本發(fā)明涉及一種鎮(zhèn)咳類藥物八氫異喹啉的拆分方法,尤其涉及一種氫溴酸右美沙芬關(guān)鍵中間體(S)-1-(4-甲氧基)芐基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氫異喹啉(右旋體)及其拆分方法，屬于有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

氫溴酸右美沙芬，又名氫溴酸右甲嗎喃，化學(xué)名為3-甲氧基-17-甲基-9α,13α,14α嗎啡喃氫溴酸鹽水合物，是一種可取代可待因的中樞性鎮(zhèn)咳藥，主要抑制延腦的咳嗽中樞而發(fā)揮作用。因其中樞性鎮(zhèn)咳作用具有非麻醉性和無成癮性而被廣泛運(yùn)用于臨床上治療咳嗽，并表現(xiàn)出獨(dú)特的優(yōu)異性，治療感冒、急慢性支氣管炎、咽喉炎、支氣管哮喘，肺結(jié)核及其它上呼吸道感染引起的少痰咳嗽。

目前，美國境內(nèi)銷售的100多種非處方藥成分中均含有右美沙芬，右美沙芬主要以氫溴酸鹽的形式應(yīng)用在藥物中。此外，市場上常見的感冒鎮(zhèn)咳藥如美可、美酚偽麻片、白加黑感冒片(美息偽麻片)、普西蘭片、麗珠刻樂、帕爾克、健兒嬰童咳水等也均含有氫溴酸右美沙芬。因此研究氫溴酸右美沙芬關(guān)鍵中間體1-(4-甲氧基)芐基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氫異喹啉(混旋體)的高效拆分方法，以簡單的工藝路線、低成本、高產(chǎn)能、高收率的方法實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)具有重要的研究價(jià)值和應(yīng)用價(jià)值。

目前獲得(S)-1-(4-甲氧基)芐基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氫異哇啉(右旋體)主要有兩條路線：

第一條路線為不對(duì)稱合成法，主要通過引入較大立體位阻的基團(tuán)或金屬配合物催化的對(duì)映選擇性氫化來實(shí)現(xiàn)，其中催化劑中芳基取代基的立體阻礙的增加導(dǎo)致了產(chǎn)物ee值的顯著改善。Emil A.Broger等發(fā)表的一篇文獻(xiàn)(Tetrahedron:Asymmetry 9(1998)4043–4054)報(bào)道了該合成方法，1-(4-甲氧基)芐基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氫異喹啉(混旋體)的氟硼酸鹽在1:1的甲醇和甲苯的混合溶劑中，在銥催化劑(S)-(3,5-tBu,4-MeO)-tLANOP作用下氫化(氫氣壓力100bar，室溫44h)，獲得(S)-1-(4-甲氧基)芐基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氫異哇啉(右旋體)的氟硼酸鹽ee值為78％，化學(xué)選擇性為55％。而其硫酸鹽在40:1的四氫呋喃和水的混合溶劑中，在銥催化劑(S)-(3,5-tBu)-tLANOP作用下氫化(氫化條件同上)得到產(chǎn)物ee值達(dá)86％，化學(xué)選擇性為46％。此類方法需高壓氫化，對(duì)設(shè)備要求高，獲得的產(chǎn)物ee值及化學(xué)選擇性偏低，且采用的催化對(duì)映選擇性氫化的催化劑價(jià)格昂貴，增大了生產(chǎn)成本，所述合成方法如以下反應(yīng)式所示：

路線二是先合成1-(4-甲氧基)芐基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氫異喹啉(混旋體)，再用手性酸拆分得到所需要的(S)-1-(4-甲氧基)芐基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氫異哇啉(右旋體)。該路線原料簡單易得，反應(yīng)條件溫和，生產(chǎn)工藝簡單，但缺點(diǎn)是拆分理論產(chǎn)率僅為50％，產(chǎn)生的副產(chǎn)物(R)-1-(4-甲氧基)芐基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氫異哇啉(左旋體)是舍去部分，造成很大的浪費(fèi)，這造成了在右美沙芬關(guān)鍵中間體的這步利用率普遍偏低，成本較高。如印度2014年專利(2014CH03933,21Nov2014)中所述合成的消旋體用手性酸L-扁桃酸拆分收率僅為31％。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于解決上述的技術(shù)問題，提供一種八氫異喹啉的拆分方法，具體為氫溴酸右美沙芬中間體(S)-1-(4-甲氧基)芐基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氫異喹啉(右旋體)的高效拆分方法。

本發(fā)明的目的通過以下技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)：

本發(fā)明提供了一種八氫異喹啉的拆分方法，包括如下步驟，

S1、原料溶解：將1-(4-甲氧基)芐基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氫異喹啉(混旋體)溶于反應(yīng)溶劑；

S2、拆分：在S1中加入苯甲醛以及手性酸拆分試劑；

S3、中間體鹽的形成：將S2溶液加熱至回流得到澄清液，再降溫析出固體，抽濾得到(S)-1-(4-甲氧基)芐基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氫異喹啉(右旋體)的扁桃酸鹽；

S4、產(chǎn)物形成：將S3中制得的(S)-1-(4-甲氧基)芐基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氫異喹啉(右旋體)的扁桃酸鹽溶于水，滴加飽和碳酸鈉水溶液調(diào)節(jié)pH至堿性，然后用有機(jī)溶劑萃取，得到萃取液，濃縮、減壓蒸餾得到(S)-1-(4-甲氧基)芐基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氫異喹啉(右旋體)。

反應(yīng)式如下所示：

優(yōu)選地，所述S1中的反應(yīng)溶劑為甲醇、乙醇、四氫呋喃、丙酮中的一種或一種以上的組合，

優(yōu)選地，所述S1中的反應(yīng)溶劑甲醇和四氫呋喃的混合溶劑，且所述甲醇：四氫呋喃為5:1(v/v)。

優(yōu)選地，所述S2中手性酸拆分試劑為L-扁桃酸、D-酒石酸、D-(+)-二對(duì)甲基苯甲酰酒石酸，本發(fā)明中優(yōu)選L-扁桃酸。

優(yōu)選地，所述手性酸拆分試劑用量為底物的0.9～1.5當(dāng)量，本發(fā)明中優(yōu)選1.3當(dāng)量。

優(yōu)選地，所述苯甲醛用量為底物的0.05～5.0當(dāng)量，優(yōu)選0.2當(dāng)量。

優(yōu)選地，所述萃取用有機(jī)溶劑可以是任何與水不相溶的溶劑且在堿性條件下穩(wěn)定的溶液，包括二氯甲烷、甲基叔丁基醚、甲苯中的一種或一種以上的組合。

本發(fā)明的有益效果體現(xiàn)在：拆分時(shí)添加催化量經(jīng)濟(jì)易得的苯甲醛，不需高壓，路線操作簡便，獲得的產(chǎn)物ee值大于99％，產(chǎn)率接近90％，顯著降低了生產(chǎn)成本，這也使得本發(fā)明方法具有很好的工業(yè)應(yīng)用前景。創(chuàng)新地添加了苯甲醛，促使左旋的光學(xué)異構(gòu)體可以現(xiàn)場消旋化，提高拆分產(chǎn)率，提高產(chǎn)能，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

具體實(shí)施方式

下面通過具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的方法進(jìn)行說明，以使本發(fā)明技術(shù)方案更易于理解、掌握，但本發(fā)明并不局限于此。下述實(shí)施例中所述實(shí)驗(yàn)方法，如無特殊說明，均為常規(guī)方法；所述試劑和材料，如無特殊說明，均可從商業(yè)途徑獲得。且所述的一些試劑也可以進(jìn)行常規(guī)的替換，由于這些均無特殊，故實(shí)施例中僅僅采用優(yōu)選方案。需要說明的是，本申請(qǐng)中提及的澄清是指反應(yīng)物完全溶解。

實(shí)施例一

本實(shí)施例提供了一種(S)-1-(4-甲氧基)芐基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氫異喹啉(右旋體)的高效拆分方法，其包括如下步驟：

在250ml三口瓶中，加入5.0g 1-(4-甲氧基)芐基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氫異喹啉(混旋體)溶于50ml甲醇和10ml四氫呋喃混合液中，攪拌下加入0.4g苯甲醛，再加入3.8g D-酒石酸。將反應(yīng)液加熱至58～60℃回流至反應(yīng)液澄清，再降溫至室溫逐漸析出固體，抽濾，濾餅用少量乙酸乙酯洗滌。

濾餅溶于50ml水，滴加飽和碳酸鈉水溶液調(diào)節(jié)pH至8.5～9.0，加入二氯甲烷(50ml×3)萃取，有機(jī)相再加硫酸鈉干燥，濃縮后減壓蒸餾，即得到(S)-1-(4-甲氧基)芐基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氫異喹啉(右旋體)4.3g，GC檢測ee值為99.1％。

實(shí)施例二

本實(shí)施例提供了一種(S)-1-(4-甲氧基)芐基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氫異喹啉(右旋體)的高效拆分方法，其包括如下步驟：

在500ml三口瓶中，加入11.0g 1-(4-甲氧基)芐基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氫異喹啉(混旋體)溶于110ml甲醇和22ml四氫呋喃混合液中，攪拌下加入0.9g苯甲醛，再加入11.8g L-扁桃酸。將反應(yīng)液加熱至58～60℃回流至反應(yīng)液澄清，再降溫至室溫逐漸析出固體，抽濾，濾餅用少量乙酸乙酯洗滌。濾餅溶于110ml水，滴加飽和碳酸鈉水溶液調(diào)節(jié)pH至8.5～9.0，加入二氯甲烷(110ml×3)萃取，有機(jī)相再加硫酸鈉干燥，濃縮后減壓蒸餾，即得到(S)-1-(4-甲氧基)芐基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氫異喹啉(右旋體)9.5g，GC檢測ee值為99.4％。

實(shí)施例三

本實(shí)施例提供了一種(S)-1-(4-甲氧基)芐基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氫異喹啉(右旋體)的高效拆分方法，其包括如下步驟：

在250ml三口瓶中，加入15.0g 1-(4-甲氧基)芐基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氫異喹啉(混旋體)溶于150ml甲醇和30ml四氫呋喃混合液中，攪拌下加入1.2g苯甲醛，再加入16.0g L-扁桃酸。將反應(yīng)液加熱至58～60℃回流至反應(yīng)液澄清，再降溫至室溫逐漸析出固體，抽濾，濾餅用少量乙酸乙酯洗滌。濾餅溶于150ml水，滴加飽和碳酸鈉水溶液調(diào)節(jié)pH至8.5～9.0，加入二氯甲烷(150ml×3)萃取，有機(jī)相再加硫酸鈉干燥，濃縮后減壓蒸餾，即得到(S)-1-(4-甲氧基)芐基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氫異喹啉(右旋體)13.8g，GC檢測ee值為99.6％。

實(shí)施例四

在250ml三口瓶中，加入15.0g 1-(4-甲氧基)芐基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氫異喹啉(混旋體)溶于150ml甲醇和30ml四氫呋喃混合液中，攪拌下加入1.2g苯甲醛，再加入16.0g L-扁桃酸。將反應(yīng)液加熱至58～60℃回流至反應(yīng)液澄清，再降溫至室溫逐漸析出固體，抽濾，濾餅用少量乙酸乙酯洗滌。濾餅溶于150ml水，滴加飽和碳酸鈉水溶液調(diào)節(jié)pH至8.5～9.0，加入二氯甲烷(150ml×3)萃取，有機(jī)相再加硫酸鈉干燥，濃縮后減壓蒸餾，即得到(S)-1-(4-甲氧基)芐基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氫異喹啉(右旋體)13.2g，GC檢測ee值為99.4％。

實(shí)施例五

在50L三口瓶中，加入1.2Kg 1-(4-甲氧基)芐基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氫異喹啉(混旋體)溶于12L甲醇和2.4L四氫呋喃混合液中，攪拌下加入99g苯甲醛，再加入1.3Kg L-扁桃酸。將反應(yīng)液加熱至58～60℃回流至反應(yīng)液澄清，再降溫至室溫逐漸析出固體，抽濾，濾餅用少量乙酸乙酯洗滌。濾餅溶于12L水，滴加飽和碳酸鈉水溶液調(diào)節(jié)pH至8.5～9.0，加入二氯甲烷(12L×3)萃取，有機(jī)相再加硫酸鈉干燥，濃縮后減壓蒸餾，即得到(S)-1-(4-甲氧基)芐基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氫異喹啉(右旋體)1.07Kg，GC檢測ee值為99.6％。

由上可見，本發(fā)明方法在1-(4-甲氧基)芐基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氫異喹啉(混旋體)與拆分試劑的體系中添加催化量的苯甲醛，促使左旋的光學(xué)異構(gòu)體現(xiàn)場消旋化，可繼續(xù)拆分從而增加目標(biāo)產(chǎn)物右旋體，最終獲得的產(chǎn)物ee值大于99％，同時(shí)收率增加至約90％，這也使得本發(fā)明方法具有很好的工業(yè)應(yīng)用前景。

本發(fā)明中促使左旋的光學(xué)異構(gòu)體現(xiàn)場消旋化的過程遵循動(dòng)力學(xué)拆分原理：

拆分試劑首先與原料消旋體中的一半S構(gòu)型成銨鹽，熱力學(xué)易析出晶體，剩下的R構(gòu)型與催化劑苯甲醛形成亞胺結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)互變形成共軛烯烴中間態(tài)，該過程又產(chǎn)生消旋體，接著拆分試劑又與新產(chǎn)生的消旋體中的S構(gòu)型再形成鹽析出，如此循環(huán)呈動(dòng)態(tài)過程。

因此加入的苯甲醛可以促使光學(xué)異構(gòu)體現(xiàn)場消旋化

本發(fā)明的方法相比原有工藝需高壓氫化，對(duì)設(shè)備要求高，獲得的產(chǎn)物ee值及化學(xué)選擇性偏低，且采用的催化對(duì)映選擇性氫化的催化劑價(jià)格昂貴，增大了生產(chǎn)成本，本發(fā)明方法通過拆分時(shí)添加催化量經(jīng)濟(jì)易得的苯甲醛，不需高壓，路線操作簡便，獲得的產(chǎn)物ee值大于99％，產(chǎn)率接近90％，顯著降低了生產(chǎn)成本，這也使得本發(fā)明方法具有很好的工業(yè)應(yīng)用前景。

且相比原有拆分工藝普遍存在收率低，產(chǎn)能小，成本高問題，本發(fā)明方法創(chuàng)新地添加了苯甲醛，促使左旋的光學(xué)異構(gòu)體可以現(xiàn)場消旋化，提高拆分產(chǎn)率，提高產(chǎn)能，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

本發(fā)明尚有多種具體的實(shí)施方式。凡采用等同替換或者等效變換而形成的所有技術(shù)方案，均落在本發(fā)明要求保護(hù)的范圍之內(nèi)。