相關申請的交叉引用本申請要求2015年12月4日提交的中國專利申請第201510884378.7號的優先權，所述申請的公開內容援引加入本文。本發明屬于醫藥領域，涉及用于制備水溶性紫杉烷類衍生物的方法及中間體，以及制備所述中間體的方法。
背景技術：
：紫杉烷類藥物(例如紫杉醇和多西他賽)是優良的抗腫瘤藥物，主要用于治療晚期乳腺癌、卵巢癌、非小細胞肺癌及前列腺癌等，對頭頸部癌、胃癌、胰腺癌和黑色素瘤等也具有一定療效。然而，雖然紫杉烷類藥物的抗癌活性好，但它們的水溶性差、口服給藥生物利用度低，因而在臨床上只能通過注射給藥。這類化合物在用于臨床時，常加入非離子表面活性劑如聚乙氧基蓖麻油或吐溫-80等助溶，以配制成注射劑。令人遺憾的是，這類表面活性劑具有血管舒張、血壓降低、肝臟毒性及嚴重的過敏反應等副作用，使得紫杉烷類藥物在臨床應用中受到很大的限制。鑒于此，世界上許多藥物學家力圖通過結構改造來改變這種狀態。在本發明的申請人于2015年2月提交的第pct/cn2015/073178號國際專利申請中，報道了具有以下式2的結構的水溶性紫杉烷類前藥。這類前藥具有良好的水溶性以及與原藥一致的抗腫瘤活性，從而消除了原有紫杉烷類注射劑中因助溶劑而帶來的毒副作用：其中r1為叔丁氧基或苯基；r2為h或乙?；?；x為h、c1-6烷基或f；y為f或者被一個或多個f取代的c1-6烷基；n為1、2、3、4、5或6；w為nr5r6·a或r5、r6各自獨立地為h、任選地被苯基取代的c1-6烷基、或c3-6環烷基；m為0、1、2或3；a為藥學可接受的酸。在上述專利申請中描述了以下兩種制備式2的化合物的方法：其一，以多西他賽或紫杉醇為原料，在三乙胺、吡啶或dmap的催化下與氨基酸酰氯反應，從而制備式2的化合物；其二，以多西他賽或紫杉醇為原料，在具有碳二亞胺結構的化合物(如dcc、edci等)的存在下，以dmap、三乙胺或吡啶等有機堿作為催化劑與氨基酸反應，從而制備式2的化合物。這兩種方法雖然都能夠制得式2化合物，但由于多西他賽和紫杉醇的結構中除了2’位的羥基外，在7位和/或10位也存在羥基，因而在制備過程中會生成7位取代和/或10位取代的產物以及2’位和7位同時取代和/或2’位和10位同時取代的二取代產物，甚至更多位點的取代產物，使得不僅降低了終產物的收率，還產生了大量影響產品質量的雜質。技術實現要素：根據本發明的第一方面，本發明提供了一種制備由式2表示的紫杉烷類衍生物的方法：其中：r1為叔丁氧基或苯基；r2為h或乙?；?；x為h、c1-6烷基或f；y為f或者被一個或多個f取代的c1-6烷基；n為1、2、3、4、5或6；w為nr5r6·a或r5、r6各自獨立地為h、任選地被苯基取代的c1-6烷基、或c3-6環烷基；m為0、1、2或3；且a為藥學可接受的酸，所述方法包括：以式1的化合物為原料制備所述式2的化合物：其中：r1如對上文中對式2的化合物所定義；r3為乙酰基、任選地被一個或多個鹵素取代的芐氧羰基、或烯丙氧羰基；且r4為任選地被一個或多個鹵素取代的芐氧羰基、或烯丙氧羰基。與第pct/cn2015/073178號國際專利申請中所公開的兩種方法相比，本發明所提供的方法產生極少的(甚至完全不產生)由7位取代和/或10位取代而導致的雜質以及由2’位和7位同時取代和/或由2’位和10位同時取代而導致的二取代雜質，具有更高的收率和產品純度，且反應條件溫和，終產物(即式2的化合物)更加易于分離。根據本發明的第二方面，本發明提供了一種用于制備式2的化合物的中間體化合物、其藥學可接受的鹽、多晶型物或溶劑合物，所述中間體化合物具有以下通式1：其中，r1為叔丁氧基或苯基；r3為乙酰基、任選地被一個或多個鹵素取代的芐氧羰基、或烯丙氧羰基；且r4為任選地被一個或多個鹵素取代的芐氧羰基、或烯丙氧羰基。根據本發明的第三方面，本發明提供了一種制備上述式1的中間體化合物的方法，所述方法包括：經由以下反應路線2制備所述式1的化合物：反應路線2具體實施方式定義本文所用的術語“鹵素”是指氟、氯、溴或碘，優選為氯或溴。本文所用的術語“c1-6烷基”是指具有1-6個碳原子的飽和的直鏈或支鏈烴基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、異己基等，優選甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或異丁基，更優選甲基、乙基、丙基或異丙基。本文所用的術語“c3-6環烷基”是指具有3-6個碳原子的飽和的單環烴基，例如環丙基、環丁基、環戊基或環己基。本文所用的術語“芐氧羰基”是指通過羰基鍵與分子的其余部分相連的芐氧基。本文所用的術語“烯丙氧羰基”是指通過羰基鍵與分子的其余部分相連的烯丙氧基。本文所用的術語“藥學可接受的酸”是指可藥用的酸，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、碳酸、乙酸、丙酸、甲磺酸、乳酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、丁二酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、枸櫞酸或蘋果酸。本發明的化合物可以其藥學可接受的鹽的形式存在，包括其酸加成鹽及堿加成鹽。適合的酸加成鹽由形成無毒鹽的酸來形成。實例包括乙酸鹽、己二酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、硼酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環己氨磺酸鹽、乙二磺酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、延胡索酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、六氟磷酸鹽、鹽酸鹽/氯化物、氫溴酸鹽/溴化物、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘甲酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、焦谷氨酸鹽、糖二酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、單寧酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽、昔萘酸鹽等。適合的堿加成鹽由形成無毒鹽的堿來形成。實例包括鋁鹽、精氨酸鹽、芐星青霉素鹽、鈣鹽、膽堿鹽、二乙胺鹽、二乙醇胺鹽、甘氨酸鹽、賴氨酸鹽、鎂鹽、葡甲胺鹽、乙醇胺鹽、鉀鹽、鈉鹽、氨丁三醇鹽、鋅鹽等。本發明的化合物可以其結晶形式或多晶型物形式存在，其可為單一多晶型物或多于一種多晶型物的任意比例的混合物。本發明的化合物可以其溶劑合物特別是水合物的形式存在，其中本發明的化合物包含作為所述化合物晶格的結構要素的極性溶劑，例如水、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯或丙酮。極性溶劑特別是水的量可以化學計量比或非化學計量比存在。以式1的化合物為原料制備式2的化合物本發明的一個目的在于提供一種制備由式2表示的紫杉烷類衍生物的方法：其中：r1為叔丁氧基或苯基；r2為h或乙酰基；x為h、c1-6烷基或f；y為f或者被一個或多個f取代的c1-6烷基；n為1、2、3、4、5或6；w為nr5r6·a或r5、r6各自獨立地為h、任選地被苯基取代的c1-6烷基、或c3-6環烷基；m為0、1、2或3；且a為藥學可接受的酸，所述方法包括：以式1的化合物為原料制備所述式2的化合物：其中：r1如對上文中對式2的化合物所定義；r3為乙酰基、任選地被一個或多個鹵素取代的芐氧羰基、或烯丙氧羰基；且r4為任選地被一個或多個鹵素取代的芐氧羰基、或烯丙氧羰基。根據本發明的一個實施方案，x為h、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或f。根據本發明的一個實施方案，y為f或者被一個或多個f取代的甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或異丁基。優選地，y為f、cf3、ch2f或chf2。根據本發明的一個實施方案，r5、r6各自獨立地為h、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、芐基、環丙基、環丁基、環戊基或環己基。根據本發明的一個實施方案，r3為乙酰基、任選地被一個或多個氯取代的芐氧羰基、或烯丙氧羰基。優選地，r3為乙?；⑵S氧羰基、3-氯芐氧羰基、4-氯芐氧羰基或烯丙氧羰基。根據本發明的一個實施方案，當r2為h時，r3為任選地被一個或多個鹵素取代的芐氧羰基、或烯丙氧羰基，優選為任選地被一個或多個氯取代的芐氧羰基、或烯丙氧羰基，更優選為芐氧羰基、3-氯芐氧羰基、4-氯芐氧羰基或烯丙氧羰基；當r2為乙酰基時，r3為乙?；?。根據本發明的一個實施方案，r4為任選地被一個或多個氯取代的芐氧羰基、或烯丙氧羰基。優選地，r4為芐氧羰基、3-氯芐氧羰基、4-氯芐氧羰基或烯丙氧羰基。根據本發明的一個實施方案，所述方法包括：以所述式1的化合物為原料經由以下反應路線1制備所述式2的化合物：反應路線1其中r1、r2、r3、r4、w、x、y和n如上文中所定義；且；g為鹵素或羥基。根據本發明的一個實施方案，g為氯、溴或羥基。步驟3：步驟3包括從式1的化合物脫除2’位的保護基，從而得到式3的化合物。優選地，步驟3的反應是在酸性條件下進行的。根據本發明的一個實施方案，步驟3包括：在適當的溫度下于適當的溶劑中，在酸性試劑的存在下使式1的化合物脫除2’位的保護基，從而得到式3的化合物。優選地，所述溫度為0-60℃，優選20-35℃。優選地，所述溶劑為水、甲醇、乙醇、四氫呋喃、乙酸或其組合，更優選為乙酸或四氫呋喃。優選地，所述酸性試劑為乙酸或三氟乙酸，更優選為三氟乙酸。步驟4：步驟4包括使式3的化合物與式8的化合物反應，從而得到式9的化合物。根據本發明的一個實施方案，步驟4的反應是在含氮堿性有機試劑或者由含氮堿性有機試劑與具有碳二亞胺結構的化合物組成的混合試劑的存在下進行的。優選地，所述含氮堿性有機試劑為有機堿，例如三乙胺、吡啶、dmap、4-ppy或其組合。優選地，所述具有碳二亞胺結構的化合物為dcc、edci或其組合。優選地，在由含氮堿性有機試劑與具有碳二亞胺結構的化合物組成的混合試劑中，前者與后者的摩爾比為1:(1-5)。根據本發明的一個實施方案，當式8的化合物中的g為鹵素(例如氯或溴)時，步驟4在含氮堿性有機試劑的存在下進行。根據本發明的一個實施方案，當式8的化合物中的g為鹵素(例如氯或溴)時，步驟4包括：在適當的溫度下，在含氮堿性有機試劑的存在下，使式3的化合物與式8的化合物在有機溶劑中反應，從而制得式9的化合物。優選地，所述溫度為-100-40℃，優選-60-0℃，更優選-30-0℃。優選地，式3的化合物、式8的化合物與含氮堿性有機試劑的摩爾比為1:(1-12.0):(1-15.0)，優選1:(1-4.0):(1-8.0)。優選地，所述有機溶劑為二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷或其組合。根據本發明的一個實施方案，當式8的化合物中的g為羥基時，步驟4在含氮堿性有機試劑與具有碳二亞胺結構的化合物組成的混合試劑的存在下進行。根據本發明的一個實施方案，當式8的化合物中的g為羥基時，步驟4包括：在適當的溫度下，在含氮堿性有機試劑與具有碳二亞胺結構的化合物組成的混合試劑的存在下，使式3的化合物與式8的化合物在有機溶劑中反應，從而制得式9的化合物。優選地，所述溫度為-60-40℃，優選0-30℃，更優選5-25℃。優選地，式3的化合物、式8的化合物與含氮堿性有機試劑與具有碳二亞胺結構的化合物組成的混合試劑的摩爾比為1:(1-12.0):(1-15.0)，優選1:(1-4.0):(1-8.0)，其中所述混合試劑的摩爾量以所述含氮堿性有機試劑計。優選地，所述有機溶劑為二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷或其組合。步驟5：步驟5包括將式9的化合物氫解，從而得到式2的化合物。優選地，所述氫解是在pd試劑的存在下進行的。根據本發明的一個實施方案，步驟5包括：在適當的溫度下，向含有式9的化合物的有機溶劑中加入pd試劑，向反應溶液中通入氫氣，反應完畢后得到式2的化合物。優選地，所述溫度為-30-50℃，優選10-35℃。優選地，所述有機溶劑為四氫呋喃、1,4-二氧六環、乙酸乙酯、乙酸丁酯或其組合。優選地，所述pd試劑為pd/c、pdcl2、pd(pph3)4或其組合，更優選為pd/c，更優選為含pd量為5-30％的pd/c，最優選為含pd量為5-10％的pd/c。優選地，所述pd試劑的量為式9的化合物的量的5-60％，優選10-30％。優選地，所通入的氫氣的壓力為1-5atm，優選1-2atm。本發明方法克服了原有路線中存在的產生由7位取代和/或10位取代而導致的雜質、由2’位和7位同時取代和/或由2’位和10位同時取代而導致的二取代雜質以及甚至更多取代的雜質的缺陷。采用本發明的方法制得的式2的化合物具有更高的收率和產品純度，且本發明的方法反應條件溫和，終產物更加易于分離。中間體化合物本發明的另一目的在于提供一種用于制備式2的化合物的中間體化合物、其藥學上可接受的鹽、多晶型物或溶劑合物，所述中間體化合物具有以下通式1：其中，r1為叔丁氧基或苯基；r3為乙酰基、任選地被一個或多個鹵素取代的芐氧羰基、或烯丙氧羰基；且r4為任選地被一個或多個鹵素取代的芐氧羰基、或烯丙氧羰基。根據本發明的一個實施方案，r3為乙酰基、任選地被一個或多個氯取代的芐氧羰基、或烯丙氧羰基。優選地，r3為乙?；⑵S氧羰基、3-氯芐氧羰基、4-氯芐氧羰基或烯丙氧羰基。根據本發明的一個實施方案，r4為任選地被一個或多個氯取代的芐氧羰基、或烯丙氧羰基。優選地，r4為芐氧羰基、3-氯芐氧羰基、4-氯芐氧羰基或烯丙氧羰基。根據本發明的一個實施方案，本發明的式1的化合物選自：上述式1的化合物不僅可以作為原料或反應中間體來制備上述式2的水溶性紫杉烷類衍生物，也可以用作對照品來監測制備式2的化合物的反應過程，還可以用作檢測含有式2的化合物的原料藥或藥物制劑的雜質對照品。中間體化合物的制備本發明的又一目的在于提供一種制備上述式1的中間體化合物的方法。所述方法包括：經由以下反應路線2制備式1的化合物：反應路線2其中r1、r2、r3和r4如上文中所定義。步驟1：步驟1包括將式5的化合物用?；噭┻M行?；员Ｗo式5的化合物的7位和/或10位的羥基，從而得到式6的化合物。根據本發明的一個實施方案，所述酰化試劑為氯甲酸芐酯、3-氯芐基氯甲酸酯、4-氯芐基氯甲酸酯或氯甲酸烯丙酯。根據本發明的一個實施方案，可以參照第us6307071號專利或徐少杰，《多西他賽合成工藝》，科技導報2010(28)13:82-86中報道的方法進行步驟1的反應。步驟2：步驟2包括使式6的化合物與式7的化合物發生縮合反應，從而得到式1的化合物。優選地，步驟2的反應在堿性條件下進行。根據本發明的一個實施方案，步驟2包括：在適當的溫度下于有機溶劑中，使式6的化合物與式7的化合物在含氮堿性有機試劑和具有碳二亞胺結構的化合物的存在下反應，從而制得式1的化合物。優選地，所述溫度為30-80℃，更優選40-60℃。優選地，所述含氮堿性有機試劑為有機堿，例如三乙胺、吡啶、dmap、4-ppy或其組合。優選地，所述具有碳二亞胺結構的化合物為dcc、edci或其組合。優選地，所述有機溶劑為二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯或其組合。根據本發明的一個實施方案，可以參照第us20040073044號專利報道的方法進行步驟2的反應。上述制備式1的化合物的方法工藝簡單，反應條件溫和，適合工業化生產。實施例為了使本發明的目的和技術方案更加清楚，下面對本發明的優選實施例進行詳細的描述。要說明的是：以下實施例只用于對本發明進行進一步的說明，而不能理解為對本發明保護范圍的限制。本領域的技術人員根據本發明的上述內容做出的一些非本質的改進和調整均屬于本發明的保護范圍。并且，下列實施例中未提及的具體實驗方法，均按照常規實驗方法進行。本文中的縮寫具有以下含義：dmap4-n,n-二甲氨基吡啶dcc二環己基碳二亞胺edci1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽4-ppy4-吡咯烷基吡啶式6的化合物的制備實施例17,10-o-二芐氧羰基-10-脫乙酰巴卡丁iii的制備室溫下，將10-脫乙酰巴卡丁iii(13.0g，23.9mmol)溶于無水四氫呋喃(180ml)中，加入dmap(29.1g，0.239mol)，加熱至40-50℃。加入含有氯甲酸芐酯(40.7g，0.239mol)的無水四氫呋喃溶液(80ml)，經hplc監測反應。反應完畢后，過濾，將濾液減壓濃縮以除去溶劑，將殘余物用乙酸乙酯(300ml)溶解，依次用飽和氯化銨(50ml×2)、飽和食鹽水(50ml)洗滌有機層，將有機層用無水硫酸鎂干燥，過濾，將濾液減壓濃縮以除去溶劑，將殘余物用乙酸乙酯和石油醚結晶，得到作為白色固體的標題化合物(18.6g，收率96％)。esi-ms[m]+＝812.24；13c-nmr(600mhz，cdcl3)δ：10.61，15.37，20.09，22.56，25.62，26.57，33.44，38.36，42.69，47.43，56.30，67.96，67.98，69.87，70.05，74.31，75.61，76.36，78.71，78.95，80.60，83.94，128.26，128.32，128.36，128.44，128.49，128.60，128.65，129.29，130.10，131.46，133.70，135.24，135.33，145.64，154.18，154.20，166.97，170.73，201.96。實施例27-o-芐氧羰基-巴卡丁iii的制備室溫下，將巴卡丁iii(15.0g，25.6mmol)溶于無水四氫呋喃(200ml)中，加入dmap(31.2g，0.256mol)，加熱至40-50℃。加入含有氯甲酸芐酯(43.6g，0.256mol)的無水四氫呋喃溶液(100ml)，經hplc監測反應。反應完畢后，過濾，將濾液減壓濃縮以除去溶劑，將殘余物用乙酸乙酯(300ml)溶解，將有機層用飽和氯化銨(50ml×2)洗滌，再用飽和食鹽水(50ml)洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾，將濾液減壓濃縮以除去溶劑，將殘余物用乙酸乙酯和石油醚結晶，得到作為白色固體的標題化合物(17.5g，收率95％)。esi-ms[m]+＝720.19。13c-nmr(600mhz，cdcl3)δ：10.61，15.37，19.89，20.09，22.56，25.62，26.57，33.44，38.36，42.69，47.43，56.30，67.96，69.87，70.05，74.31，75.61，76.36，78.71，78.95，80.60，83.94，128.26，128.32，128.36，128.44，128.49，128.60，128.65，129.29，130.10，131.46，133.70，135.24，135.33，154.18，166.97，170.21，170.73，203.59。式1的化合物的制備實施例313-o-{(4s,5r)-3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-5-噁唑烷}甲?；?7,10-o-二芐氧羰基-10-脫乙酰巴卡丁iii(化合物1)的制備。將7,10-o-二芐氧羰基-10-脫乙酰巴卡丁iii(5.6g，6.8mmol)、edci(2.8g，14.6mmol)、4-n,n-二甲基吡啶(2.5g，20.4mmol)溶于甲苯(100ml)中，在氮氣保護下升溫至60℃。緩慢滴加(4s,5r)-3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-5-噁唑烷羧酸(4.1g，10.2mmol)在甲苯(20ml)中的溶液，經hplc監測反應。反應完畢后，冷卻至室溫。將反應液依次用飽和氯化銨(15ml×2)、飽和碳酸氫鈉水溶液(20ml×2)、飽和食鹽水(50ml)洗滌，將有機層無水硫酸鈉干燥，過濾，將濾液減壓濃縮以除去溶劑，將殘余物用二氯甲烷-石油醚結晶，得到作為白色固體的標題化合物(7.3g，收率90％)。esi-ms[m]+＝1193.18。實施例413-o-{(4s,5r)-3-苯甲?；?2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-5-噁唑烷}甲?；?7-o-芐氧羰基-巴卡丁iii(化合物6)的制備。將7-o-芐氧羰基-巴卡丁iii(3.5g，4.85mmol)、edci(3.7g，19.3mmol)、4-n,n-二甲基吡啶(2.4g，19.6mmol)溶于甲苯(80ml)中，在氮氣保護下升溫至60℃。緩慢滴加(4s,5r)-3-苯甲?；?2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-5-噁唑烷羧酸(3.9g，9.7mmol)在甲苯(20ml)中的溶液，經hplc監測反應。反應完畢后，冷卻至室溫。將反應液依次用飽和氯化銨(15ml×2)、飽和碳酸氫鈉水溶液(20ml×2)、飽和食鹽水(50ml)洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾，將濾液減壓濃縮以除去溶劑，將殘余物用二氯甲烷-石油醚結晶，得到作為白色固體的標題化合物4.9g，收率92％。esi-ms[m]+＝1105.38。以下列物質為原料，按照實施例1-4的操作制備通式1的其它具體化合物：以10-脫乙酰巴卡丁iii為原料，以3-氯芐基氯甲酸酯為保護試劑，按照實施例1的操作，制得7,10-o-二(3-氯芐氧羰基)-10-脫乙酰巴卡丁iii；然后按照實施例3的操作，制得13-o-{(4s,5r)-3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-5-噁唑烷}甲?；?7,10-o-二(3-氯芐氧羰基)-10-脫乙酰巴卡丁iii(化合物2)。esi-ms[m]+＝1261.24。以10-脫乙酰巴卡丁iii為原料，以4-氯芐基氯甲酸酯為保護試劑，按照實施例1的操作，制得7,10-o-二(4-氯芐氧羰基)-10-脫乙酰巴卡丁iii；然后按照實施例3的操作，制得13-o-{(4s,5r)-3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-5-噁唑烷}甲酰基-7,10-o-二(4-氯芐氧羰基)-10-脫乙酰巴卡丁iii(化合物3)。esi-ms[m]+＝1261.18。以10-脫乙酰巴卡丁iii為原料，以氯甲酸烯丙酯為保護試劑，按照實施例1的操作，制得7,10-o-二烯丙氧羰基-10-脫乙酰巴卡丁iii；然后按照實施例3的操作，制得13-o-{(4s,5r)-3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-5-噁唑烷}甲酰基-7,10-o-二烯丙氧羰基-10-脫乙酰巴卡丁iii(化合物4)。esi-ms[m]+＝1093.56。以巴卡丁iii為原料，以氯甲酸烯丙酯為保護試劑，按照實例2的操作，制得以7-o-烯丙氧羰基-巴卡丁iii；然后按照實施例4的操作，制得13-o-{(4s,5r)-3-苯甲?；?2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-5-噁唑烷}甲?；?7-o-烯丙氧羰基-巴卡丁iii(化合物5)。esi-ms[m]+＝1055.35。以巴卡丁iii為原料，以3-氯芐基氯甲酸酯為保護試劑，按照實例2的操作，制得7-o-(3-氯芐氧羰基)-巴卡丁iii；然后按照實施例4的操作，制得13-o-{(4s,5r)-3-苯甲酰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-5-噁唑烷}甲?；?7-o-(3-氯芐氧羰基)-巴卡丁iii(化合物7)。esi-ms[m]+＝1139.46。以巴卡丁iii為原料，以4-氯芐基氯甲酸酯為保護試劑，按照實施實例2的操作，制得7-o-(4-氯芐氧羰基)-巴卡丁iii；然后按照實施例4的操作，制得13-o-{(4s,5r)-3-苯甲?；?2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-5-噁唑烷}甲?；?7-o-(4-氯芐氧羰基)-巴卡丁iii(化合物8)。esi-ms[m]+＝1139.52。式2的化合物的制備實施例57,10-o-二芐氧羰基多西他賽的制備室溫下，將13-o-{(4s,5r)-3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-5-噁唑烷}甲酰基-7,10-o-二芐氧羰基-10-脫乙酰巴卡丁iii(化合物1，5g，4.2mmol)溶于乙酸(20ml)，加入三氟乙酸(3ml)，緩慢滴加水(3ml)。滴加完畢后，在室溫下反應，經hplc監測反應。反應完畢后，繼續向反應液中加入水(70ml)，有白色固體析出，過濾。將濾餅用冷水洗滌(30ml×2)后減壓真空干燥，得到作為白色固體的標題化合物4.2g，收率94％。esi-ms[m]+＝1075.51。實施例62′-o-[4-n,n-二甲基氨基-2(r)-氟代丁酰基]-7,10-o-二芐氧羰基多西他賽鹽酸鹽的制備1)4-n,n-二甲基氨基-2(r)-氟代丁酰氯鹽酸鹽的制備：于燒瓶中，將4-n,n-二甲基氨基-2(r)-氟代丁酸鹽酸鹽(1.67g，9mmol)加入二氯亞砜(10ml)中，緩慢加熱至40℃，反應4小時。通過減壓蒸發除去二氯亞砜，加入無水二氯甲烷(25ml)，再通過減壓蒸發除去溶劑，向殘余物中加入無水二氯甲烷(60ml)，備用。2)在-50℃下，在無水二氯甲烷(150ml)中加入7,10-o-二芐氧羰基多西他賽(2.2g，2mmol)、4-n,n-二甲基吡啶(1.4g，11.5mmol)，攪拌使之溶解。緩緩滴加1)中制得的4-n,n-二甲基氨基-2(r)-氟代丁酰氯鹽酸鹽的二氯甲烷溶液，經hplc檢測反應。反應完全后用飽和氯化鈉水溶液(用鹽酸調節ph至約2.0)洗滌二氯甲烷層，用無水硫酸鈉干燥有機層，過濾，通過旋轉蒸發除去二氯甲烷，將殘余物用丙酮和甲基叔丁基醚結晶，得到作為白色固體的標題化合物2.16g，收率85％。mass[m+h]+＝1207.53。13c-nmr(600mhz,dmso)δ：10.83,14.62,21.52,22.88,26.57,27.27,28.56,31.13,33.34,34.62,40.41,42.69,43.26,46.65,52.34,55.34,55.84,69.83,69.93,71.73,74.31,75.56,75.99,77.05,78.32,79.14,80.13,83.17,85.84,87.05,127.83,128.8,128.84,128.96,129.02,129.16，130.07,130.12,132.66,134.06,135.53,135.63,137.50,141.78,153.88,153.93,155.66,165.65,169.05,170.5,202.1。實施例72′-o-[4-n,n-二甲基氨基-2(r)-氟代丁?；鵠多西他賽鹽酸鹽的制備室溫下，將2′-o-[4-n,n-二甲基氨基-2(r)-氟代丁酰基]-7,10-o-二芐氧羰基多西他賽鹽酸鹽(1.25g，1mmol)溶于無水四氫呋喃(30ml)，加入10％pd/c(120mg)。用氮氣置換氣體后，通入氫氣，在室溫下反應1.5小時。反應完全后，用無水四氫呋喃(20ml)稀釋反應液，過濾，將濾餅通過減壓濃縮除去溶劑，得到作為白色固體的標題化合物0.88g，收率90％。esi-ms[m+h]+＝939.37。13c-nmr(600mhz,dmso)δ:209.458,169.376,168.425,167.682,167.513,166.869,165.229,155.167,137.026,136.896,135.884,133.171,131.278,129.960,129.539,128.542,128.044,127.201,86.406,85.187,83.701,80.367,79.033,78.811,78.596,76.788,75.416,74.703,73.715,71.883,70.710,67.308,57.007,54.708,51.949,45.925,42.867,42.515,42.086,39.909,39.771,39.625,39.488,39.350,39.212,39.074,38.077,36.391,34.675,29.777,28.980,28.337,28.061,26.566,26.436,26.298,23.209,22.405,20.627,13.806,13.614,10.717,9.667。實施例87-o-芐氧羰基紫杉醇的制備室溫下，將13-o-{(4s,5r)-3-苯甲?；?2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-5-噁唑烷}甲?；?7-o-芐氧羰基-巴卡丁iii(化合物6，4g，3.6mmol)溶于乙酸(22ml)中，加入三氟乙酸(5ml)，緩慢滴加水(3ml)。滴加完畢后，經hplc監測反應。反應完畢后，向反應中加入水(50ml)，有白色固體析出，過濾，將濾餅用冷水洗滌(25ml×2)后，減壓真空干燥，得到作為白色固體的標題化合物3.4g，收率95％。esi-ms[m]+＝987.34。13c-nmr(600mhz,cdcl3)δ:203.64,171.32,170.65,168.96,165.98,165.86,154.21,140.36,140.21,137.12,134.65,134.12,133.98,133.89,133.21,130.65,129.94,128.98,128.54,128.43,128.12,85.12,81.45,78.23,76.58,76.46,76.45,74.98,72.56,70.23,68.13,59.64,53.03,48.65,43.45,42.26,41.96,38.96,34.45,28.20,21.65,21.01,11.23.實施例92′-o-[4-n,n-二甲基氨基-2(r)-氟代丁?；鵠-7-o-芐氧羰基紫杉醇鹽酸鹽的制備1)4-n,n-二甲基氨基-2(r)-氟代丁酰氯鹽酸鹽的制備：于燒瓶中，將4-n,n-二甲基氨基-2(r)-氟代丁酸鹽酸鹽(1.67g，9mmol)加入二氯亞砜(10ml)中，緩慢加熱至40℃，反應4小時。通過減壓蒸發除去二氯亞砜，加入無水二氯甲烷(25ml)，再通過減壓蒸發除去溶劑，向殘余物中加入無水二氯甲烷(60ml)，備用。2)在-50℃下，在無水二氯甲烷(150ml)中加入7-o-芐氧羰基紫杉醇(2.2g，2.2mmol)、4-n,n-二甲基吡啶(1.4g，11.5mmol)，攪拌使之溶解。緩緩滴加1)中制得的4-n,n-二甲基氨基-2(r)-氟代丁酰氯鹽酸鹽的二氯甲烷溶液，經hplc檢測反應。反應完全后用飽和氯化鈉水溶液(用鹽酸調節ph至約2.0)洗滌二氯甲烷層，用無水硫酸鈉干燥有機層，過濾，通過旋轉蒸發除去二氯甲烷，將殘余物用丙酮和甲基叔丁基醚結晶，得到作為白色固體的標題化合物2.05g，收率80％。mass[m+h]+＝1119.41。13c-nmr(600mhz,dmso)δ:203.64,171.32,170.65,169.63,168.96,165.98,165.86,154.21,140.36,140.21,137.12,134.65,134.12,133.98,133.89,133.21,130.65,129.94,128.98,128.54,128.43,128.12,85.12,81.45,80.65,78.23,76.58,76.46,76.45,74.98,72.56,70.23,68.27,59.64,54.87,53.03,48.65,43.45,42.26,42.15,41.96,38.96,34.45,28.20,23.97,21.65,21.01,11.23。實施例102′-o-[4-n,n-二甲基氨基-2(r)-氟代丁?；鵠紫杉醇鹽酸鹽的制備室溫下，將2′-o-[4-n,n-二甲基氨基-2(r)-氟代丁?；鵠-7-o-芐氧羰基紫杉醇鹽酸鹽(1.30g，1.1mmol)溶于無水四氫呋喃(30ml)中，加入10％pd/c(130mg)。用氮氣置換氣體后，通入氫氣，在室溫下攪拌。反應完全后，用無水四氫呋喃(20ml)稀釋反應液，過濾，將濾餅通過減壓濃縮除去溶劑，得到作為白色固體的標題化合物1.05g，收率91％。esi-ms[m+h]+＝985.37。13c-nmr(600mhz,dmso)δ:203.64,171.32,170.65,169.63,168.96,165.98,165.86,140.36,140.21,137.12,134.65,134.12,133.98,133.89,133.21,130.65,129.94,128.98,128.54,128.43,128.12,85.12,81.45,80.65,78.23,76.58,76.46,76.45,74.98,72.56,70.23,59.64,54.87,53.03,48.65,43.45,42.26,42.15,41.96,38.96,34.45,28.20,23.97,21.65,21.01,11.23。當前第1頁12