本發明涉及一種唑菌胺酯新晶型及其制備方法。

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背景技術：
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唑菌胺酯有無定型和結晶型，結晶型唑菌胺酯為白色或淺米色無味結晶體，易溶于丙酮、乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷、環己酮、乙腈，可溶于甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、正辛醇等有機溶劑，微溶于正庚烷，不溶于水(1.9mg/L，20℃)。

中國專利公開號CN101203136B公開了唑菌胺酯的四種晶型(晶型Ⅰ、晶型Ⅱ、晶型Ⅲ和晶型Ⅳ)，晶型Ⅳ是其中最穩定的固態形式。晶型Ⅰ由熔融后的唑菌胺酯緩慢冷卻后制備，熔點范圍是55-56度。晶型Ⅱ熔點范圍是57-58度。晶型Ⅲ熔點范圍是59-60度。晶型Ⅳ熔點范圍是62-72度，尤其是65-67度。

本發明的研究目的是從唑菌胺酯晶型研究入手，通過晶型篩選技術、晶型生物活性評價技術，在相同有效物質不同晶型狀態層面上尋找、發現、開發唑菌胺酯的優勢晶型物質狀態，為從唑菌胺酯晶型物質基礎上申請國家或國際的知識產權發明專利保護提供科學數據。

本發明成功制備了一種新的唑菌胺酯晶型,其在高濕度下的吸濕性明顯低于已知唑菌胺酯晶型，可提高唑菌胺酯穩定性。

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技術實現要素：
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本發明的目的是制備得到一種新的唑菌胺酯晶型，其在高濕度下的吸濕性明顯低于已知唑菌胺酯晶型，可提高唑菌胺酯穩定性。

本發明的唑菌胺酯晶型物質，具有如下特征：

1、粉末X射線衍射

儀器：銳影X射線衍射儀(荷蘭帕納科)

靶：Cu-Kα輻射

波長：

X-射線光管電壓：45kV

X-射線光管電管流：40mA

步長：0.01313°

掃描速度：0.041683°/s

掃描范圍：5°-40°

結果表明：在8.4116°、8.9640°、9.4669°、11.8177°、11.9942°、12.8544°、14.5789°、14.7938°、15.4163°、15.4940°、15.7852°、16.2994°、16.8570°、17.8786°、18.8565°、19.1538°、20.4913°、21.6443°、22.0675°、22.8191°、23.7159°、24.1817°、25.1631°、25.6891°、26.2381°、26.9101°、27.6011°、28.3907°、29.3377°、30.2081°、30.7281°、31.4032°、33.7657°、35.8967°、36.8632°、37.4886°、38.7344°處有特征峰。

2、差示掃描量熱法(DSC)

儀器：DSC Q2000差式掃描量熱儀(美國，TA儀器)

溫度范圍：25℃-160℃

升溫速度：10℃/min

結果表明：唑菌胺酯新晶型的熔融起始溫度(onset temperature)在57.96℃。

3、熱重分析法(TGA)

儀器：TGA Q500熱重分析儀(美國，TA儀器)

溫度范圍：30℃-400℃

升溫速度：10℃/min

結果表明：唑菌胺酯新晶型在30-110℃范圍內失重0.23％。

本發明的另一目的是提供一種制備唑菌胺酯新晶型的方法。

將不同于本發明唑菌胺酯新晶型的其他唑菌胺酯晶型(中國專利公開號CN101203136B公開的晶型Ⅰ、晶型Ⅱ、晶型Ⅲ和晶型Ⅳ)在常溫固體狀態下溶于有機溶劑中；

在-80℃-0℃(優選為-80℃--24℃)下結晶，結晶時間為8-36小時；

過濾得到固體，在室溫下干燥，即得唑菌胺酯新晶型。

所述有機溶劑為乙腈、二氯甲烷、氯乙烷、環己酮中的一種或兩種以上的混合溶劑；優選為二氯甲烷、環己酮。

本發明中公開的唑菌胺酯新晶型與已有專利報道的唑菌胺酯晶型的粉末X射線衍射、DSC均不同，因此所述固體形態是一種完全不同于現有技術的唑菌胺酯的晶型形態。同時該新晶型在高濕度下的吸濕性明顯低于已知唑菌胺酯晶型，可提高唑菌胺酯穩定性。

[附圖說明]

圖1是本發明唑菌胺酯新晶型的XRPD衍射圖譜；

圖2是本發明唑菌胺酯新晶型的DSC圖；

圖3是本發明唑菌胺酯新晶型的TGA圖。

[具體實施方式]

檢測方法

1、粉末X射線衍射

儀器：銳影X射線衍射儀(荷蘭帕納科)

靶：Cu-Kα輻射

波長：

X-射線光管電壓：45kV

X-射線光管電管流：40mA

步長：0.01313°

掃描速度：0.041683°/s

掃描范圍：5°-40°

結果表明：在8.4116°、8.9640°、9.4669°、11.8177°、11.9942°、12.8544°、14.5789°、14.7938°、15.4163°、15.4940°、15.7852°、16.2994°、16.8570°、17.8786°、18.8565°、19.1538°、20.4913°、21.6443°、22.0675°、22.8191°、23.7159°、24.1817°、25.1631°、25.6891°、26.2381°、26.9101°、27.6011°、28.3907°、29.3377°、30.2081°、30.7281°、31.4032°、33.7657°、35.8967°、36.8632°、37.4886°、38.7344°處有特征峰；如圖1所示。

2、差示掃描量熱法(DSC)

儀器：DSC Q2000差式掃描量熱儀(美國，TA儀器)

溫度范圍：25℃-160℃

升溫速度：10℃/min

結果表明：唑菌胺酯新晶型的熔融起始溫度(onset temperature)在57.96℃，如圖2所示。

3、熱重分析法(TGA)

儀器：TGA Q500熱重分析儀(美國，TA儀器)

溫度范圍：30℃-400℃

升溫速度：10℃/min

結果表明：唑菌胺酯新晶型在30-110℃范圍內失重0.23％，如圖3所示。

本發明的另一目的是提供一種制備唑菌胺酯新晶型的方法。

將不同于本發明唑菌胺酯新晶型的其他唑菌胺酯晶型(比如中國專利公開號CN101203136B記載的晶型Ⅰ、晶型Ⅱ、晶型Ⅲ和晶型Ⅳ)在常溫固體狀態下溶于有機溶劑中；

在-80℃-0℃(優選為-80℃--24℃)下結晶，結晶時間為8-36小時；

過濾得到固體，在室溫下干燥，即得唑菌胺酯新晶型。

所述有機溶劑為乙腈、二氯甲烷、氯乙烷、環己酮中的一種或兩種以上的混合溶劑；優選為二氯甲烷、環己酮。

實施例1：唑菌胺酯晶型制備方法

將300mg唑菌胺酯晶型Ⅳ，加入0.5ml二氯甲烷，攪拌至完全溶解，置于-80℃下結晶12小時，過濾分離，固體置于通風的地方干燥，得唑菌胺酯新晶型。

實施例2：唑菌胺酯晶型制備方法

將300mg唑菌胺酯晶型Ⅳ，加入0.5ml二氯甲烷，攪拌至完全溶解，置于-24℃下結晶36小時，過濾分離，固體置于通風的地方干燥，得唑菌胺酯新晶型。

實施例3：唑菌胺酯晶型制備方法

將200mg唑菌胺酯晶型Ⅳ，加入0.4ml二氯甲烷，攪拌至完全溶解，置于0℃下結晶36小時，過濾分離，固體置于通風的地方干燥，得唑菌胺酯新晶型。

實施例4：唑菌胺酯晶型制備方法

稱取1.5g唑菌胺酯晶型Ⅳ，加入1ml二氯甲烷，攪拌至完全溶解，置于-24℃下結晶8小時，過濾分離，固體置于通風的地方干燥，得唑菌胺酯新晶型。

實施例5：唑菌胺酯晶型制備方法

稱取1.5g唑菌胺酯晶型Ⅳ，加入2ml環己酮，攪拌至完全溶解，置于-40℃下結晶36小時，過濾分離，固體置于通風的地方干燥，得唑菌胺酯新晶型。

實施例6：唑菌胺酯晶型制備方法

稱取1.5g唑菌胺酯晶型Ⅳ，加入1ml環己酮，攪拌至完全溶解，置于-24℃下結晶24小時，過濾分離，固體置于通風的地方干燥，得唑菌胺酯新晶型。

吸濕性測定：

儀器：TGA Q5000 SA動態水分吸附分析儀(美國，TA儀器)

溫度：30℃

濕度范圍：50％RH-94％RH

升濕速率：0.5％RH/min

測試數據如下表1所示：

表1樣品的吸濕性測試數據

唑菌胺酯新晶型對濕度的穩定性有明顯提高，表1可見，在高濕度如50-94％RH范圍內唑菌胺酯新晶型的吸濕性明顯低于已知唑菌胺酯晶型。