本發明涉及4-氧-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯的合成方法，該類化合物在新藥研究領域是重要的藥物化合物結構修飾小分子。
背景技術：
4-氧-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯化合物及其衍生物在有機合成領域是一類受廣泛關注的化合物，它具有化學性質特殊、反應活性高、結構獨特的特點。這類化合物通常作為邁克爾加成反應的中間體，從而構建C-C鍵，相比其它反應，這類反應有更好的官能團耐受性，更快捷的合成路線，更簡單的對分子進行骨架架構。近年來隨著用于類似結構藥物候選的被相繼開發，這類化合物在C-C鍵形成方面、分子骨架迅速搭建上的應用也越來越廣泛。在生物醫藥研究領域，具有哌啶和吡啶環的化合物在合成抗癌藥物、抗腫瘤藥物、抗功能衰退藥物等方面有較多的應用。4-氧-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯是構建該類化合物結構的關鍵中間體，可以廣泛的應用于藥物研發和合成方面。
4-氧-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯的合成方法并不多見報道，而類似化合物的合成方法也不多。下面是其中的一種合成方法：
1.《美國化學會雜志》公開了N-叔丁氧羰基哌啶酮與氧氣在催化劑：三氟醋酸鈀的催化下制備得到4-氧-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯（式1，Journal of the American Chemical Society, 2011 ,vol. 133,# 37p. 14566 - 14569）；
該方法雖然路線短，但是用到了鈀金屬催化劑和氧氣，貴金屬的使用會帶來環境污染，環境不友好。氧氣的介入會使反應劇烈，不易控制，不適合快速制備，要做到低成本，需要很多額外的控制。
式1：
2. 禮來公司公開了由對甲氧基吡啶出發，經過多種試劑反應之后，最終得到4-氧-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯（式2，EP1204659 B1）；
該方法雖然路線簡短，但一樣存在反應試劑對甲氧基吡啶昂貴，且不容易獲得。反應收率不高等問題。另外該路線需要低溫反應，維持反應溫度在-40℃，這給合成設備也帶來了一定的困難。
式2：
技術實現要素：
本發明的目的是為了提供一種可以高效的得到4-氧-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯類化合物的合成方法，主要解決現有合成方法存在的使用貴金屬試劑導致成本高企、環境污染，以及反應條件劇烈不易控制的技術問題。
本發明技術方案：一種4-氧-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯的合成方法（式3），包括以下步驟：第一步，以N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮為原料與單質鹵素在堿性條件下反應，得到3-羥基-4,4-二甲氧基-哌啶-1-甲酸叔丁酯；第二步，3-羥基-4,4-二甲氧基-哌啶-1-甲酸叔丁酯與活化基團G反應，得到3-G-4,4-二甲氧基-哌啶-1-甲酸叔丁酯；第三步，3-G-4,4-二甲氧基-哌啶-1-甲酸叔丁酯在強堿的作用下，消除反應得到4,4-二甲氧基-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯；第四步，4,4-二甲氧基-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯在酸性條件下脫保護基得到4-氧-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯。
式3：
。
所述活化基團G為各類磺酰脂、鹵素等。所述磺酰脂為三氟甲烷磺酸酐或甲烷磺酸酐。
所述堿性條件（第一步）涉及化合物為氫氧化鉀或甲醇鈉。所述強堿（第三步）可以為有機堿（為1,5-二氮雜二環[5.4.0]十一-5-烯、吡啶、三乙胺、N，N-2甲基吡啶、叔丁醇鉀、乙醇鈉或氨基鈉等），也可以為無機堿（氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸銫等）。所述的酸性條件（第四步）涉及化合物為對甲苯磺酸、鹽酸或酸性硅膠中的一種。
本發明的有益效果：本發明中用到的原料N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮（6000元/1.0 kg）價格便宜、易得，其他用到的試劑也為常規試劑，制備成本非常低廉，避免使用高危險性的三異丙基硼氫化鉀或者及其昂貴的稀有重金屬催化劑。通過四步常規反應，反應操作方便，后處理簡單，產品易得到，避免高溫高壓反應條件或者重金屬催化，反應的可操控性和重復性都很好。
具體實施方式
實施例1
1）3-羥基-4,4-二甲氧基-哌啶-1-甲酸叔丁酯
在一個干燥的10 L 三口瓶中，加入3800 mL 甲醇和311g氫氧化鉀。將反應液冷卻到0℃，38 g N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮到反應液中。532 g單質碘溶解在3000 mL甲醇中，緩慢滴加到反應液中。反應液室溫攪拌至原料消失。濃縮反應液移除大部分甲醇。加入1500 mL甲苯到反應瓶中，并攪拌30分鐘。 過濾除去無機鹽。減壓蒸餾移除溶劑。加入400 mL石油醚到反應瓶中，攪拌30分鐘。過濾后得到黃色固體。減壓干燥得到30g產品，收率60%。1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ4.10-3.72 (m, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.12-3.09 (broad d, 1H), 2.87-2.81 (broad t, 1H), 2.29 (broad s, 1H), 1.81-1.78 (m, 1H), 1.73-1.69 (m, 1H), 1.44 (s, 9H)。
）3-三氟甲烷磺酸酯基-4,4-二甲氧基-哌啶-1-甲酸叔丁酯
在一個干燥的100 mL 三口瓶中，加入2.0 g 3-羥基-4,4-二甲氧基-哌啶-1-甲酸叔丁酯和20 mL 無水二氯甲烷。加入2.0 mL吡啶到該反應液中。將反應液冷卻到-15~0℃。將2.28 g三氟甲烷磺酸酐緩慢的滴加到反應液中。反應液在-15~0℃下攪拌1小時。加入20 mL水到反應瓶中催滅反應。分液，保留有機層。水層繼續用15 mL二氯甲烷提取二次。合并有機層并用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮移除溶劑得到淡棕色液體產物2.8 g。1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ4.87-4.80 (m, 1H), 4.48-4.34 (m, 1H), 4.20-3.89 (m, 1H), 3.27 (s, 6H), 3.26-3.16 (m, 1H), 2.90-2.78 (m, 1H), 1.90-1.78 (m, 2H), 1.46 (s, 9H)。
）4,4-二甲氧基-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯
在一個干燥的50 mL三口瓶中，加入0.5 g 3-三氟甲烷磺酸酯基-4,4-二甲氧基-哌啶-1-甲酸叔丁酯粗品和4.0 mL甲苯。將0.77 g甲醇鈉加入該混合物中。加熱該混合物到50度，并在該溫度下反應3小時。像反應液中加入10 mL 水和6mL甲基叔丁基醚。保留有機層，并用6 mL甲基叔丁基醚提取剩余水層兩次。合并有機層。減壓濃縮至干，得4,4-二甲氧基-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯0.28 g。收率90%。1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.01-6.84 (dd, 1H), 4.96-4.85 (dd, 1H), 3.65-3.60(m, 2H), 3.25 (s, 6H), 1.92 (m, 2H), 1.49 (s, 9H)。
）4-氧-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯
在一個干燥的50 mL三口瓶中，加入0.28 g 4,4-二甲氧基-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯和4.0 mL丙酮。將0.01 g對甲苯磺酸加入該混合物中。加熱該混合物到30度，并在該溫度下反應1小時。減壓濃縮至干，得44-氧-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯0.52 g。收率40%。1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.81 (d, 1H), 5.30-5.28 (d, 1H), 3.98-3.94 (t, 2H), 2.56-2.52 (t, 2H), 1.48 (s, 9H)。
實施例2：
2）3-甲烷磺酸酯基-4,4-二甲氧基-哌啶-1-甲酸叔丁酯
在一個干燥的100 mL 三口瓶中，加入1.0 g 3-羥基-4,4-二甲氧基-哌啶-1-甲酸叔丁酯和10 mL 無水二氯甲烷。加入1.0 mL吡啶到該反應液中。將反應液冷卻到0℃。將0.46 g甲烷磺酸酐緩慢的滴加到反應液中。反應液在0℃下攪拌1小時。加入20 mL水到反應瓶中催滅反應。分液，保留有機層。水層繼續用15 mL二氯甲烷提取二次。合并有機層并用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮移除溶劑得到淡棕色液體產物1.1 g。通過硅膠組層析純化該粗品，得到3-甲烷磺酸酯基-4,4-二甲氧基-哌啶-1-甲酸叔丁酯0.5 g。1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ4.77-4.72 ( m, 1H), 4.45-4.30 (m, 1H), 4.20-3.87 (m, 1H), 3.12 (s, 6H), 3.10-3.02 (m, 1H), 2.89-2.80 (m, 1H), 1.85-1.78 (m, 2H), 1.47 (s, 9H)。
）4,4-二甲氧基-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯
在一個干燥的50 mL三口瓶中，加入0.2 g 3-甲烷磺酸酯基-4,4-二甲氧基-哌啶-1-甲酸叔丁酯粗品和4.0 mL 1,8-二氮雜二環十一碳-7-烯（DBU）。加熱該混合物到90℃，并在該溫度下反應3小時。像反應液中加入20 mL 水和20mL甲基叔丁基醚。保留有機層，并用10 mL甲基叔丁基醚提取剩余水層兩次。合并有機層。減壓濃縮至干，得4,4-二甲氧基-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯0.072 g。收率51%。1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.01-6.84 (dd, 1H), 4.96-4.85 (dd, 1H), 3.65-3.60(m, 2H), 3.25 (s, 6H), 1.92 (m, 2H), 1.49 (s, 9H)。
實施例3，第一步堿性條件涉及化合物為甲醇鈉，第四步酸性條件涉及化合物為鹽酸，其余同實施例1。
實施例4，所述活化基團G為溴，第三步所述強堿為氫氧化鉀，第四步酸性條件涉及化合物為酸性硅膠，其余同實施例1。
實施例5，所述活化基團G為三氟甲烷磺酸酐，第三步所述強堿為吡啶，其余同實施例1。