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用于治療腦源性疾病的鈣調(diào)蛋白抑制劑的合成方法與流程

文檔序號(hào):11106035閱讀:來源:國(guó)知局

技術(shù)特征:

1.用于治療腦源性疾病的鈣調(diào)蛋白抑制劑的合成方法,其特征在于具體步驟為:

(1)3,4-二甲氧基苯酚和N-氯琥珀酰亞胺溶于溶劑乙腈中,然后在三甲基氯硅烷的催化作用下反應(yīng)得到2-溴-4,5-二甲氧基-苯酚;

(2)2-溴-4,5-二甲氧基-苯酚和六甲基二硅氧烷在四氫呋喃中于70℃反應(yīng),冷卻至室溫后蒸除溶劑,加入四氫呋喃后降溫至-100℃滴加正丁基鋰環(huán)己烷溶液,然后于-100~-82℃反應(yīng)30min,再加入三氟甲磺酸酐繼續(xù)反應(yīng),反應(yīng)溫度升至-80℃時(shí)加入飽和碳酸氫鈉溶液淬滅,萃取,濃縮后得到4,5-二甲基-2-(三甲基甲硅烷基)苯基三氟甲磺酸酯;

(3)4,5-二甲基-2-(三甲基甲硅烷基)苯基三氟甲磺酸酯與重氮乙酸乙酯溶于溶劑四氫呋喃中,降溫至-65℃滴加四丁基氟化銨,滴加完后升至室溫反應(yīng)得到5,6-二甲氧基-1H-吲唑-3-甲酸乙酯;

(4)4-(羥甲基)咪唑鹽酸鹽溶于溶劑DMF中,再加入三乙胺,滴加溶有氯三苯甲烷的DMF溶液,氮?dú)獗Wo(hù)下反應(yīng),反應(yīng)完全后加入到冰水中,過濾,用冷的二惡烷沖洗濾餅,將濾餅在真空干燥箱中干燥得到1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基-甲醇,將得到的1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基-甲醇加入到吡啶中,再分批加入亞硫酰氯,氮?dú)獗Wo(hù)下反應(yīng),反應(yīng)完全后經(jīng)水洗,萃取,濃縮得到4-(氯甲基)-1-三苯甲基-1H-咪唑;

(5)5,6-二甲氧基-1H-吲唑-3-甲酸乙酯和甲醇鋰加入到DMSO中,再滴加或分批加入溶有4-(氯甲基)-1-三苯甲基-1H-咪唑的DMSO溶液,于室溫反應(yīng),反應(yīng)完全后用飽和氯化銨溶液淬滅,再經(jīng)過萃取,分層,濃縮和重結(jié)晶得到5,6-二甲氧基-1-(1-三苯甲基-4-咪唑基)甲基-3-甲酸基乙酯-1H-吲唑;

(6)5,6-二甲氧基-1-(1-三苯甲基-4-咪唑基)甲基-3-甲酸基乙酯-1H-吲唑加入到四氫呋喃中,降溫至0℃滴加溶有二氫雙(2-甲氧乙氧基)鋁酸鈉的四氫呋喃溶液,于0℃反應(yīng)將酯基還原為羥基得到5,6-二甲氧基-1-(1-三苯甲基-4-咪唑基)甲基-3-甲基羥基-1H-吲唑;

(7)5,6-二甲氧基-1-(1-三苯甲基-4-咪唑基)甲基-3-甲基羥基-1H-吲唑在氯化亞砜作用下于0℃反應(yīng)得到5,6-二甲氧基-1-(1-三苯甲基-4-咪唑基)甲基-3-甲基氯-1H-吲唑;

(8)5,6-二甲氧基-1-(1-三苯甲基-4-咪唑基)甲基-3-甲基氯-1H-吲唑在氰化鉀作用下反應(yīng)得到5,6-二甲氧基-1-(1-三苯甲基-4-咪唑基)甲基-3-乙腈基-1H-吲唑;

(9)5,6-二甲氧基-1-(1-三苯甲基-4-咪唑基)甲基-3-乙腈基-1H-吲唑在氫氧化鈉作用下腈基水解后酸化得到5,6-二甲氧基-1-(1-三苯甲基-4-咪唑基)甲基-3-乙酸-1H-吲唑;

(10)5,6-二甲氧基-1-(1-三苯甲基-4-咪唑基)甲基-3-乙酸-1H-吲唑加入到二氯甲烷中,再加入2,2-二吡啶基二硫和三苯基膦,于室溫反應(yīng)20min后滴加溶有4-(3-氯-2-甲基苯基)哌嗪的二氯甲烷溶液,于室溫繼續(xù)反應(yīng)得到5,6-二甲氧基-1-(1-三苯甲基-4-咪唑基)甲基-3-乙酰基4-(3-氯-2-甲基苯基)哌嗪-1H-吲唑;

(11)5,6-二甲氧基-1-(1-三苯甲基-4-咪唑基)甲基-3-乙酰基4-(3-氯-2-甲基苯基)哌嗪-1H-吲唑在甲硼烷的作用下脫去羰基得到3-[2-[4-(3-氯-2-甲基苯)-1-哌嗪]乙烷基-5,6-二甲氧基-1-(4-咪唑甲基)-1H-吲唑;

(12)3-[2-[4-(3-氯-2-甲基苯)-1-哌嗪]乙烷基-5,6-二甲氧基-1-(4-咪唑甲基)-1H-吲唑與鹽酸成鹽得到目標(biāo)產(chǎn)物3-[2-[4-(3-氯-2-甲基苯)-1-哌嗪]乙烷基-5,6-二甲氧基-1-(4-咪唑甲基)-1H-吲唑二鹽酸。

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