本申請(qǐng)涉及藥物化學(xué)結(jié)晶技術(shù)領(lǐng)域。具體而言，本申請(qǐng)涉及消旋山莨菪堿的晶型及其制備方法。

背景技術(shù)：

消旋山莨菪堿是一種抗膽堿藥，主要用于解除平滑肌痙攣、胃腸絞痛、膽道痙攣以及有機(jī)磷中毒等，也可用于治療感染中毒性休克、坐骨神經(jīng)痛、胃及十二指腸潰瘍、視網(wǎng)膜色素變性等疾病。其化學(xué)名稱為：(±)-6β-羥基-1αH；5αH-托烷-3α-醇托品酸酯。分子式為：C₁₇H₂₃NO₄，分子量為305.38。

專利CN104130253A描述了一種山莨菪堿的生產(chǎn)方法，其中提到了用苯進(jìn)行結(jié)晶后再進(jìn)行干燥，但并未提及干燥后是否依然為結(jié)晶性固體。

劉永瀧等著的文獻(xiàn)《泡囊草(Physochlaina Physaloides G.Don)中生物堿的研究》(藥學(xué)學(xué)報(bào).1979,14(8):497-501)報(bào)道了游離堿自苯中結(jié)晶，為無色針晶，熔點(diǎn)61～63℃，為帶一分子苯的游離堿。

鄭長勝等著的文獻(xiàn)《山莨菪堿四個(gè)光學(xué)異構(gòu)體的合成和分離》(藥學(xué)學(xué)報(bào).1991,26(2):96-102)報(bào)道了兩種構(gòu)型山莨菪堿的合成與分離。未提及消旋產(chǎn)品的結(jié)晶。

本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，CN104130253 A專利制備消旋山莨菪堿使用ICH溶劑分類中的一類溶劑四氯化碳和苯，該兩種溶劑的ICH溶劑殘留要求非常高，分別為4ppm和2ppm，按照CN104130253 A專利進(jìn)行原料制備極易出現(xiàn)ICH溶殘不合格的情況；無論參考已有專利或文獻(xiàn)制備得到的消旋山莨菪堿還是市面上使用的消旋山莨菪堿均為同一無水晶型(在本文中又以“晶型A”表示)，本發(fā)明人在研究中發(fā)現(xiàn)，晶型A屬于熱力學(xué)穩(wěn)定晶型，而穩(wěn)態(tài)晶型具有能量低、溶解度相對(duì)小、溶解速度相對(duì)比較慢的特點(diǎn)，且該晶型經(jīng)考察具有一定的吸濕性。由于消旋山莨菪堿的藥用作用涉及胃腸絞痛、膽道痙攣、有機(jī)磷中毒、感染中毒性休克、消化道潰瘍等急性兇險(xiǎn)疾病，因此提高消旋山莨菪堿的溶解速度以縮短到達(dá)有效血藥濃度的時(shí)間有著非常大的重要性。因此有必要開發(fā)出可以提高消旋山莨菪堿溶解速度的晶型，且該晶型的制備過程所選用的溶劑應(yīng)滿足ICH溶劑殘留要求，特別是滿足高毒的一類溶劑的ICH溶劑殘留要求并且吸濕性低。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是提供一種消旋山莨菪堿晶型及其制備方法。所述晶型為結(jié)晶態(tài)固體，在多種介質(zhì)如水、胃模擬液、腸模擬液中具有溶解速度快、晶型穩(wěn)定性好等優(yōu)勢(shì)且不吸濕。此外，本發(fā)明還涉及所述晶型的制備方法，該方法選用乙腈等二類或三類溶劑作為結(jié)晶媒介，避免了高毒的一類溶劑的使用，并且終產(chǎn)品完全滿足ICH溶殘的要求。

根據(jù)本發(fā)明目的，本發(fā)明的內(nèi)容是提供固態(tài)的消旋山莨菪堿晶型I及其制備方法。

使用Cu-Kα輻射，所述消旋山莨菪堿晶型I(在本文中又以“晶型I”表示)以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖具有以下特征峰：7.3±0.2°、14.7±0.2°、15.7±0.2°、16.5±0.2°、17.6±0.2°和22.2±0.2°。

在本發(fā)明優(yōu)選的一個(gè)實(shí)施方案中，所述消旋山莨菪堿晶型I以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖具有以下特征峰：7.3±0.2°、10.5±0.2°、11.0±0.2°、14.7±0.2°、15.7±0.2°、16.5±0.2°、17.2±0.2°、17.6±0.2°、18.7±0.2°、19.0±0.2°、22.2±0.2°和23.2±0.2°。

在本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的一個(gè)實(shí)施方案中，所述消旋山莨菪堿晶型I以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖具有以下特征峰及其相對(duì)強(qiáng)度：

非限制性地，所述消旋山莨菪堿晶型I的一個(gè)典型實(shí)例具有如圖2所示的XRPD圖譜。

非限制性地，所述消旋山莨菪堿晶型I的TGA圖譜如圖3所示。

非限制性地，所述消旋山莨菪堿晶型I的DSC圖譜如圖4所示。

與已知的消旋山莨菪堿晶型A相比，本發(fā)明的晶型I具有以下有益性質(zhì)：

1)由對(duì)比例1中等溫吸附曲線可知，消旋山莨菪堿晶型A和晶型I的吸濕分別為1.8％和0.10％，本發(fā)明的晶型I具有更低的吸濕性；

2)由對(duì)比例2的溶解速度測試結(jié)果可知，消旋山莨菪堿晶型I在水、胃模擬液、飽腹腸模擬液、空腹腸模擬液中溶解速度均快于晶型A；

3)由對(duì)比例3可知，消旋山莨菪堿晶型I與晶型A在室溫、高溫、高濕、加速條件下放置14天晶型未發(fā)生改變，晶型穩(wěn)定性均較好；

4)由對(duì)比例4可知，本發(fā)明中多種制備方法獲得的消旋山莨菪堿晶型I均能滿足ICH溶劑殘留要求。

上述有益性質(zhì)表明：與現(xiàn)有技術(shù)的消旋山莨菪堿晶型A相比，本發(fā)明的消旋山莨菪堿晶型I具有多種優(yōu)勢(shì)性能，適合作為藥物制劑的活性成分。消旋山莨菪堿晶型I為結(jié)晶態(tài)固體，結(jié)晶度高、晶型穩(wěn)定性好、吸濕性低、溶殘低，能夠避免或減少藥物制造和/或存儲(chǔ)等過程中的質(zhì)量、安全性和穩(wěn)定性問題，例如活性成分含量不均勻、雜質(zhì)等，避免特殊和昂貴的包裝；消旋山莨菪堿晶型I溶解速度快，能夠更快地到達(dá)有效血藥濃度，更快地發(fā)揮藥效，對(duì)及時(shí)搶救中毒或休克病人尤為關(guān)鍵；消旋山莨菪堿晶型I制備所用溶劑均為二、三類溶劑且均能滿足ICH溶劑殘留要求，毒副作用小，安全性高。

本發(fā)明提供消旋山莨菪堿晶型I的制備方法，包括以下步驟：

將消旋山莨菪堿在乙腈或含乙腈的混合溶劑中形成混懸液，攪拌析晶，進(jìn)而分離晶體，干燥，得到消旋山莨菪堿晶型I；

優(yōu)選地，所述混合溶劑選自乙腈與水、醇類、酮類、酯類、醚類、環(huán)醚類、芳香類形成的溶劑；

優(yōu)選地，所述混合溶劑中乙腈的體積百分比為50％～100％，更優(yōu)選為80％～100％；

優(yōu)選地，所述消旋山莨菪堿與溶劑的質(zhì)量體積比為65～200mg:1mL，更優(yōu)選為65～100mg:1mL；

優(yōu)選地，所述攪拌時(shí)間為5～10天；

優(yōu)選地，所述攪拌過程在-10～20℃下進(jìn)行，更優(yōu)選-10～5℃；

優(yōu)選的，所述干燥方式為真空干燥；

優(yōu)選地，所述干燥溫度為10～30℃，更優(yōu)選為25～30℃；

優(yōu)選地，所述干燥時(shí)間為10～48小時(shí)，更優(yōu)選為24～48小時(shí)。

本發(fā)明還提供固態(tài)的消旋山莨菪堿晶型II及其制備方法。

使用Cu-Kα輻射，所述消旋山莨菪堿晶型II以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖具有以下特征峰：4.5±0.2°、9.1±0.2°、11.8±0.2°、14.1±0.2°、14.3±0.2°、14.8±0.2°、15.9±0.2°、16.6±0.2°、17.4±0.2°、17.7±0.2°、21.1±0.2°和22.0±0.2°。

非限制性地，所述消旋山莨菪堿晶型II的一個(gè)典型實(shí)例具有如圖9所示的XRPD圖譜。

本發(fā)明提供消旋山莨菪堿晶型II的制備方法，包括以下步驟：將消旋山莨菪堿在乙腈中形成混懸液，攪拌析晶，進(jìn)而分離晶體，得到消旋山莨菪堿晶型II；

優(yōu)選地，所述消旋山莨菪堿與溶劑的質(zhì)量體積比為65～100mg:1mL；

優(yōu)選地，所述攪拌溫度為5℃，攪拌時(shí)間為5～7天；

優(yōu)選地，所述分離方式為離心。

本發(fā)明中使用的術(shù)語有：

所述環(huán)醚類溶劑是指四氫呋喃、1,4-二氧六環(huán)；所述芳香類溶劑是指甲苯。

所述“室溫”，是指10～30℃。

所述“攪拌”可以采用本領(lǐng)域的常規(guī)方法，例如攪拌方式包括磁力攪拌、機(jī)械攪拌，攪拌速度為50～1800轉(zhuǎn)/分，優(yōu)選300～900轉(zhuǎn)/分。

所述“分離”可以采用本領(lǐng)域的常規(guī)方法，例如離心或過濾。優(yōu)選減壓過濾，一般是在室溫下以小于大氣壓的壓力進(jìn)行抽濾，優(yōu)選壓力小于0.09MPa。

所述“干燥”，可以采用本領(lǐng)域的常規(guī)技術(shù)完成，例如常溫干燥、鼓風(fēng)干燥或減壓干燥；可以減壓或常壓，優(yōu)選壓力小于0.09MPa。干燥儀器和方法不受限制，可以是通風(fēng)櫥、鼓風(fēng)烘箱、噴霧干燥器、流化床干燥或真空烘箱；可以在減壓或不減壓下進(jìn)行，優(yōu)選為壓力小于0.09Mpa。

本發(fā)明中所述的“晶型”是指化合物被所示X-射線粉末衍射圖譜表征所證實(shí)的，在晶格內(nèi)具有獨(dú)特有序的分子排列或構(gòu)型。本領(lǐng)域技術(shù)人員公知，其中的實(shí)驗(yàn)誤差取決于儀器條件、樣品準(zhǔn)備和樣品純度。XRD圖譜中的峰的2θ角度通常會(huì)隨著儀器和樣品不同而略有不同。峰角度的差值根據(jù)不同儀器，不同樣品等可能相差1°，0.8°，0.5°，0.3°，0.1°等，通常允許誤差±0.2°，所以峰角度的差別不能作為唯一標(biāo)準(zhǔn)。峰的相對(duì)強(qiáng)度可能隨樣品、樣品制備和其他實(shí)驗(yàn)條件而變化，所以峰強(qiáng)度的順序不能作為唯一或決定性因素。樣品高度等實(shí)驗(yàn)因素的影響會(huì)造成峰角度整體偏移，通常允許一定的偏移。因而，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解的是，任何具有與本發(fā)明X射線粉末衍射圖譜相同或相似特征峰的晶型均屬于本發(fā)明的范疇。“單一晶型”是指經(jīng)X-射線粉末衍射檢測為單一晶型。

本發(fā)明所述的消旋山莨菪堿晶型是基本純的、單一的，基本沒有混合任何其他晶型或非晶態(tài)。本發(fā)明中“基本純的”當(dāng)用來指新晶型時(shí)，指這個(gè)新晶型占所存在的化合物的至少80％(重量)，更指至少90％(重量)，尤其指至少95％(重量)，特別是指至少99％(重量)。

制備本發(fā)明所述消旋山莨菪堿晶型I的起始原料消旋山莨菪堿可參照專利文獻(xiàn)CN104130253 A中實(shí)施例1所描述的方法制備得到，亦可由市售購買得到，該文獻(xiàn)通過引用其全文的方式并入到本申請(qǐng)中。

附圖說明

圖1參照專利CN104130253 A中的生產(chǎn)方法制備得到的消旋山莨菪堿晶型A(上)和市售消旋山莨菪堿晶型A(下)的XRPD圖譜

圖2本發(fā)明實(shí)施例2制備得到的消旋山莨菪堿晶型I的XRPD圖譜

圖3本發(fā)明實(shí)施例2制備得到的消旋山莨菪堿晶型I的TGA圖譜

圖4本發(fā)明實(shí)施例2制備得到的消旋山莨菪堿晶型I的DSC圖譜

圖5對(duì)比例1中得到消旋山莨菪堿晶型A的XRPD圖譜

圖6對(duì)比例1中得到消旋山莨菪堿晶型A的PLM圖譜

圖7對(duì)比例1中得到消旋山莨菪堿晶型A的等溫吸附曲線

圖8對(duì)比例1中得到消旋山莨菪堿晶型I的XRPD圖譜

圖9對(duì)比例1中得到消旋山莨菪堿晶型I的PLM圖譜

圖10對(duì)比例1中得到消旋山莨菪堿晶型I的等溫吸附曲線

圖11本發(fā)明實(shí)施例1制備得到的消旋山莨菪堿晶型II的XRPD圖譜

具體實(shí)施方式

通過下述實(shí)施例將有助于進(jìn)一步理解本發(fā)明，但是不用于限制本發(fā)明的內(nèi)容。

檢測儀器及方法：

X-射線粉末衍射(XRPD)：儀器為Bruker D8 Advance diffractometer。樣品在室溫下測試。檢測條件如下，角度范圍：3～40°2θ，步長：0.02°2θ，速度：0.2秒/步。

差熱分析數(shù)據(jù)采自于TA Instruments Q200 DSC。檢測方法為：取1～10mg的樣品放置于小孔鋁坩堝內(nèi)，以10℃/min的升溫速度在40mL/min干燥N₂的保護(hù)下將樣品從室溫升至200℃。

熱重分析數(shù)據(jù)采自于TA Instruments Q500 TGA。檢測方法為：取5～15mg的樣品放置于白金坩堝內(nèi)，采用分段高分辨檢測的方式，以10℃/min的升溫速度在40mL/min干燥N₂的保護(hù)下將樣品從室溫升至350℃。

動(dòng)態(tài)水份吸附分析數(shù)據(jù)和等溫吸附分析數(shù)據(jù)采自于TA Instruments Q5000 TGA。檢測方法為：取1～10mg的樣品放置于白金坩堝內(nèi)，檢測相對(duì)濕度從0％到80％到0％變化過程中的重量變化。

氣流粉碎：儀器為GJ-150×200氣流粉碎機(jī)，進(jìn)料氣壓為0.1～0.2MPa，粉碎氣壓大于0.3MPa。

氣相色譜數(shù)據(jù)采自Agilent 7890B型氣象色譜儀，檢測方法為精密稱定適量樣品溶解于N,N-二甲基甲酰胺中作為供試品溶液，精密稱定相應(yīng)溶劑，用N,N-二甲基甲酰胺溶解、稀釋作為對(duì)照品溶液，進(jìn)樣后通過FID檢測器檢測。

單沖壓片機(jī)：壓片壓力為5MPa，片劑直徑為10mm，壓片時(shí)間為1分鐘。

實(shí)施例中所用的各種試劑如無特別說明均為市售購買。

實(shí)施例中如無特別說明均為室溫操作。

制備例1

參照專利CN104130253 A中實(shí)施例1的方法制備得到消旋山莨菪堿。

市售消旋山莨菪堿選自河南普瑞。

其XRPD圖譜如圖1所示，參照專利CN104130253 A中實(shí)施例1制備獲得和市售獲得的消旋山莨菪堿原料產(chǎn)品均為晶型A。

實(shí)施例1

取65mg市售的消旋山莨菪堿，加入1.0mL乙腈形成混懸液，5℃攪拌析晶，7天后，離心，得到消旋山莨菪堿晶型II。

其XRPD圖譜如圖11所示。

實(shí)施例2

取325g市售的消旋山莨菪堿，加入5.0L乙腈形成混懸液，5℃攪拌析晶，10天后過濾，室溫真空干燥48小時(shí)，得到230g消旋山莨菪堿晶型I，產(chǎn)率為71％。

其XRPD圖譜如圖2所示。

其TGA圖譜如圖3所示。

其DSC圖譜如圖4所示。

實(shí)施例3

取50mg市售的消旋山莨菪堿，加入0.75mL乙腈形成混懸液，5℃攪拌析晶，10天后過濾，室溫真空干燥48小時(shí)，得到32mg消旋山莨菪堿晶型I，產(chǎn)率為64％。

實(shí)施例4

取50mg市售的消旋山莨菪堿，加入0.75mL乙腈形成混懸液，10℃攪拌析晶，5天后過濾，室溫真空干燥24小時(shí)，得到28mg消旋山莨菪堿晶型I，產(chǎn)率為56％。

實(shí)施例5

取100mg市售的消旋山莨菪堿，加入1mL含80％乙腈的水溶液形成混懸液，-10℃攪拌析晶，5天后過濾，室溫真空干燥24小時(shí)，得到75mg消旋山莨菪堿晶型I，產(chǎn)率為75％。

實(shí)施例6

取1g市售的消旋山莨菪堿，加入8mL含50％乙腈的水溶液形成混懸液，0℃攪拌析晶，7天后過濾，室溫真空干燥30小時(shí)，得到630mg消旋山莨菪堿晶型I，產(chǎn)率為63％。

實(shí)施例7

取100mg市售的消旋山莨菪堿，加入1.2mL含70％乙腈的水溶液形成混懸液，20℃攪拌析晶，10天后過濾，室溫真空干燥36小時(shí)，得到49mg消旋山莨菪堿晶型I，產(chǎn)率為49％。

實(shí)施例8

取1g市售的消旋山莨菪堿，加入5.0mL含90％乙腈的甲醇溶液形成混懸液，8℃攪拌析晶，7天后過濾，室溫真空干燥40小時(shí)，得到500mg消旋山莨菪堿晶型I，產(chǎn)率為50％。

實(shí)施例9-22

對(duì)實(shí)施例8中的溶劑按以下表格進(jìn)行替換均可獲得消旋山莨菪堿晶型I。

實(shí)施例3～22制備得到的樣品與實(shí)施例2的樣品具有相同或相似的XRPD圖譜(未示出)、DSC圖譜(未示出)、TGA圖譜(未示出)，說明實(shí)施例3～22樣品與實(shí)施例2的樣品是相同的晶型。

對(duì)比例1

步驟1：取100g制備例1的市售的消旋山莨菪堿晶型A進(jìn)行微粉化處理，得到82g微粉化的晶型A顆粒。

其XRPD圖譜如圖5所示，與制備例1中晶型A一致。

其PLM圖譜如圖6所示，顆粒粒徑基本小于25微米。

其等溫吸附曲線如圖7所示，20-80％RH范圍內(nèi)重量變化為1.8％。

步驟2：取100g實(shí)施例2的消旋山莨菪堿晶型I進(jìn)行微粉化處理，得到78g微粉化的晶型I顆粒。

其XRPD圖譜如圖8所示，與實(shí)施例2中晶型I一致。

其PLM圖譜如圖9所示，顆粒粒徑基本小于25微米。

其等溫吸附曲線如圖10所示，20-80％RH范圍內(nèi)重量變化為0.10％。

由晶型A和晶型I的等溫吸附曲線可知，本發(fā)明的晶型I吸濕性明顯低于晶型A。

對(duì)比例2

步驟1

參考邱怡紅，陳義生.固體口服制劑的研發(fā)-藥學(xué)理論與實(shí)踐[M].北京：化學(xué)工業(yè)也出版社，2013:330-349中的方法配置飽腹腸模擬液、空腹腸模擬液和胃模擬液。

步驟2

樣品：對(duì)比例1中微粉化的晶型A和晶型I。

實(shí)驗(yàn)溫度：25℃±2℃；攪拌速度：100轉(zhuǎn)/分鐘。

實(shí)驗(yàn)操作：在5mL玻璃瓶中加入相應(yīng)晶型樣品100mg，邊攪拌邊緩慢添加相應(yīng)溶解介質(zhì)，至完全溶清，記錄溶解介質(zhì)用量，得到晶型A和晶型I的表觀溶解度數(shù)據(jù)。

每個(gè)晶型取樣品200mg壓制成片劑。參考表觀溶解度數(shù)據(jù)計(jì)算達(dá)到漏槽條件(即目標(biāo)濃度遠(yuǎn)低于溶解度)的溶劑量，分別為水20mL、胃模擬液14mL、飽腹腸模擬液13mL、空腹腸模擬液24mL。將上述溶劑加入到相應(yīng)的玻璃瓶中，開啟攪拌，加入片劑后開始計(jì)時(shí)，記錄完全溶解時(shí)間。結(jié)果見下表1。

表1消旋山莨菪堿晶型A和I在不同介質(zhì)里的溶解時(shí)間

結(jié)果顯示：各個(gè)溶解介質(zhì)中，在滿足漏槽條件的情況及相同配制濃度下，消旋山莨菪堿晶型I的溶解速度比晶型A更快，能更快地到達(dá)有效血藥濃度。

對(duì)比例3

分別取適量制備例1得到的消旋山莨菪堿晶型A和實(shí)施例2消旋山莨菪堿晶型I進(jìn)行晶型穩(wěn)定性試驗(yàn)，試驗(yàn)條件為:室溫敞口、高溫敞口(50℃)、高濕敞口(75％RH)、加速敞口(40℃-75％RH)，試驗(yàn)結(jié)果見下表2：

表2消旋山莨菪堿晶型A和I晶型穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)

結(jié)果顯示：消旋山莨菪堿晶型A和消旋山莨菪堿晶型I在室溫、高溫、高濕、加速條件下放置14天晶型均未改變，晶型穩(wěn)定性好。

對(duì)比例4

選取實(shí)施例2、實(shí)施例6、實(shí)施例8及實(shí)施例9、實(shí)施例14、實(shí)施例16、實(shí)施例19、實(shí)施例20、實(shí)施例21、實(shí)施例22的樣品進(jìn)行氣相色譜檢測，確定溶劑殘留量是否符合要求，結(jié)果見下表3，表中括號(hào)內(nèi)數(shù)據(jù)是該溶劑的ICH限度要求。結(jié)果顯示本發(fā)明制備的晶型I樣品均能滿足ICH溶劑殘留要求。

表3不同實(shí)施例中制備得到的消旋山莨菪堿晶型I的溶殘檢測結(jié)果