本發明涉及奧拉西坦，具體涉及一種制備左旋奧拉西坦晶型ii的方法。
背景技術：
奧拉西坦(oxiracetam)是吡咯烷酮類(環gabob)衍生物，吡拉西坦類似物，由意大利史克比切姆公司于1974年首次合成，1987年上市的新一代腦代謝改善藥，可促進磷酰膽堿和鄰酰乙醇胺合成，促進腦代謝，通過血腦屏障對特異性中樞神經通路有刺激作用，改善智力和記憶。對腦血管病、腦損傷、腦瘤(術后)、顱內感染、癡呆、腦變性疾病等具有良好療效。研究表明其左旋體的療效更好，左旋奧拉西坦結構如下：
為有效將左旋奧拉西坦開發成藥品，需要一種具有易于制造并且可接受的化學和物理穩定性的固態形式，以促進其加工與流通儲存。對于增強化合物的純度和穩定性而言，結晶固體形態一般優于非晶型形態。目前公開的左旋奧拉西坦晶型有i、ii、iii三種晶型，其中晶型ii具有較好的穩定性。cn102558013a公開了一種左旋奧拉西坦晶型ii及其制備方法，左旋奧拉西坦經過冰水頂洗過后結晶得到晶型ii，該晶型在衍射角度2θ為10.669、13.25、13.847、14.198、16.729、17.934、18.746、18.816、20.273、20.413、21.431、21.617、21.663、23.38、24.324、24.415、26.069、26.107、27.901、28.621、28.925、29.449、29.484、31.702、36.516、37.685、39.721度處有衍射峰，依照該專利的制備方法得到的左旋奧拉西坦ii手性純度在98-99％左右，其中r異構體含量接近1％。為了滿足醫藥工業的需要，需要開發一種制備更高純度左旋奧拉西坦ii的方法。
技術實現要素：
本發明的目的是提供一種制備左旋奧拉西坦晶型ii的方法，該方法制備工藝簡單，制得的產品手性純度高。
本發明所涉及的技術方案如下：
一種制備左旋奧拉西坦晶型ii的方法，采用以下步驟：
將左旋奧拉西坦置于球磨罐中，加入有機溶劑，采用20hz～30hz的頻率研磨至干，得到左旋奧拉西坦晶型ii；所述有機溶劑為丙酮、四氫呋喃或無水乙醇；所述有機溶劑的用量為20～30μl有機溶劑/100mg左旋奧拉西坦。
本發明制備得到的左旋奧拉西坦晶型ii在衍射角度2θ為10.669、13.25、13.847、14.198、16.729、17.934、18.746、18.816、20.273、20.413、21.431、21.617、21.663、23.38、24.324、24.415、26.069、26.107、27.901、28.621、28.925、29.449、29.484、31.702、36.516、37.685、39.721度處有衍射峰，與cn102558013a披露的晶型一致。
本發明通過研磨法，選擇特定的溶劑與研磨頻率的配合，成功制得左旋奧拉西坦晶型ii，大大的推動了左旋奧拉西坦晶型的科學研究及工業化生產。
為了提高左旋奧拉西坦晶型ii的收率與純度，優選原料左旋奧拉西坦純度大于99.5％。
在制備過程中發現，有時候制得的左旋奧拉西坦晶型ii難以分離，進一步研究發現，原料中某些量微但是難以分離的物質如
為了提高左旋奧拉西坦晶型ii的收率與純度，降低后處理的難度，優選由以下方法制得的左旋奧拉西坦為原料，然后通過上述研磨法制得左旋奧拉西坦晶型ii。
具體的說，一種制備左旋奧拉西坦晶型ii的方法，其特征在于，采用以下反應路線制得左旋奧拉西坦：
采用以下步驟：
1)、先用甲醇將s-4-氯-3-羥基丁酸乙酯溶解，然后在40～60℃下加入疊氮化鈉反應4～6小時得到中間體i，其中s-4-氯-3-羥基丁酸乙酯與疊氮化鈉摩爾比為1：1～2；
2)用dmso將中間體i溶解，以金屬鈀為催化劑與氫氣進行還原反應得到中間體ii，反應溫度為40～50℃，反應時間為6～8小時；
3)用dmso將中間體ii溶解，碳酸鉀為催化劑，與溴乙酸叔丁酯反應6～8小時，反應溫度為40～60℃；所述中間體ii與溴乙酸叔丁酯的摩爾比為：1:1～2，中間體ii與所述碳酸鉀的摩爾比為：1:2～3；
4)用叔丁醇將中間體ⅲ溶解，在80～100℃條件下進行關環反應得到中間體iv，反應時間為7～9小時；
5)將中間體iv與氨水在20～30℃下反應10～15小時，得到左旋奧拉西坦粗品，所述中間體iv：氨的摩爾比為中間體iv：氨＝1：12～15，以氨氣甲醇溶液中的氨計，所述氨水的濃度為25-28％；
6)將左旋奧拉西坦粗品加熱溶解于水中，活性炭脫色，過濾除去活性炭，減壓濃縮除水，當剩余水量為加入產物重量2～3倍時停止濃縮，0～5℃低溫冷卻結晶，獲得左旋奧拉西坦；
7)將步驟6)制得的左旋奧拉西坦置于球磨罐中，加入四氫呋喃，加入比例為20～30μl四氫呋喃/100mg左旋奧拉西坦，然后在球磨罐中以20hz～30hz的頻率研磨至干，得到左旋奧拉西坦晶型ii。
本發明采用s-4-氯-3-羥基丁酸乙酯和疊氮化鈉為起始原料制備左旋奧拉西坦，線路簡單，中間體及產物均不需要柱層析，制備過程中不產生難以去除的雜質
附圖說明
圖1是左旋奧拉西坦水合物晶型ⅱ的粉末衍射圖；
圖2是左旋奧拉西坦水合物晶型ⅱ的單晶結構圖；
圖3是左旋奧拉西坦水合物晶型ⅱ的拉曼光譜圖；
圖4是左旋奧拉西坦水合物晶型ⅱ的熱重分析(tg)圖；
圖5是左旋奧拉西坦水合物晶型ⅱ的紅外光譜(ir)圖。
具體實施方式
下面通過實施例對本發明進行具體的描述，有必要在此指出的是以下實施例只用于對本發明進行進一步說明，不能理解為對本發明保護范圍的限制，該領域的技術人員可以根據上述本發明內容對本發明作出一些非本質的改進和調整。本發明所用原料均為市售產品。
實施例1
(l)中間體i的制備：
取原料s-4-氯-3-羥基丁酸乙酯5g，加入一單頸瓶中，加入甲醇10ml，加入疊氮化鈉5g攪拌，保持溫度50℃左右反應4小時，停止反應得黃色溶液。加入水20ml，用乙酸乙酯20ml萃取，濃縮除去乙酸乙酯，得到黃色油狀物中間體i。經核磁檢測，中間體i為：1h-nmr(300mhz,cdcl3):δ1.42-1.73(m,2h)2.76-2.67(absystem,m,2h,),3.31-3.23(absystem,m,2h),3.75(s,3h),4.40(m,1h),3.70(s,1h).
中間體i為：
(2)中間體ii的制備
將步驟(1)獲得的中間體i溶解于50ml的dmso中，加入10％鈀碳催化劑1.2g，通入氫氣在45℃左右攪拌6小時，點板見原料反應完全，停止反應，濃縮除去溶劑得到淡黃色油狀物中間體ii。經核磁檢測，中間體ii：1h-nmr(300mhz,d2o):1.30(m,3h)，2.76-2.67(absystem,m,2h,),3.31-3.23(absystem,m,2h),4.12(m,2h),4.40(m,1h),4.70(bs,3h)。
中間體ii為
(3)中間體ⅲ的制備
將步驟(2)獲得的中間體ii溶解于50ml的dmso中，在40℃左右，加入碳酸鉀17.3g(3eq)，有大量固體生成，攪拌五分鐘，開始滴加溴乙酸叔丁酯9ml(2eq)，滴加過程有放熱現象，滴加完畢后繼續攪拌6小時，點板見原料反應完全，停止反應，加入ea(乙酸乙酯)50ml，水30ml，固體完全溶解，將水層用氯化鈉固體飽和，分出有機層，水層用ea20ml萃取兩次，合并有機層，有機層用2m的鹽酸20ml洗三次，合并鹽酸水相，有機相棄去，水相用碳酸氫鈉調節ph至8，固體氯化鈉飽和，ea30ml萃取三次，合并有機相，無水硫酸鎂干燥，濃縮除去溶劑得到淡黃色油狀物，低溫下固化得到中間體ⅲ。經核磁檢測，中間體ⅲ：1h-nmr(300mhz,d2o):1.28-1.4(m,12h),2.28-2.53(m,2h),2.58-2.83(m,2h)3.51(s,2h),4.09-4.12(m,3h)。
中間體ⅲ為
(4)中間體iv的制備
將步驟(2)獲得的中間體ⅲ用50ml叔丁醇溶解，升溫至85℃反應8小時，得到一紅褐色溶液，點板見原料反應完全。停止反應，濃縮除去甲苯，加入ea(乙酸乙酯)溶解，過濾除去鹽，活性炭脫色，濃縮除去得黃色油狀物得到中間體iv。經核磁檢測，中間體iv為：1h-nmr(300mhz,cdcl3)1.402(m,9h),2.38(dd,1h),2.69(dd,1h),3.34(dd,1h),3.77(dd,lh),3.93(d,lh),4.18(d,1h),4.30(bs,1h),4.50(m,1h)。
中間體iv：
(5)左旋奧拉西坦的制備
將步驟(4)獲得的中間體iv加入濃氨水(濃度為26％)20ml，室溫攪拌14小時，點板見原料反應完全，停止反應，濃縮去除水和氨氣，得到黃色油狀物，加入丙酮溶解油狀物，加入少量晶種攪拌，析出固體，少量丙酮沖洗瓶壁，-10℃結晶5小時，過濾得到類白色粗品23.5g，化學純度99.0％。
(6)將該粗品溶解于100ml的水中，加熱使其溶解，活性炭脫色半小時，過濾除去活性炭，冷卻結晶,5℃放置過夜，次日過濾得白色固體21.8g，化學純度99.6％，其中不含有
左旋奧拉西坦結構式如下：
(7)將步驟6)制得的左旋奧拉西坦200mg置于球磨罐中，加入40μl四氫呋喃，然后在球磨罐中以20hz的頻率研磨至干，得到左旋奧拉西坦晶型。
將得到的左旋奧拉西坦晶型進行粉末衍射發現，在衍射角度2θ為10.669、13.25、13.847、14.198、16.729、17.934、18.746、18.816、20.273、20.413、21.431、21.617、21.663、23.38、24.324、24.415、26.069、26.107、27.901、28.621、28.925、29.449、29.484、31.702、36.516、37.685、39.721度處有衍射峰，與cn102558013a披露的晶型ii一致。
得到的左旋奧拉西坦晶型ii產生的紅外光譜在以下波數顯示出吸收峰：
3318(cm-1)、3223(cm-1)、2929(cm-1)、2875(cm-1)、1680(cm-1)、1487(cm-1)、1402(cm-1)、1276(cm-1)、1220(cm-1)、1078(cm-1)、968(cm-1)、943(cm-1)、694(cm-1)、611(cm-1)。
將實施例1制得的左旋奧拉西坦晶型ii進行光學純度測定：
取左旋奧拉西坦晶型ii，精密稱取數量(相當于含左旋奧拉西坦120mg)置100ml量瓶，加流動相超聲溶解并定容制成每1ml中含左旋奧拉西坦1.2mg的溶液，作為供試品溶液。
精密量取該溶液20ul,注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按面積歸一化法計算未知雜質的含量。
測定所用的色譜條件為：
儀器：島津lc-2010aht高效液相色譜儀；
工作站名稱：lc-solutio；
色譜柱：agop(4.6×100mm，5μm)；
流動相:乙腈：磷酸緩沖液(ph6.0)＝15:85；
檢測波長：210nm；
流速：1ml/min；
柱溫35℃；
計算公式如下：
公式中，ai為主藥活性成分左旋奧拉西坦的峰面積；
σa為s-構型和r-異構體奧拉西坦的峰面積之和。
經三次測量，取平均值，得實施例1的左旋奧拉西坦晶型ii的光學純度為99.92％。
對于使用研磨法進行左旋奧拉西坦的晶型培養而言，溶劑的選擇與用量，以及研磨頻率與時間的影響，都可能得到完全不同的結果。以下對比試驗均采用實施例1步驟6)制得的左旋奧拉西坦為原料。
對比例1
將左旋奧拉西坦800mg置于球磨罐中，加入40μl四氫呋喃，然后在球磨罐中以20hz的頻率研磨至干，得到左旋奧拉西坦晶型；經檢測，得到的左旋奧拉西坦晶型在12.500,13.940,15.000,16.540,17.400,19.320,20.520,20.840,21.980,23.340,25.120,25.840,26.240,27.660,28.100,30.040,30.660,31.040,31.780,34.300,35.180,37.060,38.020和42.240度的2θ角下有特征峰，與cn102249975a披露的左旋奧拉西坦晶型i相同。
對比例2
將左旋奧拉西坦200mg置于球磨罐中，加入40μl正丙醇，然后在球磨罐中以5hz的頻率研磨10min，得到左旋奧拉西坦晶型，經檢測，為左旋奧拉西坦晶型i與晶型ii的混合物。
對比例3
將左旋奧拉西坦200mg置于球磨罐中，加入40μl乙腈，然后在球磨罐中以20hz的頻率研磨酯干，得到左旋奧拉西坦晶型，經檢測，在衍射角度2θ為10.54、13.70、14.44、15.60、17.12、18.88、19.24、20.66、20.84、21.18、21.82、22.94、23.24、24.88、27.20、27.48、28.24、30.46、30.80、31.52、32.00、32.34、32.90、33.20、34.40、34.62、37.30、37.50、38.28、38.96、40.02度處有衍射峰，與cn103553998a披露的晶型iii相同。
對比例4
將左旋奧拉西坦200mg置于球磨罐中，加入40μl醋酸，然后在球磨罐中以20hz的頻率研磨30min，得到左旋奧拉西坦油狀物。
試驗表明，有的溶劑可以制得左旋奧拉西坦晶型i，有的溶劑可以制得左旋奧拉西坦晶型i和左旋奧拉西坦晶型ii的混合物，有的溶劑無法制得左旋奧拉西坦晶型；綜上，通過研磨法培養左旋奧拉西坦晶型ii，具有一定的偶然性，難以用相似相容，相似極性溶劑所替代等理論推導。
實施例2
將純度為99.5％的左旋奧拉西坦200mg置于球磨罐中，加入30μl丙酮，然后在球磨罐中以30hz的頻率研磨至干，得到左旋奧拉西坦晶型，經檢測，與實施例1制得的晶型ii相同。
實施例3
將純度為99.5％的左旋奧拉西坦200mg置于球磨罐中，加入25μl無水乙醇，然后在球磨罐中以25hz的頻率研磨至干，得到左旋奧拉西坦晶型，經檢測，與實施例1制得的晶型ii相同。
參照實施例1制得實施例4-6,部分參數按照以下運行：晶型培養時左旋奧拉西坦用量為200mg。
實施例4-6制得的(s)-奧拉西坦化學純度高，其中不含有