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用于抗病毒治療的2’?取代的卡巴?核苷類似物的制作方法

文檔序號:12398685閱讀:來源:國知局

技術特征:

1.通式I的化合物:

或其藥物學上可接受的鹽、溶劑化物或酯;其中:

R1和R7各自獨立地是H、鹵素、ORa、(C1-C8)鹵代烷基、CN、N3、(C1-C8)烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基或(C2-C8)取代的炔基,

其中所述取代基選自由-X、-Rb、-OH、=O、-ORb、-SRb、-S-、-NRb2、-N+Rb3、=NRb、-CX3、-CN、-OCN、-SCN、-N=C=O、-NCS、-NO、-NO2、=N2、-N3、-NHC(=O)Rb、-OC(=O)Rb、-NHC(=O)NRb2、-S(=O)2-、-S(=O)2OH、-S(=O)2Rb、-OS(=O)2ORb、-S(=O)2NRb2、-S(=O)Rb、-OP(=O)(ORb)2、-P(=O)(ORb)2、-P(=O)(O-)2、-P(=O)(OH)2,-P(O)(ORb)(O-)、-C(=O)Rb,-C(=O)X、-C(S)Rb、-C(O)ORb、-C(O)O-、-C(S)ORb、-C(O)SRb、-C(S)SRb、-C(O)NRb2、-C(S)NRb2和-C(=NRb)NRb2組成的組,其中每個X獨立地是鹵素:F、Cl、Br或I;并且每個Rb獨立地是H、烷基、芳基、芳烷基、雜環,或保護基團或前藥部分;

R2是ORa

R3是鹵素或N3

每個Ra獨立地是H、芳基、芳烷基或(C1-C8)烷基;

R4和R5每個獨立地是H、=O、ORa,、N(Ra)2、N3、CN、S(O)nRa、鹵素或(C1-C8)鹵代烷基;

每個n是0、1或2;和

R6是H、芳基、芳烷基,或

其中W1和W2各自獨立地是ORa或通式Ia的基團:

其中:

每個Y獨立地是鍵或O;

M2是0、1或2;

每個RX是H、鹵素或OH。

2.根據權利要求1所述的化合物,由通式II來表示:

或其藥物上可接受的鹽、溶劑化物或酯。

3.根據權利要求2所述的化合物,其中R1是H。

4.根據權利要求3所述的化合物,其中所述化合物選自由以下組成的組:

或其藥物學上可接受的鹽、溶劑化物或酯。

5.根據權利要求1所述的化合物,其中R1是H、CH2OH、CH2F、CHF2、CH=CH2、C≡CH、CN、CH2CH=CH2、N3、CH3或CH2CH3

6.根據權利要求5所述的化合物,其中R1是H。

7.根據權利要求1所述的化合物,其中R2是OH或O-芐基。

8.根據權利要求7所述的化合物,其中R2是OH。

9.根據權利要求1所述的化合物,其中R3是F或N3

10.根據權利要求9所述的化合物,其中R3是F。

11.根據權利要求1所述的化合物,其中R4是NH2,并且R5是H、F、Cl、Br、N3、CN、CF3、NH2、SMe或SO2Me。

12.根據權利要求1所述的化合物,其中R5是NH2,并且R4是=O、OH、OMe、Cl、Br、I、NH2、NHMe、NHcPr或SMe。

13.根據權利要求1所述的化合物,R4和R5每個獨立地選自由H、NH2、=O、NHMe、NHcPr、OH、OMe、Cl、Br、I、SMe、F、N3、CN、CF3和SO2Me組成的組。

14.根據權利要求13所述的化合物,其中R5是H或NH2

15.根據權利要求13所述的化合物,其中R4是=O或NH2

16.根據權利要求1所述的化合物,其中R6是H、芐基,或

其中W2是OH,并且W1是通式Ia的基團:

其中:

Y是O;

M2是2;和

每個RX是H。

17.根據權利要求16所述的化合物,其中R6是H。

18.根據權利要求1所述的化合物,其中R7是H或OH。

19.根據權利要求18所述的化合物,其中R7是H。

20.根據權利要求1所述的化合物,其中R1是H,R2是OH,并且R3是F。

21.根據權利要求20所述的化合物,其中R4和R5是NH2、H或=O,并且R6和R7是氫。

22.根據權利要求1所述的化合物,其中R1是H,R2是O-芐基或OH,R3是F,R4是SMe、NH2或=O,R5是SMe、SO2Me、H或NH2,R6是芐基或

其中W2是OH,并且W1是通式Ia的基團:

其中:

Y是O;

M2是2;和

每個RX是H,并且R7是H或OH。

23.根據權利要求1所述的化合物,其中所述化合物是

或其藥物學上可接受的鹽、溶劑化物或酯。

24.根據權利要求1所述的化合物,其中所述化合物是

或其藥物學上可接受的鹽、溶劑化物或酯。

25.一種藥物組合物,其包含:

治療有效量的權利要求1所述的化合物,和

藥物學上可接受的載體或賦形劑。

26.根據權利要求25所述的藥物組合物,進一步包含至少一種附加治療劑。

27.根據權利要求26所述的藥物組合物,其中至少一種附加治療劑選自由皮質類固醇、抗炎信號傳導調節劑、β-2腎上腺素受體激動劑支氣管擴張劑、抗膽堿能藥、粘液溶解劑、高滲鹽水、抑制前炎性細胞移動至感染部位的藥劑,及其混合物組成的組。

28.根據權利要求27所述的藥物組合物,其中至少一種附加治療劑是病毒血球凝集素抑制劑、病毒神經氨酸酶抑制劑、M2離子通道抑制劑、正粘病毒RNA-依賴性RNA聚合酶抑制劑或唾液酸酶。

29.根據權利要求27所述的藥物組合物,其中至少一種附加治療劑是干擾素、病毒唑、奧司他韋、扎那米韋、拉尼米韋、帕拉米韋、金剛胺、金剛乙胺、CS-8958、法匹拉韋、AVI-7100、α-1蛋白酶抑制劑或DAS181。

30.一種用于治療需要的哺乳動物的正粘病毒感染的方法,包括給藥治療有效量的通式I的化合物:

或其藥物學上可接受的鹽、溶劑化物或酯;

其中:

R1和R7各自獨立地是H、鹵素、ORa、(C1-C8)鹵代烷基、CN、N3、(C1-C8)烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基或(C2-C8)取代的炔基,其中所述取代基選自由-X、-Rb、-OH、=O、-ORb、-SRb、-S-、-NRb2、-N+Rb3、=NRb、-CX3、-CN、-OCN、-SCN、-N=C=O、-NCS、-NO、-NO2、=N2、-N3、-NHC(=O)Rb、-OC(=O)Rb、-NHC(=O)NRb2、-S(=O)2-、-S(=O)2OH、-S(=O)2Rb、-OS(=O)2ORb、-S(=O)2NRb2、-S(=O)Rb、-OP(=O)(ORb)2、-P(=O)(ORb)2、-P(=O)(O-)2、-P(=O)(OH)2,-P(O)(ORb)(O-)、-C(=O)Rb,-C(=O)X、-C(S)Rb、-C(O)ORb、-C(O)O-、-C(S)ORb、-C(O)SRb、-C(S)SRb、-C(O)NRb2、-C(S)NRb2和-C(=NRb)NRb2組成的組,其中每個X獨立地是鹵素:F、Cl、Br或I;并且每個Rb獨立地是H、烷基、芳基、芳烷基、雜環,或保護基團或前藥部分;

R2是ORa

R3是鹵素或N3

每個Ra獨立地是H、芳基、芳烷基或(C1-C8)烷基;

R4和R5各自獨立地是H、=O、ORa、N(Ra)2、N3、CN、S(O)nRa、鹵素或(C1-C8)鹵代烷基;

每個n是0、1或2;和

每個R6是H、芳基、芳烷基,或

其中W1和W2各自獨立地是ORa或通式Ia的基團:

其中:

每個Y獨立地是鍵或O;

M2是0、1或2;

每個RX是H、鹵素或OH。

31.根據權利要求30所述的方法,其中通式I的化合物由通式II來表示:

或其藥物上可接受的鹽、溶劑化物或酯。

32.根據權利要求31所述的方法,其中R1是H。

33.根據權利要求30所述的方法,其中R1是H、CH2OH、CH2F、CHF2、CH=CH2、C≡CH、CN、CH2CH=CH2、N3、CH3或CH2CH3

34.根據權利要求33所述的方法,其中R1是H。

35.根據權利要求30所述的方法,其中R2是OH或O-芐基。

36.根據權利要求35所述的方法,其中R2是OH。

37.根據權利要求30所述的方法,其中R3是F或N3

38.根據權利要求37所述的方法,其中R3是F。

39.根據權利要求30所述的方法,其中R4是NH2,并且R5是H、F、Cl、Br、N3、CN、CF3、NH2、SMe或SO2Me。

40.根據權利要求30所述的方法,其中R5是NH2,并且R4是=O、OH、OMe、Cl、Br、I、NH2、NHMe、NHcPr或SMe。

41.根據權利要求30所述的方法,R4和R5獨立地選自由H、NH2、=O、NHMe、NHcPr、OH、OMe、Cl、Br、I、SMe、F、N3、CN、CF3和SO2Me組成的組。

42.根據權利要求41所述的方法,其中R5是H或NH2

43.根據權利要求41所述的方法,其中R4是=O或NH2

44.根據權利要求30所述的方法,其中R6是H、芐基,或

其中W2是OH,并且W1是通式Ia的基團:

其中:

Y是O;

M2是2;和

每個RX是H。

45.根據權利要求44所述的方法,其中R6是H。

46.根據權利要求30所述的方法,其中R7是H或OH。

47.根據權利要求46所述的方法,其中R7是H。

48.根據權利要求30所述的方法,其中R1是H,R2是OH和R3是F。

49.根據權利要求48所述的方法,其中R4和R5是NH2、H或=O,并且R6和R7是氫。

50.根據權利要求30所述的方法,其中R1是H,R2是O-芐基或OH,R3是F,R4是SMe、NH2或=O,R5是SMe,SO2Me、H或NH2,R6是芐基或

其中W2是OH,并且W1是通式Ia的基團:

其中:

Y是O;

M2是2;并且

每個RX是H,并且R7是H或OH。

51.根據權利要求30所述的方法,其中所述化合物是

或其藥物學上可接受的鹽、溶劑化物或酯。

52.根據權利要求51所述的方法,其中所述化合物是

或其藥物學上可接受的鹽、溶劑化物或酯。

53.根據權利要求30所述的方法,其中所述化合物是

或其藥物學上可接受的鹽、溶劑化物或酯。

54.根據權利要求30所述的方法,進一步包括給藥藥物學上可接受的載體或賦形劑。

55.根據權利要求30所述的方法,進一步包括給藥治療有效量的至少一種附加治療劑或其組合物,所述至少一種附加治療劑選由自皮質類固醇、抗炎信號傳導調節劑、β-2腎上腺素受體激動劑支氣管擴張劑、抗膽堿能藥、粘液溶解劑、高滲鹽水、抑制前炎性細胞移動至感染部位的藥劑,及其混合物組成的組。

56.根據權利要求55所述的方法,其中所述至少一種附加治療劑是病毒血球凝集素抑制劑、病毒神經氨酸酶抑制劑、M2離子通道抑制劑、正粘病毒RNA-依賴性RNA聚合酶抑制劑或唾液酸酶。

57.根據權利要求55所述的方法,其中所述至少一種附加治療劑是干擾素、病毒唑、奧司他韋、扎那米韋、拉尼米韋、帕拉米韋、金剛胺、金剛乙胺、CS-8958、法匹拉韋、AVI-7100、α-1蛋白酶抑制劑或DAS181。

58.根據權利要求55所述的方法,其中通過吸入給藥通式I、通式II的化合物和/或至少一種治療劑或其混合物。

59.根據權利要求58所述的方法,其中通過噴霧給藥通式I、通式II的化合物和/或至少一種治療劑或其混合物。

60.根據權利要求30所述的方法,其中所述正粘病毒感染是由流感A病毒引起的。

61.根據權利要求30所述的方法,其中所述正粘病毒感染是由流感B病毒引起的。

62.根據權利要求30所述的方法,其中所述正粘病毒感染是由流感C病毒引起的。

63.根據權利要求30所述的方法,其中通過給藥治療有效量的藥物組合物來治療所述正粘病毒感染,所述藥物組合物包含有效量的通式I化合物,或其藥物學上可接受的鹽、溶劑化物或酯,并結合藥物學上可接受的稀釋劑或載體。

64.根據權利要求30所述的方法,其中抑制了正粘病毒RNA-依賴性RNA聚合酶。

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