本發明涉及一種依托考昔及其對照品5-氯-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2,3-聯吡啶的制備工藝。
背景技術：
依托考昔是一種高選擇性環氧化酶-2的抑制劑，具有抗炎、退熱和鎮痛作用，對急慢性骨關節炎、急性痛風性關節炎有很好的療效。于2002年在墨西哥首次上市以來，依托考昔已在70多個國家上市，是一種重要的非甾體抗炎藥。5-氯-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2,3-聯吡啶即依托考昔雜質I，性質與依托考昔非常接近，為了提高藥品質量，需要5-氯-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2,3-聯吡啶作為對照品監測藥品質量。但國內尚無合成5-氯-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2,3-聯吡啶的工藝報道。
5-氯-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2,3-聯吡啶現有合成路線均先合成4-甲磺酰基芐基-3-吡啶甲酮，再與2,3-二氯丙烯醛、2-氯馬來醛或3-氨基-2-氯丙烯醛反應生成目標產物。
其中4-甲磺酰基芐基-3-吡啶甲酮的合成路線有三種： US6127545A報道的路線1步驟多，耗費的時間長，僅其中一步反應就需要5天時間。US6127545A報道的路線2和WO9915503A2報道的路線3，需在-45℃至5℃范圍進行反應，操作條件較難控制。
路線1：
路線2：
路線3：
在由中間體4-甲磺酰基芐基-3-吡啶甲酮，制備目標產物時，US6127545A報道的路線1反應溫度需控制在-78℃的低溫，操作條件苛刻。US6127545A報道的路線2和WO9915503A2報道的路線3其產物與雜質比較難分離，需要經過柱純化，后處理復雜。
路線1：
路線2：
路線3：
此外，所使用的2-氯丙烯醛、2,3-二氯丙烯醛和3-氨基-2-氯丙烯醛還需由1,1,2,3,3-五氯丙烷制備，此過程增加了產品成本和環境風險。
技術實現要素：
本發明要解決的技術問題是：提供一種依托考昔及其對照品5-氯-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2,3-聯吡啶的合成工藝，以便合成依托考昔及其對照品5-氯-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2,3-聯吡啶。
本發明的技術方案：一種依托考昔及其對照品5-氯-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2,3-聯吡啶的制備工藝，包含以下步驟：(1)以5-氯-2-羥基吡啶為原料，經取代反應得5-氯-3-碘吡啶-2-醇；(2)5-氯-3-碘吡啶-2-醇經偶聯反應得5-氯-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)吡啶-2-醇；(3)5-氯-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)吡啶-2-醇經取代反應得 到2-溴-5-氯-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)吡啶；(4)2-溴-5-氯-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)吡啶經偶聯反應得目標產物依托考昔或其對照品5-氯-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2,3'-聯吡啶；
所述的(2)步驟偶聯反應使用的是：鈴木反應；偶聯劑為：通式I的化合物；
所述的(3)步驟中偶聯反應使用的是：鈴木反應；偶聯劑為通式II的化合物；
所述的(1)步驟中采用的溶劑鹵代劑為：碘單質；縛酸劑為：K2CO3、NaHCO3或Na2CO3；反應溫度為：60-90℃；反應時間為：0.5-2h。
所述的(2)步驟中采用的溶劑為：甲苯-水混合溶劑；反應試劑為：K2CO3或Na2CO3；催化劑為：四(三苯基膦)鈀；反應溫度為：加熱至回流；反應時間為：18-28h。
所述的(3)步驟中反應溫度為：140-160℃；反應時間為：1-2h。
所述的(4)步驟中采用的溶劑為：二氧六環溶液；反應試劑為：CsF和碘化亞銅；催化劑為：四(三苯基膦)鈀；反應溫度為：加熱至回流；反應時間為：18-28h。
所述的(1)、(2)、(4)步驟均需氮氣保護下進行。
本發明的有益效果：本發明通過使用價廉易得的5-氯-2-羥基吡啶為原料，經過四步反應最后得到目標化合物依托考昔或其對照品5-氯-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2,3-聯吡啶。提出了一條新的用于合成依托考昔或其對照品5-氯-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2,3-聯吡啶的工藝。此路線中的中間體及產品經過萃取、減壓蒸干、打漿、抽濾等步驟就可以純化，整條路線后處理未使用柱層析等不便工業化的方法，簡便易行。
具體實施方式
實施例1
A.5-氯-3碘吡啶-2-醇的制備
在1000mL三口瓶中，將5-氯吡啶-2-醇(30.0g，0.232mol)溶于純化水中(500mL)，加入碳酸鉀(32.0g，0.232mol)和碘單質(58.8g，0.232mol)，在N2保護下70℃反應1h。反應完畢，用飽和硫代硫酸鈉水溶液猝滅反應，冷卻，靜置1h即有固體析出，過濾，濾餅用少量正己烷打漿，過濾，濾餅干燥后得5-氯-3碘吡啶-2-醇45.0g，收率為76％。
B.5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)吡啶-2-醇的制備
在1000mL的三口瓶中，將5-氯-3碘吡啶-2-醇(45.0g，0.176mol)溶于甲苯-水混合溶劑(甲苯:水＝1:1，300mL)，依次緩慢加入4-(甲基磺酰基)苯硼酸(45.8g，0.229mol)、碳酸鉀(73.0g，0.528mol)和四(三苯基膦)鈀(2.0g，0.002mol)，在N2保護下回流反應24h。反應完畢，用水淬滅反應，過濾，濾液用乙酸乙酯萃取(150mL×3)，萃取液用飽和氯化鈉溶液洗滌(100mL×1)，無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸去溶劑，殘渣用少量異丙醚打漿，過濾，濾餅干燥后得5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)吡啶-2-醇30.0g。收率為60％。
C.2-溴-5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)吡啶的制備
在500mL單口瓶中，依次加入5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)吡啶-2-醇(30.0g，0.106mol)和三溴氧磷(36.3g，0.127mL)，140℃反應1h。反應完畢，反應液自然冷卻至80℃后，慢慢倒入冰水中攪拌冷卻，抽濾，濾液用飽和NaHCO3水溶液堿化(pH＝9)，用乙酸乙酯萃取(150mL×3)，萃取液用飽和氯化鈉溶液洗滌(100mL×1)，無 水硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑得2-溴-5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)吡啶23.4g，收率為64％。
D.5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)-2,3'-聯吡啶的制備
在500mL的單口瓶中，將2-溴-5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)吡啶(23.4g，0.068mol)溶于1,4二氧六環溶液中(200mL)，依次加入氟化銫(20.5g，0.135mol)、碘化亞銅(1.3g，0.007mol)、吡啶-3-硼酸(24.9g，0.203mol)和四(三苯基膦)鈀(0.8g，0.001mol)，在N2保護下回流反應20h。反應畢，用水淬滅反應，冷卻，過濾，用乙酸乙酯萃取(150mL×3)，萃取液用飽和氯化鈉溶液洗滌(100mL×1)，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑，殘渣用少量異丙醚打漿，過濾，濾餅干燥后得目標產物5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)-2,3'-聯吡啶38.5g，收率為55％。
MS(ESI)m/z:345[M+H]+；1H NMR(DMSO):δ8.83(d,1H),8.49(dd,1H),8.41(d,1H),8.14(d,1H),7.89(d,2H),7.75-7.58(m,1H),7.53(d,2H),7.34(dd,1H),3.24(s,3H).
實施例2
A.5-氯-3碘吡啶-2-醇的制備
在1000mL三口瓶中，將5-氯吡啶-2-醇(30.0g，0.232mol)溶于純化水中(500mL)，加入碳酸鉀(32.0g，0.232mol)和碘單質(58.8g，0.232mol)，在N2保護下70℃反應1h。反應完畢，用飽和硫代硫酸鈉水溶液猝滅反應，冷卻，靜置1h即有固體析出，過濾，濾餅用少量正己烷打漿，過濾，濾餅干燥后得5-氯-3碘吡啶-2-醇46.7 g，收率為79％。
B.5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)吡啶-2-醇的制備
在1000mL的三口瓶中，將5-氯-3碘吡啶-2-醇(46.7g，0.183mol)溶于甲苯-水混合溶劑(甲苯:水＝1:1，350mL)，依次緩慢加入4-(甲磺酰基)苯硼酸頻哪醇酯(67.1g，0.238mol)、碳酸鉀(75.9g，0.549mol)和四(三苯基膦)鈀(2.1g，0.002mol)，在N2保護下回流反應24h。反應完畢，用水淬滅反應，過濾，濾液用乙酸乙酯萃取(150mL×3)，萃取液用飽和氯化鈉溶液洗滌(100mL×1)，無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸去溶劑，殘渣用少量異丙醚打漿，過濾，濾餅干燥后得5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)吡啶-2-醇32.2g。收率為62％。
C.2-溴-5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)吡啶的制備
在500mL單口瓶中，依次加入5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)吡啶-2-醇(32.2g，0.113mol)和三溴氧磷(39.0g，0.136mL)，140℃反應1h。反應完畢，反應液自然冷卻至80℃后，慢慢倒入冰水中攪拌冷卻，抽濾，濾液用飽和NaHCO3水溶液堿化(pH＝9.0)，用乙酸乙酯萃取(150mL×3)，萃取液用飽和氯化鈉溶液洗滌(100mL×1)，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑得2-溴-5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)吡啶25.6g，收率為65％。
D.5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)-2,3'-聯吡啶的制備
在500mL的單口瓶中，將2-溴-5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)吡啶(25.6g，0.074mol)溶于1,4二氧六環溶液中(200mL)，依次加入氟化銫(22.4g，0.147mol)、碘化亞銅(1.4g，0.007mol)、吡啶-3- 硼酸(27.2g，0.221mol)和四(三苯基膦)鈀(0.9g，0.001mol)，在N2保護下回流反應20h。反應畢，用水淬滅反應，冷卻，過濾，用乙酸乙酯萃取(150mL×3)，萃取液用飽和氯化鈉溶液洗滌(100mL×1)，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑，殘渣用少量異丙醚打漿，過濾，濾餅干燥后得目標產物5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)-2,3'-聯吡啶40.4g，收率為53％。
MS(ESI)m/z:345[M+H]+；1H NMR(DMSO):δ8.83(d,1H),8.49(dd,1H),8.41(d,1H),8.14(d,1H),7.89(d,2H),7.75-7.58(m,1H),7.53(d,2H),7.34(dd,1H),3.24(s,3H).
實施例3
A.5-氯-3碘吡啶-2-醇的制備
在1000mL三口瓶中，將5-氯吡啶-2-醇(30g，0.232mol)溶于純化水中(500mL)，加入碳酸鉀(32.0g，0.232mol)和碘單質(58.8g，0.232mol)，在N2保護下70℃反應1h。反應完畢，用飽和硫代硫酸鈉水溶液猝滅反應，冷卻，靜置1h即有固體析出，過濾，濾餅用少量正己烷打漿，過濾，濾餅干燥后得5-氯-3碘吡啶-2-醇45.5g，收率為77％。
B.5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)吡啶-2-醇的制備
在1000mL的三口瓶中，將5-氯-3碘吡啶-2-醇(45.5g，0.178mol)溶于甲苯-水混合溶劑(甲苯:水＝1:1，350mL)，依次緩慢加入4-(甲磺酰基)苯硼酸頻哪醇酯(65.4g，0.232mol)、碳酸鉀(73.9g，0.535mol)和四(三苯基膦)鈀(2.1g，0.002mol)，在N2保護下回流反 應24h。反應完畢，用水淬滅反應，過濾，濾液用乙酸乙酯萃取(150mL×3)，萃取液用飽和氯化鈉溶液洗滌(100mL×1)，無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸去溶劑，殘渣用少量異丙醚打漿，過濾，濾餅干燥后得5-氯-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)吡啶-2-醇32.9g。收率為65％。
C.2-溴-5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)吡啶的制備
在500mL單口瓶中，依次加入5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)吡啶-2-醇(32.9g，0.116mol)和三溴氧磷(39.9g，0.139mL)，140℃反應1h。反應完畢，反應液自然冷卻至80℃后，慢慢倒入冰水中攪拌冷卻，抽濾，濾液用飽和NaHCO3水溶液堿化(pH＝9.0)，用乙酸乙酯萃取(150mL×3)，萃取液用飽和氯化鈉溶液洗滌(100mL×1)，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑得2-溴-5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)吡啶26.1g，收率為65％。
D.5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)-2,3'-聯吡啶的制備
在500mL的單口瓶中，將2-溴-5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)吡啶(26.1g，0.075mol)溶于1,4二氧六環溶液中(200mL)，依次加入氟化銫(22.9g，0.151mol)、碘化亞銅(1.4g，0.008mol)、3-吡啶硼酸頻哪醇酯(46.4g，0.226mol)和四(三苯基膦)鈀(0.9g，0.001mol)，在N2保護下回流反應20h。反應畢，用水淬滅反應，冷卻，過濾，用乙酸乙酯萃取(150mL×3)，萃取液用飽和氯化鈉溶液洗滌(100mL×1)，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑，殘渣用少量異丙醚打漿，過濾，濾餅干燥后得目標產物5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)-2,3'-聯吡啶42.1g，收率為54％。
MS(ESI)m/z:345[M+H]+；1H NMR(DMSO):δ8.83(d,1H),8.49(dd,1H),8.41(d,1H),8.14(d,1H),7.89(d,2H),7.75-7.58(m,1H),7.53(d,2H),7.34(dd,1H),3.24(s,3H).
實施例4
A.5-氯-3碘吡啶-2-醇的制備
在1000mL三口瓶中，將5-氯吡啶-2-醇(30.0g，0.232mol)溶于純化水中(500mL)，加入碳酸鉀(32.0g，0.232mol)和碘單質(58.8g，0.232mol)，在N2保護下70℃反應1h。反應完畢，用飽和硫代硫酸鈉水溶液猝滅反應，冷卻，靜置1h即有固體析出，過濾，濾餅用少量正己烷打漿，過濾，濾餅干燥后得5-氯-3碘吡啶-2-醇46.1g，收率為78％。
B.5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)吡啶-2-醇的制備
在1000mL的三口瓶中，將5-氯-3碘吡啶-2-醇(46.1g，0.181mol)溶于甲苯-水混合溶劑(甲苯:水＝1:1，300mL)，依次緩慢加入4-(甲基磺酰基)苯硼酸(47.0g，0.235mol)、碳酸鉀(74.9g，0.542mol)和四(三苯基膦)鈀(2.1g，0.002mol)，在N2保護下回流反應24h。反應完畢，用水淬滅反應，過濾，濾液用乙酸乙酯萃取(150mL×3)，萃取液用飽和氯化鈉溶液洗滌(100mL×1)，無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸去溶劑，殘渣用少量異丙醚打漿，過濾，濾餅干燥后得5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)吡啶-2-醇32.8g。收率為64％。
C.2-溴-5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)吡啶的制備
在500mL單口瓶中，依次加入5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)吡啶-2- 醇(32.8g，0.116mol)和三溴氧磷(39.8g，0.139mL)，140℃反應1h。反應完畢，反應液自然冷卻至80℃后，慢慢倒入冰水中攪拌冷卻，抽濾，濾液用飽和NaHCO3水溶液堿化(pH＝9.0)，用乙酸乙酯萃取(150mL×3)，萃取液用飽和氯化鈉溶液洗滌(100mL×1)，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑得2-溴-5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)吡啶26.9g，收率為67％。
D.5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)-2,3'-聯吡啶的制備
在500mL的單口瓶中，將2-溴-5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)吡啶(26.9g，0.077mol)溶于1,4二氧六環溶液中(200mL)，依次加入氟化銫(23.5g，0.155mol)、碘化亞銅(1.5g，0.008mol)、3-吡啶硼酸頻哪醇酯(47.7g，0.232mol)和四(三苯基膦)鈀(0.9g，0.001mol)，在N2保護下回流反應20h。反應畢，用水淬滅反應，冷卻，過濾，用乙酸乙酯萃取(150mL×3)，萃取液用飽和氯化鈉溶液洗滌(100mL×1)，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑，殘渣用少量異丙醚打漿，過濾，濾餅干燥后得目標產物5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)-2,3'-聯吡啶43.3g，收率為54％。
MS(ESI)m/z:345[M+H]+；1H NMR(DMSO):δ8.83(d,1H),8.49(dd,1H),8.41(d,1H),8.14(d,1H),7.89(d,2H),7.75-7.58(m,1H),7.53(d,2H),7.34(dd,1H),3.24(s,3H).
實施例5
A.5-氯-3碘吡啶-2-醇的制備
在1000mL三口瓶中，將5-氯吡啶-2-醇(20.0g，0.154mol)溶 于純化水中(250mL)，加入碳酸鉀(21.3g，0.154mol)和碘單質(39.2g，0.154mol)，在N2保護下70℃反應1h。反應完畢，用飽和硫代硫酸鈉水溶液猝滅反應，冷卻，靜置1h即有固體析出，過濾，濾餅用少量正己烷打漿，過濾，濾餅干燥后得5-氯-3碘吡啶-2-醇30.8g，收率為78％。
B.5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)吡啶-2-醇的制備
在1000mL的三口瓶中，將5-氯-3碘吡啶-2-醇(30.8g，0.120mol)溶于甲苯-水混合溶劑(甲苯:水＝1:1，150mL)，依次緩慢加入4-(甲基磺酰基)苯硼酸(31.3g，0.157mol)、碳酸鉀(49.9g，0.361mol)和四(三苯基膦)鈀(1.4g，0.001mol)，在N2保護下回流反應24h。反應完畢，用水淬滅反應，過濾，濾液用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，萃取液用飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL×1)，無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸去溶劑，殘渣用少量異丙醚打漿，過濾，濾餅干燥后得5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)吡啶-2-醇21.5g。收率為63％。
C.2-溴-5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)吡啶的制備
在500mL單口瓶中，依次加入5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)吡啶-2-醇(21.5g，0.076mol)和三溴氧磷(26.1g，0.091mL)，140℃反應1h。反應完畢，反應液自然冷卻至80℃后，慢慢倒入冰水中攪拌冷卻，抽濾，濾液用飽和NaHCO3水溶液堿化(pH＝9.0)，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，萃取液用飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL×1)，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑得2-溴-5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)吡啶17.4g，收率為66％。
D.5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)-2,3'-聯吡啶的制備
在500mL的單口瓶中，將2-溴-5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)吡啶(17.4g，0.050mol)溶于1,4二氧六環溶液中(100mL)，依次加入氟化銫(15.2g，0.100mol)、碘化亞銅(1.0g，0.005mol)、2-甲基-5-吡啶硼酸(20.6g，0.150mol)和四(三苯基膦)鈀(0.6g，0.001mol)，在N2保護下回流反應20h。反應畢，用水淬滅反應，冷卻，過濾，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，萃取液用飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL×1)，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑，殘渣用少量異丙醚打漿，過濾，濾餅干燥后得目標產物5-氯-6’-甲基-3-(4-(甲磺酰基)苯基)-2,3'-聯吡啶29.7g，收率為55％。
MS(ESI)m/z:345[M+H]+；1H NMR(DMSO):δ8.83(d,1H),8.49(dd,1H),8.41(d,1H),8.14(d,1H),7.89(d,2H),7.75-7.58(m,1H),7.53(d,2H),7.34(dd,1H),3.24(s,3H).
實施例6
A.5-氯-3碘吡啶-2-醇的制備
在1000mL三口瓶中，將5-氯吡啶-2-醇(20.0g，0.154mol)溶于純化水中(250mL)，加入碳酸鉀(21.34g，0.154mol)和碘單質(39.2g，0.154mol)，在N2保護下70℃反應1h。反應完畢，用飽和硫代硫酸鈉水溶液猝滅反應，冷卻，靜置1h即有固體析出，過濾，濾餅用少量正己烷打漿，過濾，濾餅干燥后得5-氯-3碘吡啶-2-醇30.8g，收率為78％。
B.5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)吡啶-2-醇的制備
在1000mL的三口瓶中，將5-氯-3碘吡啶-2-醇(30.8g，0.120mol)溶于甲苯-水混合溶劑(甲苯:水＝1:1，150mL)，依次緩慢加入4-(甲磺酰基)苯硼酸(31.3g，0.157mol)、碳酸鉀(49.9g，0.361mol)和四(三苯基膦)鈀(1.4g，0.001mol)，在N2保護下回流反應24h。反應完畢，用水淬滅反應，過濾，濾液用乙酸乙酯萃取(150mL×3)，萃取液用飽和氯化鈉溶液洗滌(100mL×1)，無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸去溶劑，殘渣用少量異丙醚打漿，過濾，濾餅干燥后得5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)吡啶-2-醇22.2g。收率為65％。
C.2-溴-5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)吡啶的制備
在500mL單口瓶中，依次加入5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)吡啶-2-醇(22.2g，0.078mol)和三溴氧磷(26.9g，0.094mL)，140℃反應1h。反應完畢，反應液自然冷卻至80℃后，慢慢倒入冰水中攪拌冷卻，抽濾，濾液用飽和NaHCO3水溶液堿化(pH＝9.0)，用乙酸乙酯萃取(150mL×3)，萃取液用飽和氯化鈉溶液洗滌(100mL×1)，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑得2-溴-5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)吡啶18.2g，收率為67％。
D.5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)-2,3'-聯吡啶的制備
在500mL的單口瓶中，將2-溴-5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)吡啶(18.2g，0.052mol)溶于1,4二氧六環溶液中(100mL)，依次加入氟化銫(15.9g，0.105mol)、碘化亞銅(1.0g，0.005mol)、2-甲基吡啶-5-硼酸頻那醇酯(34.5g，0.157mol)和四(三苯基膦)鈀(0.6g，0.001mol)，在N2保護下回流反應20h。反應畢，用水淬滅反應，冷 卻，過濾，用乙酸乙酯萃取(150mL×3)，萃取液用飽和氯化鈉溶液洗滌(100mL×1)，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑，殘渣用少量異丙醚打漿，過濾，濾餅干燥后得目標產物5-氯-6’-甲基-3-(4-(甲磺酰基)苯基)-2,3'-聯吡啶29.9g，收率為53％。
MS(ESI)m/z:345[M+H]+；1H NMR(DMSO):δ8.83(d,1H),8.49(dd,1H),8.41(d,1H),8.14(d,1H),7.89(d,2H),7.75-7.58(m,1H),7.53(d,2H),7.34(dd,1H),3.24(s,3H).
實施例7
A.5-氯-3碘吡啶-2-醇的制備
在1000mL三口瓶中，將5-氯吡啶-2-醇(35.0g，0.270mol)溶于純化水中(500mL)，加入碳酸鉀(37.3g，0.270mol)和碘單質(68.6g，0.270mol)，在N2保護下70℃反應1h。反應完畢，用飽和硫代硫酸鈉水溶液猝滅反應，冷卻，靜置1h即有固體析出，過濾，濾餅用少量正己烷打漿，過濾，濾餅干燥后得5-氯-3碘吡啶-2-醇53.1g，收率為77％。
B.5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)吡啶-2-醇的制備
在1000mL的三口瓶中，將5-氯-3碘吡啶-2-醇(53.1g，0.208mol)溶于甲苯-水混合溶劑(甲苯:水＝1:1，300mL)，依次緩慢加入4-(甲磺酰基)苯硼酸頻哪醇酯(76.3g，0.270mol)、碳酸鉀(86.3g，0.624mol)和四(三苯基膦)鈀(2.40g，0.002mol)，在N2保護下回流反應24h。反應完畢，用水淬滅反應，過濾，濾液用乙酸乙酯萃取(150mL×3)，萃取液用飽和氯化鈉溶液洗滌(100mL×1)，無水硫酸鈉 干燥后，減壓蒸去溶劑，殘渣用少量異丙醚打漿，過濾，濾餅干燥后得5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)吡啶-2-醇39.6g。收率為67％。
C.2-溴-5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)吡啶的制備
在500mL單口瓶中，依次加入5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)吡啶-2-醇(39.6g，0.139mol)和三溴氧磷(48.0g，0.167mL)，140℃反應1h。反應完畢，反應液自然冷卻至80℃后，慢慢倒入冰水中攪拌冷卻，抽濾，濾液用飽和NaHCO3水溶液堿化(pH＝9.0)，用乙酸乙酯萃取(150mL×3)，萃取液用飽和氯化鈉溶液洗滌(100mL×1)，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑得2-溴-5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)吡啶31.9g，收率為66％。
D.5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)-2,3'-聯吡啶的制備
在500mL的單口瓶中，將2-溴-5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)吡啶(31.9g，0.092mol)溶于1,4二氧六環溶液中(200mL)，依次加入氟化銫(38.0g，0.184mol)、碘化亞銅(1.8g，0.009mol)、2-甲基-5-吡啶硼酸(37.8g，0.276mol)和四(三苯基膦)鈀(1.1g，0.001mol)，在N2保護下回流反應20h。反應畢，用水淬滅反應，冷卻，過濾，用乙酸乙酯萃取(150mL×3)，萃取液用飽和氯化鈉溶液洗滌(100mL×1)，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑，殘渣用少量異丙醚打漿，過濾，濾餅干燥后得目標產物5-氯-6’-甲基-3-(4-(甲磺酰基)苯基)-2,3'-聯吡啶53.5g，收率為54％。
MS(ESI)m/z:345[M+H]+；1H NMR(DMSO):δ8.83(d,1H),8.49(dd,1H),8.41(d,1H),8.14(d,1H),7.89(d,2H),7.75-7.58(m,1H), 7.53(d,2H),7.34(dd,1H),3.24(s,3H).
實施例8
A.5-氯-3碘吡啶-2-醇的制備
在1000mL三口瓶中，將5-氯吡啶-2-醇(35.0g，0.270mol)溶于純化水中(500mL)，加入碳酸鉀(37.3g，0.270mol)和碘單質(68.6g，0.270mol)，在N2保護下70℃反應1h。反應完畢，用飽和硫代硫酸鈉水溶液猝滅反應，冷卻，靜置1h即有固體析出，過濾，濾餅用少量正己烷打漿，過濾，濾餅干燥后得5-氯-3碘吡啶-2-醇52.5g，收率為76％。
B.5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)吡啶-2-醇的制備
在1000mL的三口瓶中，將5-氯-3碘吡啶-2-醇(52.5g，0.205mol)溶于甲苯-水混合溶劑(甲苯:水＝1:1，300mL)，依次緩慢加入4-(甲磺酰基)苯硼酸頻哪醇酯(75.3g，0.267mol)、碳酸鉀(85.1g，0.616mol)和四(三苯基膦)鈀(2.40g，0.002mol)，在N2保護下回流反應24h。反應完畢，用水淬滅反應，過濾，濾液用乙酸乙酯萃取(150mL×3)，萃取液用飽和氯化鈉溶液洗滌(100mL×1)，無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸去溶劑，殘渣用少量異丙醚打漿，過濾，濾餅干燥后得5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)吡啶-2-醇39.6g。收率為68％。
C.2-溴-5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)吡啶的制備
在500mL單口瓶中，依次加入5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)吡啶-2-醇(39.6g，0.140mol)和三溴氧磷(48.0g，0.168mL)，140℃反應1h。反應完畢，反應液自然冷卻至80℃后，慢慢倒入冰水中攪拌冷 卻，抽濾，濾液用飽和NaHCO3水溶液堿化(pH＝9.0)，用乙酸乙酯萃取(150mL×3)，萃取液用飽和氯化鈉溶液洗滌(100mL×1)，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑得2-溴-5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)吡啶31.5g，收率為65％。
D.5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)-2,3'-聯吡啶的制備
在500mL的單口瓶中，將2-溴-5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)吡啶(31.5g，0.091mol)溶于1,4二氧六環溶液中(200mL)，依次加入氟化銫(27.6g，0.182mol)、碘化亞銅(1.7g，0.009mol)、2-甲基吡啶-5-硼酸頻那醇酯(59.7g，0.272mol)和四(三苯基膦)鈀(1.1g，0.001mol)，在N2保護下回流反應20h。反應畢，用水淬滅反應，冷卻，過濾，用乙酸乙酯萃取(150mL×3)，萃取液用飽和氯化鈉溶液洗滌(100mL×1)，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑，殘渣用少量異丙醚打漿，過濾，濾餅干燥后得目標產物5-氯-6’-甲基-3-(4-(甲磺酰基)苯基)-2,3'-聯吡啶53.7g，收率為55％。
MS(ESI)m/z:345[M+H]+；1H NMR(DMSO):δ8.83(d,1H),8.49(dd,1H),8.41(d,1H),8.14(d,1H),7.89(d,2H),7.75-7.58(m,1H),7.53(d,2H),7.34(dd,1H),3.24(s,3H).
實施例9
A.5-氯-3碘吡啶-2-醇的制備
在1000mL三口瓶中，將5-氯吡啶-2-醇(30.0g，0.232mol)溶于純化水中(500mL)，加入碳酸鈉(24.6g，0.232mol)和碘單質(58.8g，0.232mol)，在N2保護下70℃反應1h。反應完畢，用飽 和硫代硫酸鈉水溶液猝滅反應，冷卻，靜置1h即有固體析出，過濾，濾餅用少量正己烷打漿，過濾，濾餅干燥后得5-氯-3碘吡啶-2-醇45.3g，收率為76.5％。
B.5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)吡啶-2-醇的制備
在1000mL的三口瓶中，將5-氯-3碘吡啶-2-醇(45.3g，0.177mol)溶于甲苯-水混合溶劑(甲苯:水＝1:1，300mL)，依次緩慢加入4-(甲磺酰基)苯硼酸(46.1g，0.230mol)、碳酸鈉(56.3g，0.531mol)和四(三苯基膦)鈀(2.1g，0.002mol)，在N2保護下回流反應24h。反應完畢，用水淬滅反應，過濾，濾液用乙酸乙酯萃取(150mL×3)，萃取液用飽和氯化鈉溶液洗滌(100mL×1)，無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸去溶劑，殘渣用少量異丙醚打漿，過濾，濾餅干燥后得5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)吡啶-2-醇30.5g。收率為60.6％。
C.2-溴-5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)吡啶的制備
在500mL單口瓶中，依次加入5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)吡啶-2-醇(30.5g，0.107mol)和三溴氧磷(36.9g，0.129mL)，140℃反應1h。反應完畢，反應液自然冷卻至80℃后，慢慢倒入冰水中攪拌冷卻，抽濾，濾液用飽和NaHCO3水溶液堿化(pH＝9.0)，用乙酸乙酯萃取(150mL×3)，萃取液用飽和氯化鈉溶液洗滌(100mL×1)，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑得2-溴-5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)吡啶23.9g，收率為64.2％。
D.5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)-2,3'-聯吡啶的制備
在500mL的單口瓶中，將2-溴-5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)吡啶 (23.9g，0.069mol)溶于1,4二氧六環溶液中(200mL)，依次加入氟化銫(20.9g，0.138mol)、碘化亞銅(1.3g，0.007mol)、吡啶-3-硼酸(25.4g，0.207mol)和四(三苯基膦)鈀(0.8g，0.001mol)，在N2保護下回流反應20h。反應畢，用水淬滅反應，冷卻，過濾，用乙酸乙酯萃取(150mL×3)，萃取液用飽和氯化鈉溶液洗滌(100mL×1)，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑，殘渣用少量異丙醚打漿，過濾，濾餅干燥后得目標產物5-氯-6’-甲基-3-(4-(甲磺酰基)苯基)-2,3'-聯吡啶39.2g，收率為55％。
MS(ESI)m/z:345[M+H]+；1H NMR(DMSO):δ8.83(d,1H),8.49(dd,1H),8.41(d,1H),8.14(d,1H),7.89(d,2H),7.75-7.58(m,1H),7.53(d,2H),7.34(dd,1H),3.24(s,3H).
實施例10
A.5-氯-3碘吡啶-2-醇的制備
在1000mL三口瓶中，將5-氯吡啶-2-醇(30.0g，0.232mol)溶于純化水中(500mL)，加入碳酸氫鈉(19.5g，0.232mol)和碘單質(58.8g，0.232mol)，在N2保護下70℃反應1h。反應完畢，用飽和硫代硫酸鈉水溶液猝滅反應，冷卻，靜置1h即有固體析出，過濾，濾餅用少量正己烷打漿，過濾，濾餅干燥后得5-氯-3碘吡啶-2-醇44.7g，收率為75.6％。
B.5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)吡啶-2-醇的制備
在1000mL的三口瓶中，將5-氯-3碘吡啶-2-醇(44.7g，0.175mol)溶于甲苯-水混合溶劑(甲苯:水＝1:1，300mL)，依次緩慢加入4-(甲 磺酰基)苯硼酸(45.5g，0.228mol)、碳酸鈉(55.7g，0.525mol)和四(三苯基膦)鈀(2.0g，0.002mol)，在N2保護下回流反應24h。反應完畢，用水淬滅反應，過濾，濾液用乙酸乙酯萃取(150mL×3)，萃取液用飽和氯化鈉溶液洗滌(100mL×1)，無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸去溶劑，殘渣用少量異丙醚打漿，過濾，濾餅干燥后得5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)吡啶-2-醇30.0g。收率為60.4％。
C.2-溴-5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)吡啶的制備
在500mL單口瓶中，依次加入5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)吡啶-2-醇(30.0g，0.106mol)和三溴氧磷(36.4g，0.127mL)，140℃反應1h。反應完畢，反應液自然冷卻至80℃后，慢慢倒入冰水中攪拌冷卻，抽濾，濾液用飽和NaHCO3水溶液堿化(pH＝9.0)，用乙酸乙酯萃取(150mL×3)，萃取液用飽和氯化鈉溶液洗滌(100mL×1)，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑得2-溴-5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)吡啶23.5g，收率為64％。
D.5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)-2,3'-聯吡啶的制備
在500mL的單口瓶中，將2-溴-5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)吡啶(23.5g，0.068mol)溶于1,4二氧六環溶液中(200mL)，依次加入氟化銫(20.6g，0.135mol)、碘化亞銅(1.3g，0.007mol)、吡啶-3-硼酸(25.0g，0.203mol)和四(三苯基膦)鈀(0.8g，0.001mol)，在N2保護下回流反應20h。反應畢，用水淬滅反應，冷卻，過濾，用乙酸乙酯萃取(150mL×3)，萃取液用飽和氯化鈉溶液洗滌(100mL×1)，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑，殘渣用少量異丙醚打漿，過 濾，濾餅干燥后得目標產物5-氯-6’-甲基-3-(4-(甲磺酰基)苯基)-2,3'-聯吡啶38.5g，收率為55％。
MS(ESI)m/z:345[M+H]+；1H NMR(DMSO):δ8.83(d,1H),8.49(dd,1H),8.41(d,1H),8.14(d,1H),7.89(d,2H),7.75-7.58(m,1H),7.53(d,2H),7.34(dd,1H),3.24(s,3H).