本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，具體涉及一種鹽酸溴己新的制備方法。
背景技術(shù)：
：鹽酸溴己新(BromhexineHydrochloride，N-(2-氨基-3,5-二溴芐基)-N-甲基環(huán)己胺鹽酸鹽)是由勃林格殷格翰公司研制的藥物，臨床上用于急慢性支氣管炎、哮喘、支氣管擴(kuò)張、肺氣腫的治療，尤其適用于白色粘痰咳出的困難者，及因痰液廣泛阻塞小支氣管引起的氣急等癥。目前，關(guān)于鹽酸溴己新的合成工藝文獻(xiàn)報(bào)道比較多，而綜合文獻(xiàn)分析發(fā)現(xiàn)，報(bào)道的鹽酸溴己新的合成方法包括以下幾種，其合成路線如下：路線一路線二路線三路線一的工藝中涉及的縮合劑大多為二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)，其副產(chǎn)物二環(huán)己基脲(DCU)毒性大，去除難度較大，其殘留風(fēng)險(xiǎn)影響鹽酸溴己新的用藥安全。路線二的反應(yīng)類型均較為簡單，但工藝步驟長，操作繁瑣，生產(chǎn)周期長；而且工藝過程中涉及安全風(fēng)險(xiǎn)較大的鹵代試劑，對反應(yīng)設(shè)備的要求較高；同時(shí)，鹵代試劑活性較高，可能導(dǎo)致苯環(huán)上的溴原子被取代而產(chǎn)生副反應(yīng)，影響產(chǎn)品質(zhì)量。雖然路線三的工藝較為簡便：醋酸催化條件下，加熱、甲苯分水進(jìn)行縮合反應(yīng)，縮短了生產(chǎn)周期。但是該路線的甲苯分水步驟需要高溫反應(yīng)，度反應(yīng)設(shè)備要求高；同時(shí)還存在反應(yīng)不完全的風(fēng)險(xiǎn)，工業(yè)化生產(chǎn)中存在安全風(fēng)險(xiǎn)。綜上，提供一種鹽酸溴己新的制備方法，工藝簡單，操作簡便，反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)收率較好，有較好的工業(yè)化基礎(chǔ)成為了本領(lǐng)域技術(shù)人員亟待解決的問題。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明提供了一種鹽酸溴己新的制備方法，該制備方法工藝簡單，操作簡便，反應(yīng)條件溫和，收率好，純度高，雜質(zhì)含量少，所需原料易得，具有良好的工業(yè)化基礎(chǔ)。本發(fā)明所述的一種鹽酸溴己新的制備方法，包括如下步驟：a：2-氨基-3,5-二溴苯甲醛、N-甲基環(huán)己胺與鈦酸酯在溶劑中反應(yīng)生成過渡態(tài)；b：還原劑原位還原所述過渡態(tài)，生成溴己新游離堿；c：所述溴己新游離堿成鹽制備鹽酸溴己新；反應(yīng)式為：優(yōu)選地，所述R為C1-C6的直鏈烷基或支鏈烷基。進(jìn)一步優(yōu)選地，所述直鏈烷基為甲基、乙基、正丙基、正丁基，所述支鏈烷基為異丙基、異丁基。優(yōu)選地，所述步驟a中，所述2-氨基-3,5-二溴苯甲醛與所述N-甲基環(huán)己胺的摩爾比為1:0.8～1:4，所述2-氨基-3,5-二溴苯甲醛與所述鈦酸酯的摩爾比為1:1～1:3。進(jìn)一步優(yōu)選地，所述2-氨基-3,5-二溴苯甲醛與所述N-甲基環(huán)己胺的摩爾比為1:2～1:3。優(yōu)選地，所述步驟a中，所述溶劑選自醇類溶劑、醚類溶劑、鹵代烴類溶劑、腈類溶劑和亞砜類溶劑中的一種或幾種。進(jìn)一步優(yōu)選地，所述溶劑選自為甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、四氫呋喃、1,4-二氧六環(huán)、二氯甲烷中的一種或多種。優(yōu)選地，所述步驟b中，所述還原劑選自硼氫化鈉、硼氫化鉀、硼氫化鋰中的一種或幾種，所述2-氨基-3,5-二溴苯甲醛與所述還原劑的摩爾比為1:0.3～1:3，所述步驟a、所述步驟b、所述步驟c的反應(yīng)溫度為-10～50℃。進(jìn)一步優(yōu)選地，所述步驟a、所述步驟b、所述步驟c的反應(yīng)溫度為20～30℃。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果：本發(fā)明以2-氨基-3,5-二溴苯甲醛和N-甲基環(huán)己胺為原料，經(jīng)還原胺化、成鹽制備鹽酸溴己新。采用本發(fā)明制備鹽酸溴己新，縮短了鹽酸溴己新的反應(yīng)步驟，且所需原料易得。本發(fā)明中，2-氨基-3,5-二溴苯甲醛結(jié)構(gòu)中的醛基在-10～50℃的溫度下能與N-甲基環(huán)己胺和鈦酸酯發(fā)生反應(yīng)產(chǎn)生含有縮醛結(jié)構(gòu)的過渡態(tài)，所得過渡態(tài)無需分離純化，可直接被還原劑還原生成溴己新游離堿。該工藝可在同一反應(yīng)容器中進(jìn)行，避免了現(xiàn)有技術(shù)中需對中間產(chǎn)物進(jìn)行分離或純化的步驟。本發(fā)明工藝簡單，操作簡便，反應(yīng)條件溫和，所需原料易得，有利于工業(yè)化生產(chǎn)。采用本發(fā)明制備鹽酸溴己新收率好，純度高，雜質(zhì)含量少，能夠保證藥品的安全、有效。附圖說明圖1為鹽酸溴己新的高分辨質(zhì)譜圖。圖2為鹽酸溴己新的核磁共振氫譜圖。具體實(shí)施方式以下具體實(shí)施方式可以對本發(fā)明的內(nèi)容做出更為詳細(xì)的說明，但本發(fā)明的主題范圍不局限于以下具體實(shí)施例，凡是基于本
發(fā)明內(nèi)容所實(shí)現(xiàn)的技術(shù)、工藝均屬于本發(fā)明的范圍。實(shí)施例1本實(shí)施例中的原料均來源于市售。將2.0g2-氨基-3,5-二溴苯甲醛、1.2gN-甲基環(huán)己胺溶于20ml甲醇中，室溫?cái)嚢钘l件下將4g鈦酸四異丙酯緩慢滴入到反應(yīng)液中，加完后繼續(xù)室溫?cái)嚢璺磻?yīng)5h；將0.3g硼氫化鈉分批加入反應(yīng)液中，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)2h。TLC檢測反應(yīng)完全。反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)液中加入20ml水淬滅反應(yīng)，析出大量固體，過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌3次，合并濾液和洗液，乙酸乙酯萃取得有機(jī)相，依次用碳酸鈉溶液、飽和食鹽水洗滌有機(jī)相。室溫、攪拌條件下，向上述有機(jī)相中滴入5ml6N鹽酸，攪拌析晶3h。過濾得一白色固體，乙醇重結(jié)晶、干燥，得到2.3g鹽酸溴己新，收率：78％。HRMS-ESI(m/z):375.0051(M+H+)；1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.70(d,1H),7.48(d,1H),4.50(d,1H),4.23(d,1H),3.40～3.34(m,1H),2.70(s,3H),2.18～2.09(m,2H),1.97(s,2H),1.76～1.57(m,3H),1.47～1.37(m,2H),1.27～1.24(m,1H)ppm.實(shí)施例2本實(shí)施例中的原料均來源于市售。將2.0g2-氨基-3,5-二溴苯甲醛、4gN-甲基環(huán)己胺溶于20ml甲醇中，于10℃攪拌條件下將2g鈦酸四異丙酯緩慢滴入到反應(yīng)液中，加完后繼續(xù)于10℃攪拌反應(yīng)5h；將0.3g硼氫化鈉分批加入反應(yīng)液中，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)2h。TLC檢測反應(yīng)完全。反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)液中加入20ml水淬滅反應(yīng)，析出大量固體，過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌3次，合并濾液和洗液，乙酸乙酯萃取得有機(jī)相，依次用碳酸鈉溶液、飽和食鹽水洗滌有機(jī)相。于10℃攪拌條件下，向上述有機(jī)相中滴入10ml6N鹽酸，攪拌析晶3h。過濾得一白色固體，乙醇重結(jié)晶、干燥，得到2.1g鹽酸溴己新，收率：71％。實(shí)施例3本實(shí)施例中的原料均來源于市售。將2.0g2-氨基-3,5-二溴苯甲醛、1.2gN-甲基環(huán)己胺溶于20ml異丙醇中，于30℃攪拌條件下將4g鈦酸四異丙酯緩慢滴入到反應(yīng)液中，加完后繼續(xù)室溫?cái)嚢璺磻?yīng)5h；將0.3g硼氫化鈉分批加入反應(yīng)液中，于30℃攪拌反應(yīng)2h。TLC檢測反應(yīng)完全。反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)液中加入20ml水淬滅反應(yīng)，析出大量固體，過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌3次，合并濾液和洗液，乙酸乙酯萃取得有機(jī)相，依次用碳酸鈉溶液、飽和食鹽水洗滌有機(jī)相。于30℃攪拌條件下，向上述有機(jī)相中滴入5ml6N鹽酸，攪拌析晶3h。過濾得一白色固體，乙醇重結(jié)晶、干燥，得到2.4g鹽酸溴己新，收率：81％。實(shí)施例4本實(shí)施例中的原料均來源于市售。將2.0g2-氨基-3,5-二溴苯甲醛、1.2gN-甲基環(huán)己胺溶于20ml甲醇中，于0℃攪拌條件下將4.9g鈦酸四丁酯緩慢滴入到反應(yīng)液中，加完后繼續(xù)于0℃攪拌反應(yīng)6h；將0.3g硼氫化鈉分批加入反應(yīng)液中，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)2h。TLC檢測反應(yīng)完全。反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)液中加入20ml水淬滅反應(yīng)，析出大量固體，過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌3次，合并濾液和洗液，乙酸乙酯萃取得有機(jī)相，依次用碳酸鈉溶液、飽和食鹽水洗滌有機(jī)相。于0℃攪拌條件下，向上述有機(jī)相中滴入5ml6N鹽酸，攪拌析晶3h。過濾得白色固體，乙醇重結(jié)晶、干燥，得到2.0g鹽酸溴己新，收率：68％。實(shí)施例5本實(shí)施例中的原料均來源于市售。將2.0g2-氨基-3,5-二溴苯甲醛、2gN-甲基環(huán)己胺溶于20ml1,4-二氧六環(huán)中，于－10℃攪拌條件下將4g鈦酸四異丙酯緩慢滴入到反應(yīng)液中，加完后繼續(xù)于－10℃攪拌反應(yīng)8h；將0.3g硼氫化鈉分批加入反應(yīng)液中，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)4h。TLC檢測反應(yīng)完全。反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)液中加入20ml水淬滅反應(yīng)，析出大量固體，過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌3次，合并濾液和洗液，乙酸乙酯萃取得有機(jī)相，依次用碳酸鈉溶液、飽和食鹽水洗滌有機(jī)相。于－10℃攪拌條件下，向上述有機(jī)相中滴入5ml6N鹽酸，攪拌析晶3h。過濾得白色固體，乙醇重結(jié)晶、干燥，得到2.3g鹽酸溴己新，收率：79％。實(shí)施例6本實(shí)施例中的原料均來源于市售。將2.0g2-氨基-3,5-二溴苯甲醛、1.2gN-甲基環(huán)己胺溶于20ml甲醇中，于50℃攪拌條件下將4g鈦酸四異丙酯緩慢滴入到反應(yīng)液中，加完后繼續(xù)于50℃攪拌反應(yīng)5h；將0.5g硼氫化鉀分批加入反應(yīng)液中，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)2h。TLC檢測反應(yīng)完全。反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)液中加入20ml水淬滅反應(yīng)，析出大量固體，過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌3次，合并濾液和洗液，乙酸乙酯萃取得有機(jī)相，依次用碳酸鈉溶液、飽和食鹽水洗滌有機(jī)相。于50℃攪拌條件下，向上述有機(jī)相中滴入5ml6N鹽酸，攪拌析晶3h。過濾得白色固體，乙醇重結(jié)晶、干燥，得到2.2g鹽酸溴己新，收率：74％。實(shí)施例7對比例：采用
背景技術(shù)：
中路線一方法制備鹽酸溴己新。將11g2-氨基-3,5-二溴苯甲酸、2g4-二甲胺基吡啶和5gN-羥基丁二酰亞胺(HOSu)溶于20mL二氯甲烷中，攪拌條件下將溶有10g二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)的二氯甲烷溶液緩慢滴入上述反應(yīng)液中，繼續(xù)攪拌反應(yīng)，析出大量固體，繼續(xù)反應(yīng)2h。將18gN-甲基環(huán)己胺加入反應(yīng)液中，攪拌反應(yīng)2h。TLC監(jiān)控反應(yīng)完全。向反應(yīng)液中加入10mL6NHCl淬滅反應(yīng)，過濾，萃取得有機(jī)相。攪拌條件下，向上述有機(jī)相中分批加入1.2gLiBH4，加完后，加熱至40℃反應(yīng)。TLC監(jiān)控反應(yīng)完全。反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)液中加入20ml水淬滅反應(yīng)，二氯甲烷萃取得有機(jī)相，依次用碳酸鈉溶液、飽和食鹽水洗滌有機(jī)相。攪拌條件下，向上述有機(jī)相中滴入20ml6N鹽酸，攪拌析晶3h。過濾得白色固體，乙醇重結(jié)晶，得到9.5g鹽酸溴己新，收率：62％。實(shí)施例8對比例：采用
背景技術(shù)：
中路線二的方法制備鹽酸溴己新。11.2g2-氨基-3,5-二溴苯甲醛、20ml無水乙醇，攪拌下分批次加入0.95g、NaBH4，控制溫度在10～40℃，非均相反應(yīng)，TLC監(jiān)控反應(yīng)完全。反應(yīng)完畢后，向反應(yīng)體系中加入50ml水，攪拌下滴加2N鹽酸調(diào)溶液pH＝5～6，繼續(xù)攪拌30min，將固體過濾，濾餅用水(20ml×3)洗滌，干燥，得還原產(chǎn)物為白色固體。將上述還原產(chǎn)物分批加入到30ml氯化亞砜中，滴加過程中保持溫度0～40℃，滴加完畢后常溫下攪拌反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間3～4小時(shí)。反應(yīng)完畢后，將過量的氯化亞砜常溫下減壓濃縮，殘余物中加入20ml石油醚，攪拌20min，過濾，石油醚(10ml×3)洗滌，30℃下減壓干燥，得氯帶中間體為黃色固體。將上述氯帶中間體分批加入到11.34gN-甲基環(huán)己胺中，再加入20ml無水乙醇，常溫下攪拌反應(yīng)。TLC監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)程，反應(yīng)時(shí)間3～4小時(shí)。反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)液中的溶劑減壓濃縮，向殘余物中加入40ml乙酸乙酯，有固體析出，繼續(xù)攪拌20min，將固體過濾，濾液用HCl/EA溶液跳pH＝5～6，降溫至0～5℃下攪拌析晶，過濾，干燥，得到鹽酸溴己新粗品，甲醇重結(jié)晶得到鹽酸溴己新約6.8g，收率：41％。實(shí)施例9對比例：采用
背景技術(shù)：
中路線三的方法制備鹽酸溴己新。依次將110gN-甲基環(huán)己胺、90g2-氨基-3,5-二溴苯甲醇加入到反應(yīng)瓶中，攪拌條件下向反應(yīng)液中加入50g冰醋酸和60mL甲苯，加熱分水(內(nèi)溫約110～120℃，外溫約130～140℃)，TLC監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)度至原料不再減少。減壓濃縮后，加入120mL乙醇溶解，攪拌條件下滴加6NHCl至溶液體系pH為2，冷卻析晶過夜，過濾得到鹽酸溴己新粗品，精制得鹽酸溴己新約93g，收率：70％實(shí)施例10鹽酸溴己新中雜質(zhì)的測定。取實(shí)施例1-9所得鹽酸溴己新，測定雜質(zhì)含量。實(shí)驗(yàn)方法：照《中國藥典》(2015年版，二部)鹽酸溴己新【檢查】項(xiàng)下有關(guān)物質(zhì)測定方法測定，結(jié)果見下表。表1雜質(zhì)含量測定表最大單一雜質(zhì)(％)總雜質(zhì)(％)實(shí)施例10.0210.033實(shí)施例20.0370.058實(shí)施例30.0320.069實(shí)施例40.0430.062實(shí)施例50.0200.044實(shí)施例60.0410.072實(shí)施例7(對比例)0.1150.215實(shí)施例8(對比例)0.0760.144實(shí)施例9(對比例)0.0920.185由表1可知，本發(fā)明的最大單一雜質(zhì)和雜質(zhì)總量都優(yōu)于工藝路線一、工藝路線二和工藝路線三。綜上，采用本發(fā)明所得的鹽酸溴己新的收率更高，雜質(zhì)含量更少。且本發(fā)明工藝簡單，操作簡便，反應(yīng)條件溫和，所需原料易得，具有良好的工業(yè)化基礎(chǔ)。上述實(shí)施例僅為本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式之一，不應(yīng)當(dāng)用于限制本發(fā)明的保護(hù)范圍，但凡在本發(fā)明的主體設(shè)計(jì)思想和精神上作出的毫無實(shí)質(zhì)意義的改動(dòng)或潤色，其所解決的技術(shù)問題仍然與本發(fā)明一致的，均應(yīng)當(dāng)包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。當(dāng)前第1頁1 2 3