本發明涉及化學合成技術領域，具體為一種2-氰基-4-(對甲苯基)-5-氯-1h-咪唑的制備新工藝。

背景技術：

氰霜唑是日本石原公司開發的一種新型低毒殺菌劑，具有很好的保護活性和一定的內吸治療活性，持效期長，耐雨水沖刷，使用安全、方便。該藥屬線粒體呼吸抑制劑，其殺菌機制是通過抑制病菌代謝過程中細胞色素bcl中的qi，而導致病菌死亡。對卵菌的所有生長階段均有作用，對甲霜靈產生抗性或敏感的病菌均有活性。其化學式：c11h8cln3，化學名稱：2-氰基-4-(對甲苯基)-5-氯-1h-咪唑，英文名：5-chloro-4-(p-tolyl)-1h-imidazole-2-carbonitrile。結構式如下：

相關文獻資料報道的合成方法工藝復雜，有的使用到了昂貴的試劑，工業化成本高。有的工藝用到了危險化學品，生產毒性大，生產不安全，危險性高，生產工藝控制難度大等問題。如專利cn104292166使用的原料為對甲苯基乙二醛無商品化購買來源，制備原料成本高，且用到高毒試劑二氧化硒，有安全風險。又如專利cn103936678報道通過制備氮氧化物中間體后，再反應得到目標化合物，由于氮氧化物不穩定，摩擦易發生爆炸，工藝不安全，難以工業化生產。如文獻pestic.sci.2004,29,136-138中所需試劑二乙氧乙酰亞胺無工業化產品，并且制備困難，造成工業生產成本上升。如文獻《農藥》,2015,54(5):324-326中報道合成過程使用劇毒氧化物二氧化硒，有安全風險。

技術實現要素：

本發明的目的在于提供一種高效、簡便、安全、低成本的2-氰基-4-(對甲苯基)-5-氯-1h-咪唑(1)的制備方法，解決氰霜唑中間體的安全制備工藝。

為實現上述目的，本發明提供如下技術方案：

一種2-氰基-4-(對甲苯基)-5-氯-1h-咪唑的制備新工藝，包括以下合成步驟：以1-(對甲苯基)-2-氨基乙酮(2)為原料，在堿性條件下經環化得到2,2-二氯甲基-4-(對甲苯基)-1h-咪唑(4)，再與羥胺經肟化反應得到中間體(5)，進一步通過脫水反應得到2-氰基-4-(對甲苯基)-1h-咪唑(6)，最后通過氯化試劑氯化得到目標化合物(1)。

式中，x為cl,br。

優選的，采用以1-(對甲苯基)-2-氨基乙酮或者其鹽的形式為原料，其鹽的形式主要包括鹽酸鹽、硫酸鹽、醋酸鹽、氫溴酸鹽、三氟乙酸鹽，更優選為鹽酸鹽、硫酸鹽。

優選的，化合物(3)于堿性條件下，加入反應溶劑，慢慢滴加1-(對甲苯基)-2-氨基乙酮，在一定溫度下反應，制備得到化合物(4)。

優選的，采用的堿主要有碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、三乙胺、吡啶、甲醇鈉、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉，更優選為碳酸鈉、碳酸鉀。

優選的，所述的溶劑包括：甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、四氫呋喃、乙二醇二甲醚、n,n-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、乙腈、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、氯苯、苯、甲基環己烷，更優選為甲苯、乙腈、n,n-二甲基甲酰胺。

優選的，所述的反應溫度為10～90℃。更優選為30～60℃。

優選的，1-(對甲苯基)-2-氨基乙酮：1-甲氧基-2,2-二氯乙亞胺：堿的反應摩爾比例為1.0:1.0～3.0:1.0～3.0，更優選為1.0:1.0～1.8:1.0～2.0。

優選的，在堿性條件下，化合物(4)與羥胺或其鹽通過肟化反應，制備得到化合物(5)。

優選的，羥胺鹽包括羥胺硫酸鹽、羥胺鹽酸鹽。

優選的，采用的堿主要有碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、三乙胺、吡啶、甲醇鈉、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉，更優選為碳酸氫鈉、碳酸鈉。

優選的，2,2-二氯甲基-4-(對甲苯基)-1h-咪唑：羥胺鹽：堿的反應摩爾比例為1.0:1.0～3.0:1.0～5.0，更優選為1.0:1.0～1.5:1.0～2.5。

優選的，化合物(5)通過脫水反應，形成化合物(6)。

優選的，所述脫水劑包括：氯化亞砜、乙酸酐、濃硫酸、pocl3、對甲苯磺酸，更優選為氯化亞砜、乙酸酐。

優選的，所述的反應溫度為40～140℃，更優選為50-120℃。

優選的，在催化劑加入條件下，化合物(6)通過與氯化試劑反應，制備得到化合物(1)。

優選的，所述催化劑為偶氮二異丁腈,過氧化苯甲酰,叔丁基過氧化氫。

優選的，所述的氯化試劑包括：氯氣、次氯酸、氯代丁二酰亞胺、磺酰氯、氯化亞砜、三氯化磷、五氯化磷。

與現有技術相比，本發明的有益效果是：本2-氰基-4-(對甲苯基)-5-氯-1h-咪唑的制備新工藝，條件簡便，安全環保，可操作性強，反應總收率較高，生產成本低。

附圖說明

圖1為本發明的目標化合物工藝流程圖。

具體實施方式

下面將結合本發明實施例中的附圖，對本發明實施例中的技術方案進行親楚、完整地描述，顯然，所描述的實施例僅僅是本發明一部分實施例，而不是全部的實施例。基于本發明中的實施例，本領域普通技術人員在沒有做出創造性勞動前提下所獲得的所有其他實施例，都屬于本發明保護的范圍。

請參閱圖1，本發明提供一種技術方案：一種2-氰基-4-(對甲苯基)-5-氯-1h-咪唑的制備新工藝

實施例1化合物(4)的合成：

在500ml三口瓶中，加入1-(對甲苯基)-2-氨基乙酮44.7g(0.3mol)，碳酸鉀53.82g(0.39mol)，加入乙腈200g，滴加1-甲氧基-2,2-二氯乙亞胺51.12g(0.36mol)，滴加約1小時，室溫反應4h，至原料反應完全，加水50g，冰浴析出固體，抽濾得到化合物(4)53.2g，純度97.4％，收率72％。

實施例2化合物(4)的合成：

在500ml三口瓶中，加入1-(對甲苯基)-2-氨基乙酮44.7g(0.3mol)，碳酸鉀82.8g(0.60mol)，加入乙腈150g，滴加1-甲氧基-2,2-二氯乙亞胺51.12g(0.36mol)，滴加約2小時，35℃反應3h，至原料反應完全，加水50g，冰浴析出固體，抽濾，得到化合物(4)51.3g，純度96.8％，收率69％。

實施例3化合物(4)的合成：

在500ml三口瓶中，加入1-(對甲苯基)-2-氨基乙酮44.7g(0.3mol)，碳酸鈉50.88g(0.48mol)，加入甲苯150g，滴加1-甲氧基-2,2-二氯乙亞胺76.67g(0.54mol)，滴加約1小時，50℃反應2h，至原料反應完全，加水50g，冰浴析出固體，抽濾，得到化合物(4)42.4g，純度90％，收率53％。

實施例4化合物(4)的合成：

在500ml三口瓶中，加入1-(對甲苯基)-2-氨基乙酮44.7g(0.3mol)，碳酸鈉63.6g(0.6mol)，加入n,n-二甲基甲酰胺150g，滴加1-甲氧基-2,2-二溴乙亞胺83.15g(0.36mol)，滴加約1小時，30℃反應5h，至原料反應完全，加水50g，冰浴析出固體，抽濾，得到化合物(4)69.5g，純度92％，收率65％。

實施例5化合物(5)的合成：

在裝有冷凝管、溫度計的500ml三口燒瓶中加入48.2g(0.2mol)，33.4g50％(0.24mol)的羥胺鹽酸鹽水溶液，49.75g(0.36mol)碳酸鉀，200ml乙腈，回流反應5h，冷卻至室溫，過濾，干燥得化合物(5)35.2g，純度97.1％，收率85％。

實施例6化合物(5)的合成：

在裝有冷凝管、溫度計的500ml三口燒瓶中加入48.2g(0.2mol)，42.68g(0.26mol)的羥胺硫酸鹽，49.75g(0.36mol)碳酸鉀，200ml乙醇，回流反應5h，冷卻至室溫，過濾，干燥得化合物(5)32.5g，純度96.5％，收率78％。

實施例7化合物(6)的合成：

在裝有恒壓漏斗和溫度計的500ml三口燒瓶中加入40.3g(0.2mol)，180ml乙腈，在冰水浴中緩慢滴加59g(0.5mol)氯化亞砜，60℃攪拌反應4h，倒入水中，攪拌1h，抽濾干燥，得化合物(6)31.6g，純度97.3％，收率84％。

實施例8化合物(6)的合成：

在裝有恒壓漏斗和溫度計的500ml三口燒瓶中加入40.3g(0.2mol)，80ml甲苯，室溫滴加61.25g(0.6mol)氯化亞砜，70℃反應5h，加水繼續攪拌1h，抽濾，干燥，得化合物(6)28.5g，純度96.4％，收率75％。

實施例9化合物(1)的合成：

在500ml三口燒瓶中加入27.5g(0.15mol)的2-氰基-4-(對甲苯基)-1h-咪唑，23.5g(0.20mol)氯代丁二酰亞胺，加入偶氮二異丁腈1.5g，150ml甲基環己烷，回流反應3h，蒸除溶劑，加入水和乙酸乙酯萃取，得到化合物(1)30.4g，純度97.5％，收率91％。

實施例10化合物(1)的合成：

在500ml三口燒瓶中加入27.5g(0.15mol)的2-氰基-4-(對甲苯基)-1h-咪唑，21.4g(0.18mol)的氯化亞砜，加入偶氮二異丁腈1.5g，100ml二氯乙烷，回流反應8h，加入水，萃取濃縮得到化合物(1)27.6g，純度96.6％，收率82％。

以上所述，僅為本發明較佳的具體實施方式，但本發明的保護范圍并不局限于此，任何熟悉本技術領域的技術人員在本發明揭露的技術范圍內，根據本發明的技術方案及其發明構思加以等同替換或改變，都應涵蓋在本發明的保護范圍之內。