本發明涉及一種左旋吡喹酮((r)-praziquantel)的制備方法。
背景技術：
吡喹酮是人工合成的吡嗪異喹啉衍生物，又名環吡喹酮，白色或類白色結晶粉末，味苦，是世界公認的高效廣譜抗寄生蟲藥物，廣泛用于治療日本血吸蟲、埃及血吸蟲、曼氏血吸蟲、華支睪吸蟲病、肺吸蟲病、孟氏裂頭蚴、姜片蟲、包蟲、絳蟲和囊蟲等疾病。它具有抗蟲譜廣、療效高、毒性低、療程短及使用方便等優點。除用于人體外，它也廣泛用于動物、家禽等的抗寄生蟲治療。吡喹酮的問世是寄生蟲病化療史上的一項重大突破，吡喹酮目前是市場上治療多種寄生蟲病的首選藥物。
吡喹酮是由左旋和右旋吡喹酮共同組成的外消旋化合物，科研人員從合成吡喹酮中拆分獲得左旋吡喹酮和右旋吡喹酮光學異構體，并通過臨床前和初期臨床試驗發現：左旋吡喹酮是吡喹酮的有效殺蟲成分，而右旋吡喹酮是無效甚至有害成分；相同劑量下，左旋吡喹酮臨床療效比吡喹酮更好，右旋吡喹酮則幾乎無療效，味苦，而且是藥物副作用的主要產生來源。對心臟的毒性左旋體比右旋體低，因此開發左旋吡喹酮代替吡喹酮，將具有療效更高，毒副作用更少,醫學依從性更好的臨床應用價值。盡管世界衛生組織期望用左旋吡喹酮取代吡喹酮，但多年來左旋吡喹酮化學合成收率低的工藝難題一直懸而未解。
吡喹酮于1975年由seubere等人首先合成，德國merck和bayer兩藥廠成功開發出該種藥品。1980年，merck公司以商品名cesol率先上市，現已在世界范圍內廣泛應用。吡喹酮在生產過程中要使用一些有毒、有害的化學物質，如氰化鉀、重金屬等，而且它的工藝路線較長，反應條件也比較苛刻(高溫，高壓)。而這類反應過程控制難度較大，污染嚴重。
左旋吡喹酮的合成目前主要有三種方法:
1、化學拆分法：采用消旋中間體或消旋吡喹酮為原料，通過化學拆分合成左旋吡喹酮(resolutionofpraziquantel,matthewh.todd1,australia,plos,neglectedtroplcaldiseases,september2011,volume5,issue9,e1260)，合成路線如下：
該方法操作繁瑣，收率低，需要使用劇毒原料及重金屬以及高溫高壓條件，環境污染嚴重。
2、酶法拆分法：需要將右旋消旋化，過程繁瑣，總收率有待提高。(cn102911979a，一種制備左旋吡喹酮的方法)。
3、酶催化動態動力學轉化法：關鍵手性中間體通過脂肪酶催化的動態動力學轉化來制備。但酶催化劑用量大，酶催化劑與原料用量達到1:1，后處理復雜，勞動強度大，產物光學純度需要通過重結晶才能滿足藥學需要，成本較高。
技術實現要素：
本發明所要解決的技術問題是克服現有技術的不足，提供一種新的左旋吡喹酮的制備方法，該方法不僅可以獲得更高光學純度的左旋吡喹酮產品，而且成本更低，生產更綠色環保。
為解決以上技術問題，本發明采取如下技術方案：
一種左旋吡喹酮的制備方法，所述制備方法包括以1-(r,s)-四氫異喹啉-1-甲酰胺來制備1-(r)-四氫異喹啉-1-甲酰胺的步驟以及由1-(r)-四氫異喹啉-1-甲酰胺來制備左旋吡喹酮的步驟，
制備1-(r)-四氫異喹啉-1-甲酰胺的方法如下：首先使1-(r,s)-四氫異喹啉-1-甲酰胺與磺酸基化合物反應生成磺酸鹽混合物，然后向所述的磺酸鹽混合物中加入晶種1-(r)-四氫異喹啉-1-甲酰胺的磺酸鹽進行析晶反應得到中間產物1-(r)-四氫異喹啉-1-甲酰胺的磺酸鹽，然后將所述的中間產物1-(r)-四氫異喹啉-1-甲酰胺的磺酸鹽轉換成所述的1-(r)-四氫異喹啉-1-甲酰胺。
優選地，所述的磺酸基化合物為(s)-(-)-1-苯乙磺酸、(s)-(+)-樟腦磺酸或(s)-(-)-1-萘乙磺酸。
優選地，所述的1-(r,s)-四氫異喹啉-1-甲酰胺與所述的磺酸基化合物的投料摩爾比為1:0.9～1.1。
優選地，所述的晶種的加入質量為所述的1-(r,s)-四氫異喹啉-1-甲酰胺的投料質量的4～6％。
根據本發明，制備1-(r)-四氫異喹啉-1-甲酰胺的具體步驟如下：
步驟(1)、將所述的1-(r,s)-四氫異喹啉-1-甲酰胺與所述的磺酸基化合物在有機溶劑的存在下，在25～110℃下保溫反應得到磺酸鹽混合物；
步驟(2)、向步驟(1)得到的磺酸鹽混合物中加入晶種1-(r)-四氫異喹啉-1-甲酰胺的磺酸鹽，在20～100℃下攪拌反應，然后在5～15℃下進行析晶反應，然后經有機溶劑洗滌、干燥得到中間產物1-(r)-四氫異喹啉-1-甲酰胺的磺酸鹽；
步驟(3)、將堿性溶液冷卻至10～30℃，在攪拌的條件下，加入所述的中間產物1-(r)-四氫異喹啉-1-甲酰胺的磺酸鹽進行中和反應，待沉淀析出完畢后，經水洗、干燥得到所述的1-(r)-四氫異喹啉-1-甲酰胺。
優選地，步驟(1)中，所述的有機溶劑為選自乙酸、甲酸、丙酸、乙腈中的一種或多種。
進一步優選地，步驟(1)中，每1g所述的1-(r,s)-四氫異喹啉-1-甲酰胺加入10～20ml所述的有機溶劑。
優選地，步驟(2)中，所述的有機溶劑為選自乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲基叔丁基醚、醋酸異丙酯中的一種或多種。
進一步優選地，步驟(2)中，經過所述的洗滌、干燥后，采用異丙醇和 水的混合溶液進行重結晶，得到所述的中間產物1-(r)-四氫異喹啉-1-甲酰胺的磺酸鹽，其中，所述的異丙醇和所述的水的投料體積比為20～30:1。
更為優選地，所述的異丙醇和水的混合溶液與步驟(1)中所述的有機溶劑的投料體積比為0.3～0.4:1。
優選地，步驟(2)中，向步驟(1)得到的磺酸鹽混合物中加入晶種1-(r)-四氫異喹啉-1-甲酰胺的磺酸鹽，在20～100℃下攪拌反應0.5～4h，然后加入醛類化合物，在35～100℃下攪拌反應4～15h，然后在所述溫度下進行析晶反應。
進一步優選地，所述的醛類化合物為選自水楊醛、3，5-二氯水楊醛、苯甲醛、3-甲氧基-4-羥基苯甲醛、3,4-亞甲二氧基苯甲醛中的一種或多種。
更為優選地，所述的醛類化合物與步驟(1)中所述的有機溶劑的投料體積比為0.01～0.03:1。
優選地，所述的堿性溶液為氫氧化鈉水溶液、氫氧化鉀水溶液、碳酸鈉水溶液或碳酸氫鈉水溶液。
進一步優選地，所述的堿性溶液的質量百分比含量為4～6％。
根據本發明，從1-(r)-四氫異喹啉-1-甲酰胺制備左旋吡喹酮的路線如下：
上述式2和式3中，r相同，且表示氨基保護基。
更具體地，r可以為叔丁氧羰基(boc)、芐氧羰基、芴甲氧羰?；?、烯丙氧羰基或三氯乙氧羰基等。
上述路線中，所包含的各步反應均可以通過有機合成領域的常規技術或手段來實現，沒有特別限制。例如，從式1化合物到式2化合物可采用常規 的氨基保護方法。從式2化合物到式3化合物可采用常規的還原方法。
由于以上技術方案的實施，本發明與現有技術相比具有如下優點：
本發明提供了一種以1-(r)-四氫異喹啉-1-甲酰胺為關鍵中間體合成左旋吡喹酮的新路線，改進傳統化學方法安全環保的不足之處，解決了化學法生產吡喹酮及其中間體中危險和污染的問題，相對于傳統化學法，其優勢在于避免了劇毒原料氰化鈉及重金屬使用，避免高溫高壓等危險反應，減少有機溶劑用量，降低吡喹酮及其中間體生產對于環境的污染；解決了生物法生產吡喹酮及其中間體酶用量大、底物濃度低、后處理復雜、能耗大、效率低、難以控制等問題。
本發明提供一種利用1-(r,s)-四氫異喹啉-1-甲酰胺原位高效去消旋化制備1-(r)-四氫異喹啉-1-甲酰胺的方法，本發明利用1-(r)-四氫異喹啉-1-甲酰胺的磺酸鹽在一定溫度時較外消旋體磺酸鹽溶解度小，易析出的性質，在外消旋體溶液中加入1-(r)-四氫異喹啉-1-甲酰胺的磺酸鹽旋光異構體作為晶種，誘使與晶種相同的1-(r)-四氫異喹啉-1-甲酰胺的磺酸鹽異構體優先析出，借此達到分離目的。本發明采用誘導結晶催化拆分工藝技術，更適合大規模工業化生產，能使無效異構體轉化為產品，降低原料成本，安全環保；并且原位消旋過程簡單，后處理容易，反應條件相對溫和，各步驟操作簡便，易于控制，并且可以套用現有工藝設備，減少設備投資，降低能耗和有機溶劑用量，減少環境污染，實現綠色生產。
與現有技術相比，本發明左旋吡喹酮的制備方法不僅可以獲得更高光學純度的左旋吡喹酮產品，而且成本更低，生產更綠色環保，為進一步進行臨床前和臨床成藥性評價，大規模產業化生產左旋吡喹酮并進入國際市場鋪平了道路。
具體實施方式
本發明主要在于為了克服現有技術左旋吡喹酮制備所存在的缺陷而提供一種誘導結晶法催化拆分工藝技術,改進傳統化學方法安全環保的不足之處，降低現有酶催化劑用量大,后處理復雜的難題。通過本發明解決化學法生產吡喹酮及其中間體中危險和污染的問題，相對于傳統化學法，其優勢在于避免了劇毒原料氰化鈉及重金屬使用,避免高溫高壓等危險反應，減少有機溶劑用量，降低吡喹酮及其中間體生產對于環境的污染；通過本發明還解決了傳統生物法生產吡喹酮及其中間體酶用量大、底物濃度低、后處理復雜、能耗大、效率低、難以控制等問題。
本發明提供一種利用醛亞胺中間體原位高效去消旋化制備1-(r)-四氫異喹啉-1-甲酰胺的方法。本發明是利用1-(r)-四氫異喹啉-1-甲酰胺的磺酸鹽在一定溫度時較外消旋體磺酸鹽溶解度小，易析出的性質，在外消旋體溶液中加入1-(r)-四氫異喹啉-1-甲酰胺的磺酸鹽旋光異構體作為晶種，誘使與晶種相同的1-(r)-四氫異喹啉-1-甲酰胺的磺酸鹽異構體優先析出，借此達到分離目的。反應所用的物質均可通過商購獲得。
下面結合具體實施例對本發明做進一步詳細的說明，但本發明并不限于以下實施例。
實施例1，誘導結晶制備1-(r)-四氫異喹啉-1-甲酰胺·(s)-(-)-1-苯乙磺酸鹽，其合成路線如下：
在反應器中，加入乙酸(25ml)，加入消旋1-(r,s)-四氫異喹啉-1-甲酰胺(1.76g,10.0mmol)、(s)-(-)-1-苯乙磺酸(1.86g，10.0mmol)，加熱至45℃，并保溫10分鐘可全溶清。加入晶種1-(r)-四氫異喹啉-1-甲酰胺·(s)-(-)-1-苯乙磺酸鹽(0.1g)后，反應混合物在45℃攪拌4小時，產生漿糊狀液體。 再加入水楊醛(0.52ml),在35℃攪拌12小時，然后冷卻至5℃，緩慢攪拌下析晶反應45分鐘。過濾收集析出的1-(r)-四氫異喹啉-1-甲酰胺·(s)-(-)-1-苯乙磺酸鹽，并用乙酸乙酯洗滌，干燥。獲得1-(r)-四氫異喹啉-1-甲酰胺·(s)-(-)-1-苯乙磺酸白色晶體3.03克(83.5％得率，94.5％光學純度)，粗品經過異丙醇和水9.3ml(20：1，v/v)重結晶，得白色針狀晶體產品2.63克，回收率86.9％，光學純度98.8％。
實施例2，誘導結晶制備1-(r)-四氫異喹啉-1-甲酰胺·(s)-(-)-1-苯乙磺酸鹽
在反應器中，加入甲酸(25ml)，加入消旋1-(r,s)-四氫異喹啉-1-甲酰胺(1.76g,10.0mmol)、(s)-(-)-1-苯乙磺酸(1.86g，10.0mmol)，加熱至25℃，并保溫10分鐘可全溶清。加入晶種1-(r)-四氫異喹啉-1-甲酰胺·(s)-(-)-1-苯乙磺酸鹽(0.1g)后，反應混合物在20℃攪拌4小時，產生漿糊狀液體。然后冷卻至5℃，緩慢攪拌下析晶反應15分鐘。過濾收集析出的1-(r)-四氫異喹啉-1-甲酰胺·(s)-(-)-1-苯乙磺酸鹽，并用乙酸異丙酯洗滌，干燥，獲得1-(r)-四氫異喹啉-1-甲酰胺·(s)-(-)-1-苯乙磺酸白色晶體3.42克(94.3％得率，99.3％光學純度)。
實施例3，誘導結晶制備1-(r)-四氫異喹啉-1-甲酰胺·(s)-(-)-1-苯乙磺酸鹽
在反應器中，加入丙酸(25ml)，加入消旋1-(r,s)-四氫異喹啉-1-甲酰胺(1.76g,10.0mmol)、(s)-(-)-1-苯乙磺酸(1.86g，10.0mmol)，加熱至100℃，并保溫10分鐘可全溶清。加入晶種1-(r)-四氫異喹啉-1-甲酰胺·(s)-(-)-1-苯乙磺酸鹽(0.1g)后，反應混合物在80℃攪拌4小時，產生漿糊狀液體。再加入3，5-二氯水楊醛(0.52ml),在80℃攪拌12小時，然后冷卻至5℃，緩慢攪拌下析晶反應35分鐘。過濾收集析出的1-(r)-四氫異喹啉-1-甲酰胺·(s)-(-)-1-苯乙磺酸鹽，并用甲基叔丁基醚洗滌，干燥。獲得1-(r)-四氫異喹啉-1-甲酰胺·(s)-(-)-1-苯乙磺酸白色晶體3.03克(83.7％得率，94.5％光學純度)，粗品經過異丙醇和水9.3ml(30：1，v/v)重結晶，得白色針狀晶體產品2.65克，回收率87.6％，光學純度98.2％。
實施例4，誘導結晶制備1-(r)-四氫異喹啉-1-甲酰胺·(s)-(+)-樟腦磺酸 鹽，其合成路線如下：
在反應器中，加入甲酸(25ml)，加入消旋1-(r,s)-四氫異喹啉-1-甲酰胺(1.76g,10.0mmol)、(s)-(+)-樟腦磺酸(2.32g，10.0mmol)，加熱至90℃，并保溫10分鐘可全溶清。加入晶種1-(r)-四氫異喹啉-1-甲酰胺·(s)-(+)-樟腦磺酸(0.1g)后，反應混合物在70℃攪拌0.5小時，產生漿糊狀液體。再加入苯甲醛(0.52ml),在70℃保溫15小時，然后冷卻至15℃，緩慢攪拌下析晶反應25分鐘。過濾收集析出的1-(r)-四氫異喹啉-1-甲酰胺·(s)-(+)-樟腦磺酸鹽，并用醋酸異丙酯洗滌，干燥。獲得1-(r)-四氫異喹啉-1-甲酰胺·(s)-(+)-樟腦磺酸白色晶體3.82克(93.6％得率，99.5％光學純度)。
實施例5，誘導結晶制備1-(r)-四氫異喹啉-1-甲酰胺·(s)-(+)-樟腦磺酸鹽
在反應器中，加入丙酸(25ml)，加入消旋1-(r,s)-四氫異喹啉-1-甲酰胺(1.76g,10.0mmol)、(s)-(+)-樟腦磺酸(2.32g，10.0mmol)，加熱至110℃，并保溫1小時可全溶清。加入晶種1-(r)-四氫異喹啉-1-甲酰胺·(s)-(+)-樟腦磺酸鹽(0.1g)后，反應混合物在100℃攪拌2小時，產生漿糊狀液體。再加3-甲氧基-4-羥基苯甲醛(異香草醛)0.52g),在100℃攪拌12小時，然后冷卻至15℃，緩慢攪拌下析晶反應2小時。過濾收集析出的1-(r)-四氫異喹啉-1-甲酰胺·(s)-(+)-樟腦磺酸鹽，并用乙酸乙酯洗滌，干燥。獲得1-(r)-四氫異喹啉-1-甲酰胺·(s)-(+)-樟腦磺酸白色晶體3.32克(81.3％得率，91.8％光學純度)，粗品經過異丙醇和水9.3ml(30：1，v/v)重結晶，得白色針狀晶體產品2.71克，回收率81.6％，光學純度97.6％。
實施例6，誘導結晶制備1-(r)-四氫異喹啉-1-甲酰胺·(s)-(+)-樟腦磺酸鹽
在反應器中，加入乙腈(25ml)，加入消旋1-(r,s)-四氫異喹啉-1-甲酰胺(1.76g,10.0mmol)、(s)-(+)-樟腦磺酸(2.32g，10.0mmol)，加熱至60℃，并保溫0.5小時可全溶清。加入晶種1-(r)-四氫異喹啉-1-甲酰胺·(s)-(+)-樟腦磺酸鹽(0.1g)后，反應混合物在60℃攪拌2小時，產生漿糊狀液體。再加入3,4-亞甲二氧基苯甲醛(胡椒醛)(0.52g)，在60℃攪拌12小時，然后冷卻至15℃，緩慢攪拌下析晶反應1小時。過濾收集析出的1-(r)-四氫異喹啉-1-甲酰胺·(s)-(+)-樟腦磺酸鹽，并用乙酸乙酯洗滌，干燥。獲得1-(r)-四氫異喹啉-1-甲酰胺·(s)-(+)-樟腦磺酸白色晶體3.82克(93.6％得率，93.8％光學純度)，粗品經過異丙醇和水9.3ml(15：1，v/v)重結晶，得白色針狀晶體產品3.15克，回收率82.5％，光學純度99.1％。
實施例7，1-(r)-四氫異喹啉-1-甲酰胺制備
在反應器中，加入5％氫氧化鈉水溶液(15ml)，冷卻至20℃，攪拌下，加入1-(r)-四氫異喹啉-1-甲酰胺·(s)-(-)-1-苯乙磺酸白色晶體2.63克(實施例1制備所得)，待沉淀析出完畢，過濾析出固體，水洗，干燥得到1-(r)-四氫異喹啉-1-甲酰胺1.18g，收率92％，光學純度99％。
實施例8，1-(r)-四氫異喹啉-1-甲酰胺制備
同實施例7操作方法，處理實施例2所得1-(r)-四氫異喹啉-1-甲酰 胺·(s)-(-)-1-苯乙磺酸白色晶體，干燥，得到干燥得到1-(r)-四氫異喹啉-1-甲酰胺1.56g，收率93.5％，光學純度99.3％。
實施例9，1-(r)-四氫異喹啉-1-甲酰胺制備
同實施例7操作方法，處理實施例3所得1-(r)-四氫異喹啉-1-甲酰胺·(s)-(-)-1-苯乙磺酸白色晶體，干燥，得到干燥得到1-(r)-四氫異喹啉-1-甲酰胺1.21g，收率93.9％，光學純度98.2％。
實施例10，1-(r)-四氫異喹啉-1-甲酰胺制備
在反應器中，加入5％氫氧化鈉水溶液(15ml)，冷卻至20℃，攪拌下，加入1-(r)-四氫異喹啉-1-甲酰胺·(s)-(+)-樟腦磺酸白色晶體3.82克(實施例4制備所得)，待沉淀析出完畢，過濾析出固體，水洗，干燥得到1-(r)-四氫異喹啉-1-甲酰胺1.65g,收率94.8％，光學純度99.5％。
實施例11，1-(r)-四氫異喹啉-1-甲酰胺制備
同實施例10操作方法，處理實施例5所得1-(r)-四氫異喹啉-1-甲酰胺·(s)-(+)-樟腦磺酸白色晶體，干燥，得到干燥得到1-(r)-四氫異喹啉-1-甲酰胺1.11g，收率94.3％，光學純度97.6％。
實施例12，1-(r)-四氫異喹啉-1-甲酰胺制備
同實施例10操作方法，處理實施例6所得1-(r)-四氫異喹啉-1-甲酰胺·(s)-(+)-樟腦磺酸白色晶體，干燥，得到干燥得到1-(r)-四氫異喹啉-1-甲酰胺1.30g，收率95.5％，光學純度99.1％。
實施例13(1r)-1-甲酰胺基-2-叔丁氧羰基-1,2,3,4-四氫異喹啉化合物2)的制備，其合成路線如下：
50g(0.283mol)1-(r)-四氫異喹啉-1-甲酰胺加入到150毫升四氫呋喃中，冷卻至0-5度，滴加120.2克(1.13mol)碳酸鈉溶解于450毫升水的溶液， 然后將溶解于50ml四氫呋喃的boc2o(73.9克，0.339mol)滴加入反應混合溶液中，攪拌過夜。反應結束后，用乙酸乙酯萃取，萃取出的有機層經合并后用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，真空濃縮去溶劑，殘余物用石油醚打漿后，得到boc-甲酰胺白色固體即為化合物2(69.7g，收率88.9％，純度98.8％)。
實施例14化合物4的制備，其合成路線如下：
35克(126.7mmol)化合物2加入到350ml四氫呋喃中，室溫和氬氣保護下，分批次加入27克(633.5mmol)硼氫化鈉，加熱回流，滴加70毫升(633.5mmol)三氟化硼乙醚，產生的懸浮液繼續攪拌2小時，待氣體釋放不明顯時，tlc檢測原料酰胺消失。
反應液倒入0.1mhcl冰水中，1n氫氧化鈉調節ph值至9，氯仿萃取三次，每次50毫升。飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，去溶劑得到22克化合物3粗產物。
22克化合物3粗產物(83.86mmol)加入到230毫升乙腈中，加入吡啶(125毫升，125mmol)，2n鹽酸(62.2毫升，125mmol)，冷卻至0-5度，緩慢滴加19.7克(135mmol)環己基甲酰氯溶解于71毫升氯仿的溶液，滴加完畢，混合液在室溫下攪拌反應過夜，減壓濃縮去溶劑，剩余物(23.1克)。
剩余物(23克)溶解在200毫升氯化氫飽和的乙酸乙酯溶液中，室溫攪拌過夜，旋蒸去溶劑，剩余物以甲醇重結晶，白色固體析出，真空干燥,得到環己甲酰胺鹽酸鹽白色固體即為化合物4(31.95g，收率90.5％，純度99.3％)。
實施例15左旋吡喹酮(化合物5)的制備，其合成路線如下：
環己甲酰胺鹽酸鹽白色固體化合物4(22g,71.23mmol)溶解到90ml的二氯甲烷并加入溶解在30ml二氯甲烷的氯乙酰氯(8.29g,71.23mmol)，隨后加入50％的naoh溶液(25.32ml)。攪拌30分鐘后，加入芐基三乙基氯化銨(tebac,1.64g,7.12mmol)并加熱回流2小時。反應結束后，加入125ml的水，并用二氯甲烷萃取。合并的有機相用水洗兩次、5％的鹽酸溶液清洗，然后用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥。蒸去溶劑后，殘余物用pe/ea＝20:1-5:1的洗脫劑進行硅膠柱層析，濃縮后的產品即為左旋吡喹酮(17.49g，收率78.6％，純度99.7％)。
產物核磁數據如下：1hnmr(300mhz,dmso-d6):δ1.26-1.30(m,3h),1.46-1.63(m,3h),1.72-1.88(m,5h),2.43-2.56(m,1h),2.77-2.87(m,2h),2.90-3.25(m,2h),3.84-4.10(m,1h),4.35-4.49(m,1h),4.79-4.87(m,2h),5.15-5.18(d,1h),7.17-7.19(d,2h),7.24-7.28(d,2h)。
綜上，本發明通過(s)-(-)-1-苯乙磺酸鹽\(s)-(+)-樟腦磺酸-醛組合動態動力學拆分的合成途徑具有很多優點，更適合大規模工業化生產。通過醛亞胺誘導立體選擇性結晶,催化化學合成的外消旋體中的某一對映體形成亞胺中間體并經酸催化原位化學轉化成消旋體,實現消旋體連續轉化為單一手性異構體的方法。本發明采用新的誘導結晶-原位消旋化技術手段，能使無效異構體轉化為產品，降低原材料成本，安全環保。與現有技術相比，本發明改進了傳統方法的不足之處，而且具有原位消旋過程簡單，后處理容易等優點，并且反應條件相對溫和，各歩反應操作簡便，易于控制，并且可以套用現有工藝設備，減少設備投資,降低能耗和有機溶劑量，減少了環境污染，實現綠色生產。解決了近30年來懸而未解的高純度左旋吡喹酮分離純化的工業難題，為進一步進行臨床前和臨床成藥性評價，大規模產業化生產左旋吡喹酮并進 入國際市場鋪平了道路。
上述實施例只為說明本發明的技術構思及特點，其目的在于讓熟悉此項技術的人士能夠了解本發明的內容并據以實施，并不能以此限制本發明的保護范圍。凡根據本發明精神實質所作的等效變化或修飾，都應涵蓋在本發明的保護范圍之內。