本發明屬于醫藥制備技術領域，具體涉及一種乳酸環丙沙星的制備方法。
背景技術：
乳酸環丙沙星，分子式為C17H18FN3O3·C3H6O3，分子量421.43，化學名稱為1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-7（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸乳酸鹽，其結構式如下結構所示：
，乳酸環丙沙星為非無菌原料藥，為類白色或微黃色結晶粉末；無臭，味苦，有引濕性，CAS號：97867-33-9。
乳酸環丙沙星(Ciprofloxacin Lactate ) 為喹諾酮類藥物，具有廣譜抗菌作用，通過作用于細菌DNA螺旋酶的A亞單位，抑制DNA的合成和復制而導致細菌死亡。其抗菌活性是目前廣泛應用的氟喹諾酮類中較強者，其特點是抗菌能力強，抗菌濃度低，毒副作用小，細菌不易對其產生抗藥性，對革蘭氏陰性和部分革蘭氏陽性菌，如大腸桿菌、痢疾桿菌、變形桿菌、綠膿桿菌、肺類雙球菌、葡萄球菌具有強殺滅作用。臨床常用于敏感病菌引起的各種系統感染和局部感染，效果好且應用廣泛。
乳酸環丙沙星是由鹽酸環丙沙星與堿中和形成環丙沙星，再由環丙沙星與成鹽劑進行成鹽反應制得，其中中和反應和成鹽反應這兩步操作直接關系最終產品質量和過程收率，目前現有技術制備的乳酸環丙沙星的純度約為98%以下，還需要對制成的環丙沙星和乳酸環丙沙星進行精制提純，延長了工藝流程和提高生產成本。
技術實現要素：
本發明的目的是提供一種乳酸環丙沙星的制備方法，本發明對現有技術中的乳酸環丙沙星進行調整改進，提高乳酸環丙沙星的純度和質量收率，使得企業的經濟效率得以提高且保證了產品的穩定性。
為解決上述技術問題，本發明采用的技術方案如下：
一種乳酸環丙沙星的制備方法，以鹽酸環丙沙星為起始原料，步驟如下：
1）將重量比為9-12:1的鹽酸環丙沙星和溶劑混合并攪拌溶解；
2）將步驟1）所得溶解液在50-60℃溫度下，滴加堿液至環丙沙星晶體析出后進行首次養晶，之后再次滴加堿液至溶解液pH為6.5-7.5，進行降溫和二次養晶；
3）濾取步驟2）所得溶解液中的晶體后洗滌并真空干燥得環丙沙星，將環丙沙星與溶劑按質量比4-13:1混合攪拌并升溫至55-70℃；
4）向步驟3）所得的混合液中滴加成鹽劑并升溫至71-85℃后進行回流，之后降溫至0-5℃并進行養晶或將EDTA與成鹽劑一同加入混合液中，之后采用活性炭攪拌脫色25-35min并過濾，濾液降溫至0-5℃并進行養晶，EDTA用量為環丙沙星質量的0.2-0.5%；
5）濾取步驟4）所得混合液中的晶體后洗滌并真空干燥即得所述乳酸環丙沙星。
優選的，步驟1）中，所述溶劑為純化水且鹽酸環丙沙星和純化水的重量比為10：1或12:1，兩者混合后下攪拌溶解。
優選的，步驟2）中，所述堿液為7wt%的氨水或4wt%的氫氧化鈉溶液。
優選的，步驟2）中，首次養晶時機為溶解液中析出晶體，養晶溫度為53-57℃，養晶時間為10-30min；二次養晶在室溫下進行，養晶時間為3-4h。
優選的，步驟3）中，濾取的晶體分別用純化水和體積濃度為95%乙醇先后洗滌2-5次，然后于50-65℃、真空度為0.09-0.0099MPa的環境下干燥且干燥失重率小于1%；洗滌用純化水和乙醇與被洗滌晶體的質量比分別為5:1和2:1。對純化水和乙醇的洗滌用量進行限定，可以有效地將晶體上殘留的乳酸和雜質清除。
優選的，步驟3）中，所述溶劑為丙酮或體積濃度為75%-90%的乙醇溶液，環丙沙星與溶劑的質量比為5:1、8:1、10:1或12:1，兩者混合后升溫至60-65℃。
優選的，步驟4）中，所述成鹽劑為環丙沙星質量0.45-1.1倍的乳酸，成鹽劑的滴加時間為5-10min。
優選的，步驟4）中，步驟4）中，所述回流溫度為75-80℃，回流時間為0.5-1.5h；所述降溫先以1℃/min的速率降至室溫，再以2℃/min的速率降至0-5℃；養晶時間為3-12h。
優選的，步驟5）中，濾取的晶體采用體積濃度為95%的乙醇進行洗滌后，于40-50℃、真空度≥0.08MPa的環境下干燥且干燥失重率小于6.5%。
在工業生產中，EDTA可以除去混雜的重金屬離子，提高乳酸環丙沙星的質量。
以氨水作為堿液進行中和反應，鹽酸環丙沙星與氨水的中和反應方程式、環丙沙星與乳酸的成鹽反應方程式如下：
本發明與現有技術相比，具有如下優點：
1）本發明方法制備的乳酸環丙沙星晶體，其澄清度好、易于溶解、晶粒均勻、純度高、雜質含量低、穩定性好，同時產品藥物的有效性和產品的質量有所提高；
2）本發明中制得的乳酸環丙沙星晶體，質量收率高于95%，成品中乳酸環丙沙星純度可達到99.5%以上，且與現有技術中的工藝方法相比，省略了對原料鹽酸環丙沙星進行精制和對成品乳酸環丙沙星進行精制的步驟，縮短生產周期，簡化了工藝流程；
3）本發明的制備方法簡單，且容劑廉價易得，反應條件溫和、容易控制，大大降低了生產成本。
具體實施方式
為了使本發明的目的、技術方案及優點更加清楚明白，以下結合具體實施例，對本發明進行進一步詳細說明。應當理解，此處所描述的具體實施例僅僅用以解釋本發明，并不用于限定本發明。
實施例1
一種乳酸環丙沙星制備方法，包括以下步驟：
1）將鹽酸環丙沙星10g和純化水100g投入燒瓶，升溫至53℃，攪拌溶解；
2）在55℃的條件下，向步驟1）所得溶解液中滴加濃度為7wt%的氨水約0.19g，溶解液中有晶體析出，養晶25min；之后繼續滴加氨水至溶解液中pH為6.8，對溶解液降溫至30℃后，養晶4h；控制氨水滴加速度，使得氨水滴加30min至溶解液pH值達到要求；
3）濾取步驟2）所得的晶體，并先用50g純化水洗滌3次、再用體積濃度95%乙醇20g洗滌2次，然后將晶體在60℃、真空度為0.095MPa的環境下進行真空干燥；使環丙沙星干品干燥失重小于1%。環丙沙星的質量收率82.52%，含量純度99.5%。
4）將環丙沙星10g、體積濃度為85%乙醇100g投入燒瓶，攪拌，升溫至63℃，滴加乳酸10g至溶清，滴加時間為8min；
然后將溶液繼續升溫至78℃，回流1h；以1℃/min的速率降溫至室溫，再以2℃/min降溫至0℃后，靜置養晶3-4h；
5）濾取步驟4）所得的晶體，并用體積濃度95%乙醇洗滌，然后將晶體在45℃、真空度≥0.08Mpa的環境下干燥至乳酸環丙沙星干燥失重≤6.5%，即得所述乳酸環丙沙星成品，其質量收率105%，質量純度為99.9%。
實施例2
一種乳酸環丙沙星制備方法，包括以下步驟：
1）將鹽酸環丙沙星10g和純化水100g投入燒瓶，升溫至55℃，攪拌溶解；
2）在55℃的條件下，向步驟1）所得溶解液中滴加濃度為4wt%的氫氧化鈉溶液，當溶解液中有晶體析出，養晶30min；之后繼續滴加氫氧化鈉溶液至溶解液中pH為7.0，對溶解液降溫至25℃后，養晶4h；控制氫氧化鈉溶液的滴加速度，使得氫氧化鈉溶液滴加30min至溶解液pH值達到要求；
3）濾取步驟2）所得的晶體，并先用50g純化水洗滌3次、再用體積濃度95%乙醇20g洗滌2次，然后將晶體在65℃、真空度為0.09MPa的環境下進行真空干燥；使環丙沙星干品干燥失重小于1%。環丙沙星的重量收率81.45%，質量純度為99%。
4）將環丙沙星10g、體積濃度為95%乙醇40g、純化水10g投入燒瓶，攪拌，升溫至65℃，滴加5g乳酸和0.1g EDTA至溶清，滴加時間控制在10min；之后加入活性炭0.2g并攪拌脫色30min，過濾取濾液并溶解于60g的體積濃度95%的乙醇中，之后再以1℃/min的速率降溫至室溫，再以2℃/min的速率降溫至5℃后，靜置養晶4h；
5）濾取步驟4）所得的晶體，并用體積濃度95%乙醇洗滌，然后將晶體在45℃、真空度≥0.08Mpa的環境下干燥至乳酸環丙沙星干燥失重≤6.5%，即得所述乳酸環丙沙星成品，其重量收率110%，質量含量為99%。
實施例3
一種乳酸環丙沙星制備方法，包括以下步驟：
1）將鹽酸環丙沙星10g和純化水120g投入燒瓶，升溫至90℃，攪拌溶解；
2）將步驟1）所得溶解液降溫至55℃，滴加濃度為7wt%的氨水至溶解液中有晶體析出，養晶30min；之后繼續滴加氨水至溶解液中pH為7.0，對溶解液降溫至30℃后，養晶4h；控制氨水滴加速度，使得氨水滴加30min至溶解液pH值達到要求；
3）濾取步驟2）所得的晶體，并先用50g純化水洗滌3次、再用體積濃度95%乙醇20g洗滌2次，然后將晶體在60℃、真空度為0.099MPa的環境下進行真空干燥；使環丙沙星干品干燥失重小于1%。環丙沙星的質量收率83.52%，含量純度99.5%。
4）將環丙沙星10g、體積濃度為90%乙醇90g和純化水15g投入燒瓶，攪拌，升溫至65℃，滴加乳酸8g至溶清，滴加時間為10min；
然后將溶液繼續升溫至80℃，回流1h；以1℃/min的速率降溫至室溫，再以2℃/min的速率降溫至0℃后，靜置養晶3-4h；
5）濾取步驟4）所得的晶體，并用體積濃度95%乙醇洗滌，然后將晶體在40℃、真空度≥0.08Mpa的環境下干燥至乳酸環丙沙星干燥失重≤6.5%，即得所述乳酸環丙沙星成品，其質量收率98%，質量純度為99.2%。