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一種螺環(huán)化合物及其藥物用途的制作方法

文檔序號(hào):11106185閱讀:來源:國(guó)知局

技術(shù)特征:

1.一種式(I)的化合物,其藥學(xué)上可接受的鹽,或者它們的對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、消旋體、溶劑化物、N-氧化物或氨基酸共軛物:

其中,

R1選自5-10元芳環(huán)基或5-10元雜芳環(huán)基,其中,每一個(gè)基團(tuán)可被1-3個(gè)R4取代;

R2選自氫、C1-3烷基、鹵C1-3烷基或C3-6環(huán)烷基,其中C3-6環(huán)烷基可被C1-3烷基、鹵C1-3烷基取代;

Z選自5-10元芳環(huán)基或5-10元雜芳環(huán)基,其中,每一個(gè)基團(tuán)可被1-3個(gè)R4取代;

R3選自-CO2R5、-CONR5R6、-CONR5SO2R6、-CONR5(CR7)1-4CO2R5、-SO2R5或四唑;

R4選自鹵素、C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基或C3-6環(huán)烷基;

R5、R6、R7獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基或鹵C3-6環(huán)烷基。

2.如權(quán)利要求1所述的化合物,其特征在于,R2選自環(huán)丙基。

3.如權(quán)利要求1-2所述的化合物,其特征在于,R1選自可被1-3個(gè)R4取代的苯基;其中,R4選自鹵素、C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基或C3-6環(huán)烷基。

4.如權(quán)利要求1-3所述的化合物,其特征在于,Z選自苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、惡唑基、噻吩基、噻唑基、吡唑、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、咪唑[1,2-a]吡啶基、吡咯[1,2-b]吡嗪基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并惡唑基、萘基、喹啉基、異喹啉基,其中,每一個(gè)基團(tuán)可被1-3個(gè)R4取代;所述的R4選自鹵素、C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基或C3-6環(huán)烷基。

5.如權(quán)利要求1-4述的化合物,其特征在于,R3選自-CO2R5,其中,R5選自氫或C1-6烷基。

6.如權(quán)利要求1-5所述的化合物,其特征在于,所述化合物選自:

3-(5-((5-環(huán)丙基-3-(2,6-二氯苯基)異惡唑-4-位)甲氧基)六氫環(huán)戊[c]吡咯-2(1H)-位)苯甲酸

4-(5-((5-環(huán)丙基-3-(2,6-二氯苯基)異惡唑-4-位)甲氧基)六氫環(huán)戊[c]吡咯-2(1H)-位)苯甲酸

6-(5-((5-環(huán)丙基-3-(2,6-二氯苯基)異惡唑-4-位)甲氧基)六氫環(huán)戊[c]吡咯-2(1H)-位)煙酸

2-(5-((5-環(huán)丙基-3-(2,6-二氯苯基)異惡唑-4-位)甲氧基)六氫環(huán)戊[c]吡咯-2(1H)-位)苯并[d]噻唑-6-甲酸

5-(5-((5-環(huán)丙基-3-(2,6-二氯苯基)異惡唑-4-位)甲氧基)六氫環(huán)戊[c]吡咯-2(1H)-位)-1-異丙基-1H-吡唑-3-甲酸

5-(5-((5-環(huán)丙基-3-(2,6-二氯苯基)異惡唑-4-位)甲氧基)六氫環(huán)戊[c]吡咯-2(1H)-位)-1-萘甲酸

6-(5-((5-環(huán)丙基-3-(2,6-二氯苯基)異惡唑-4-位)甲氧基)六氫環(huán)戊[c]吡咯-2(1H)-位)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸

及其藥學(xué)上可接受的鹽,或者它們的對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、消旋體、溶劑化物、N-氧化物或氨基酸共軛物。

7.如權(quán)利要求1-6所述的化合物,其特征在于,所述化合物是其甘氨酸、牛磺酸或酰基葡糖苷酸共軛物。

8.一種如權(quán)利要求1~7任一項(xiàng)所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽,或者它們的對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、消旋體和溶劑化物中的一種或多種在制備膽汁調(diào)節(jié)分泌調(diào)節(jié)劑或FXR核受體活性調(diào)節(jié)劑中的應(yīng)用。

9.一種如權(quán)利要求1~7任一項(xiàng)所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽,或者它們的對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、消旋體和溶劑化物中的一種或多種在制備預(yù)防和/或治療膽固醇性膽結(jié)石癥、原發(fā)性膽汁性肝硬化、門靜脈高壓、非酒精性脂肪肝炎、膽汁酸性腹瀉、酒精性肝炎、原發(fā)性硬化性膽管炎或動(dòng)脈粥樣硬化,或者與膽汁分泌有關(guān)疾病的藥物中的應(yīng)用。

10.一種藥物組合物,其特征在于,包含有效劑量的如權(quán)利要求1~7任一項(xiàng)所述的化合物,或其藥學(xué)上可接受的鹽,或者它們的對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、消旋體和溶劑化物中的一種或多種,以及至少一種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑的藥物組合物。

11.一種如權(quán)利要求10所述的藥物組合物,其特征在于:所述藥物組合物還可以包括第二治療劑,所述第二治療劑為選自治療膽汁淤積等藥物中的一種或多種的組合。

12.一種如權(quán)利要求10-11所述的藥物組合物,其特征在于:所述藥物組合物為制備預(yù)防和/或治療膽固醇性膽結(jié)石癥、原發(fā)性膽汁性肝硬化、門靜脈高壓、非酒精性脂肪肝炎、膽汁酸性腹瀉、酒精性肝炎、原發(fā)性硬化性膽管炎或動(dòng)脈粥樣硬化,或者與膽汁分泌有關(guān)疾病的藥物。

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