本發(fā)明涉及一種大環(huán)內(nèi)脂的制備方法，具體涉及第三代大環(huán)內(nèi)脂索利霉素的制備方法

背景技術(shù)：

索利霉素屬于第三代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，也是第一個(gè)進(jìn)入臨床的氟取代大環(huán)內(nèi)脂抗生素，目前正處于臨床三期。用于治療社區(qū)獲得細(xì)菌性肺炎(CABP)，是繼阿奇霉素之后又一可口服和靜脈注射給藥的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素。本品原由美國(guó)Optimer Pharmaceuticals公司研制，CempraPharmaceuticals公司在2006年獲得了其在除東南亞以外全世界范圍內(nèi)的專利權(quán)。與泰利霉素不同的是，索利霉素的側(cè)鏈為3-氨苯基-[1,2,3]-三唑，而非咪唑-吡啶基，因此不存在嚴(yán)重的不良反應(yīng)。Cempra公司2016年發(fā)布的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，與傳統(tǒng)的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素莫西沙星相比，新一代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素——索利霉素的早期臨床響應(yīng)(72小時(shí))在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯示非劣效。此外，索利霉素和莫西沙星在安全性上也表現(xiàn)相似。2016年11月8日。美國(guó)FDA抗菌藥物咨詢委員會(huì)認(rèn)可Cempra公司旗下新抗生素——索利霉素在治療過(guò)程中獲益大于風(fēng)險(xiǎn)的結(jié)果。由此可見(jiàn)索利霉素在不久的將來(lái)會(huì)有廣闊的前景。

索利霉素的合成方法按照合成策略可分為串聯(lián)法和并聯(lián)法兩種，目前公開(kāi)的報(bào)道主要有以下幾條路線：

專利WO2009/05557和文獻(xiàn)(J.Am.Chem.Soc.2016,138,3136-3144)分別報(bào)道了以克拉霉素為起始原料，經(jīng)過(guò)10步串聯(lián)反應(yīng)得到索利霉素，不同的是專利WO2009/05557使用的是苯甲酸酐作做保護(hù)基(路線一)，文獻(xiàn)J.Am.Chem.Soc.2016,138,3136-3144，使用的是乙酸酐作保護(hù)基。兩條路線均步驟較長(zhǎng)，均有需在疊氮基存在的結(jié)構(gòu)下進(jìn)行多步反應(yīng)，兩條路線的總收率均不高，且路線中有多個(gè)不穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)，副產(chǎn)物較多，導(dǎo)致需多次純化，增加了該工藝路線的成本，難以實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。

專利WO2014145210報(bào)道了以克拉霉素為起始原料經(jīng)7步并聯(lián)反應(yīng)得到索利霉素，路線二先構(gòu)建一個(gè)側(cè)鏈A，再進(jìn)行邁克爾加成反應(yīng)，減少了路線一疊氮基參與的多步反應(yīng)，該路線在氧化之前引入側(cè)鏈，側(cè)鏈參與了多個(gè)反應(yīng)，側(cè)鏈氨基容易發(fā)生副反應(yīng)產(chǎn)生雜質(zhì)，且側(cè)鏈的存在使其溶解性降低，不利于反應(yīng)的后處理。基于上述原因，該路線工業(yè)化存在困難。

東陽(yáng)光專利CN104650166報(bào)道了以克拉霉素為起始原料經(jīng)7步反應(yīng)得到索利霉素，路線三采用先脫克拉定糖，氧化再與側(cè)鏈邁克爾加成，最后氟化得到索利霉素。該路線避免了路線二側(cè)鏈氨基參與的多步反應(yīng)，從而減少了副反應(yīng)。但是CDI形成的咪唑酯不穩(wěn)定，但是含該咪唑酯的化合物參與了多步反應(yīng)，導(dǎo)致多個(gè)中間體的不穩(wěn)定，且在脫糖的過(guò)程中易發(fā)生酯水解，導(dǎo)致反應(yīng)不易控制，使得該路線難以工業(yè)化。

浙江京新藥業(yè)專利CN105348341A1報(bào)道了一種以克拉霉素為起始原料，路線四構(gòu)建三光氣體系，與4-疊氮基-1-丁胺直接環(huán)合經(jīng)10步反應(yīng)得到索利霉素，該路線解決了中間體不穩(wěn)定，易產(chǎn)生副產(chǎn)物等多個(gè)不足。但是該路線中使用的4-疊氮基-1-丁胺不易制備且價(jià)格昂貴，不利于工業(yè)化生產(chǎn)的成本控制，難以實(shí)現(xiàn)工業(yè)化。

專利WO2016057798報(bào)道了一種全新的全合成路線，以兩個(gè)開(kāi)環(huán)的單體，設(shè)計(jì)了兩條路線，分別經(jīng)Horner-Emmons Coupling(路線五)和Hydromagnesiation(路線六)構(gòu)建大環(huán)內(nèi)脂，分別經(jīng)7步和6步反應(yīng)得到索利霉素。雖然路線縮短，但是兩個(gè)起始原料都難以制得且有多步反應(yīng)的收率較低，導(dǎo)致成本較高，難以實(shí)現(xiàn)工業(yè)化。

鑒于現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的是開(kāi)發(fā)一條新的工藝路線，以解決現(xiàn)有工藝路線的不足。

一種索利霉素的制備方法

1)一種索利霉素的制備方法

其包含以下步驟

2)步驟1，克拉霉素1位羥基的消除和7位克拉定糖的脫去得到中間體2

步驟1)所述的反應(yīng)先在堿性條件下，堿包括但不限于有機(jī)堿為三乙胺、N,N-二甲基甲酰胺、1,8-二氮雜環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、二環(huán)己基二亞胺(DCC)、N,N-二甲基吡啶(DMAP)、1,4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,5-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-5-烯(DBN)的一種或幾種，在一個(gè)實(shí)例中所用的堿為三乙胺，所用的溶劑為三乙胺本身，反應(yīng)的溫度為60℃-110℃，優(yōu)選80℃，反應(yīng)的時(shí)間為24小時(shí)，消除反應(yīng)完全后，蒸餾除去三乙胺，甲醇溶解后，滴加20％稀鹽酸，于室溫條件下反應(yīng)6小時(shí)，經(jīng)TLC檢測(cè)反應(yīng)完畢后即得到中間體1。

3)步驟2，中間體1的糖基羥基的保護(hù)得到中間體2。

步驟2)反應(yīng)的溶劑為二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、DMF、丙酮、乙腈的任意一種，優(yōu)選二氯甲烷，酸酐保護(hù)基為乙酸酐、丙酸酐、苯甲酸酐、Boc酸酐的任意一種，優(yōu)選苯甲酸酐，反應(yīng)的溫度為室溫0到60℃，優(yōu)先選擇35℃，反應(yīng)的時(shí)間為24小時(shí)，經(jīng)經(jīng)TLC檢測(cè)反應(yīng)完畢后即得到中間體2。

4)步驟3，中間體2的7位羥基的氧化得到中間體3。

步驟3所用的氧化可以是斯文氧化、Dess-Martin氧化、PCC氧化、NaClO/TEMPO/NaBr、TCCA/TEMPO/NaBr等，優(yōu)選NaClO/TEMPO/NaBr氧化，氧化反應(yīng)的溫度為-20-0℃，優(yōu)先選擇-10℃，反應(yīng)的溶劑為二氯甲烷，經(jīng)經(jīng)TLC檢測(cè)反應(yīng)完畢后即得到中間體3。

5)步驟4，中間體3的6位C-H氟取代反應(yīng)得到中間體4。

步驟4氟代反應(yīng)的氟代試劑為N-氟代雙苯磺酰胺NFSI、催化劑堿為碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸銫、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、甲醇鈉的一種或兩種以上的混合物，優(yōu)選叔丁醇鉀。反應(yīng)的溫度為0℃到-78℃，優(yōu)選0℃，反應(yīng)的溶劑為四氫呋喃、甲苯、1.4-二氧六環(huán)，乙腈等。優(yōu)選四氫呋喃。反應(yīng)的時(shí)間為2小時(shí)，經(jīng)TLC檢測(cè)反應(yīng)完畢后即得到中間體3。

6)步驟5，中間體5與羰基二咪唑(CDI)及側(cè)鏈A的成環(huán)反應(yīng)得到中間體6

步驟5所述的反應(yīng)為一鍋法進(jìn)行，即羰基二咪唑(CDI)與中間體4反應(yīng)完全后，直接加入側(cè)鏈A，繼續(xù)反應(yīng)，一鍋法得到中間體5，反應(yīng)為溫度為0-40℃，優(yōu)先25℃，反應(yīng)的溶劑為DMF、乙腈、丙酮、甲苯、二甲苯、DMSO的一種或幾種，優(yōu)選DMF，經(jīng)TLC檢測(cè)反應(yīng)完畢后即得到中間體5

1)步驟6，中間體5的脫保護(hù)得到產(chǎn)品索利霉素.

步驟6反應(yīng)是使用文獻(xiàn)中報(bào)道的常規(guī)的脫苯甲酰基的方法，反應(yīng)的溶劑為甲醇，中間體5在甲醇中室溫條件下攪拌24小時(shí)即可得到目標(biāo)化合物索利霉素。

本發(fā)明的工藝路線是將克拉霉素先消除羥基構(gòu)建共軛雙鍵，然后在酸性條件下脫去克拉定糖得到中間體1，再用苯甲酸酐將糖環(huán)上的羥基進(jìn)行保護(hù)得到中間體2，中間體2經(jīng)NaClO/TEMPO/NaBr溫和氧化得到中間體3，中間體3和NFSI在四氫呋喃中發(fā)生6位氟化反應(yīng)得中間體4，中間體4和羰基二咪唑(CDI)及側(cè)鏈A在DMF中經(jīng)一鍋法環(huán)合側(cè)鏈得到中間體5。側(cè)鏈A的合成依據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道WO2014145210D的方法(路線七B)易于合成，且收率較高，最后中間體5在甲醇中發(fā)生脫保護(hù)得到目標(biāo)化合物索利霉素。具體見(jiàn)路線七(A)、(B)所示。

本發(fā)明的工藝路線與傳統(tǒng)的路線相比較。本發(fā)明是一條新的短的路線，通過(guò)并聯(lián)法合成索利霉素提高了收率、同時(shí)氧化反應(yīng)采用NaClO/TEMPO/NaBr，相比較傳統(tǒng)的Swern氧化，沒(méi)有毒性和有刺激性氣味的副產(chǎn)物產(chǎn)生，也避免了使用重金屬參與的氧化反應(yīng)，該氧化綠色環(huán)保。側(cè)鏈A的邁克爾加成環(huán)合采用一鍋法極大的降低了后處理過(guò)程的損失和溶劑的損耗。本發(fā)明的路線采用克拉霉素為原料的合成經(jīng)過(guò)6個(gè)步驟獲得索利霉素，總收率在33.8％。

具體實(shí)施方式

為了使本領(lǐng)域的技術(shù)人員更好地實(shí)施本發(fā)明的技術(shù)方案，下面披露一些非限制性實(shí)例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明。

本發(fā)明的所用試劑均是市場(chǎng)上可以購(gòu)得或本發(fā)明所描述的制備方法可制備得到。

實(shí)施例1

中間體1的制備

在1000mL的三口燒瓶中，依次加入克拉霉素50.0g，乙二醇碳酸酯30.0mL，三乙胺200mL，在室溫條件下攪拌10分鐘，緩慢升高反應(yīng)體的溫度至80℃，保持溫度反應(yīng)12小時(shí)，補(bǔ)加乙二醇碳酸酯20.0mL于反應(yīng)體系中繼續(xù)反應(yīng)12小時(shí)，點(diǎn)板原料轉(zhuǎn)化完全。減壓除去三乙胺，所得固體用300.0mL的甲醇溶解，再向所得的溶液中緩慢滴加20％的鹽酸200mL，室溫條件下反應(yīng)12小時(shí)。點(diǎn)板原料轉(zhuǎn)化完全，用氨水調(diào)節(jié)pH至9-10，除去甲醇，經(jīng)乙酸乙酯萃取(300mL*3)、300mL飽和NaCl洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓除去溶劑得到白色固體37.1g，即為中間體1。收率97.0％，無(wú)需純化可直接用于下一步反應(yīng)。

實(shí)施例2

中間體2的制備

在1000mL的三口瓶中依次加入中間體1 37g，二氯甲烷400mL，室溫條件下攪拌溶解，然后緩慢加入三乙胺30mL，苯甲酸酐31.3g。氮?dú)獗Ｗo(hù)下室溫反應(yīng)24小時(shí)，點(diǎn)板原料反應(yīng)完全。經(jīng)300mL*3的飽和碳酸氫鈉洗滌，300.0mL的飽和NaCl洗滌，經(jīng)300mL*3的二氯甲烷萃取，無(wú)水硫酸鈉干燥，溶劑經(jīng)減壓得到白色固體40.6g，收率92.8％，無(wú)需純化可直接用于下一步反應(yīng)。

實(shí)施例3

中間體3的制備

在1000mL的三口燒瓶中依次加入中間體2 40.6g，二氯甲烷400mL、溴化鈉0.62g、TEMPO(2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物)0.47g，反應(yīng)體緩慢降溫至-20℃，緩慢向反應(yīng)體中滴加有效氯10％的次氯酸鈉60mL，保持反應(yīng)的溫度不超過(guò)-10℃，加畢后保持溫度反應(yīng)4小時(shí)。點(diǎn)板原料轉(zhuǎn)化完全，反應(yīng)體經(jīng)亞硫酸氫鈉淬滅，200mL*3二氯甲烷萃取，200mL的飽和氯化鈉洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓除去溶劑得到淺黃色固體37.5g，產(chǎn)品經(jīng)乙酸乙酯重結(jié)晶得到33.8g，收率83.7％，用于下一步反應(yīng)。

實(shí)施例4

中間體4的制備

在1000mL的三口燒瓶中依次加入中間體3 31g，四氫呋喃400mL，攪拌至完全溶解，氮?dú)獗Ｗo(hù)下緩慢降低反應(yīng)體的溫度至-30℃，分批加入叔丁醇鉀10.3g至反應(yīng)中，在-30℃下攪拌1小時(shí)。分批加入NFSI 23g反應(yīng)中，加畢后將反應(yīng)體轉(zhuǎn)移至室溫條件下反應(yīng)2小時(shí)，取樣HPLC檢測(cè)至原料轉(zhuǎn)化完全，經(jīng)5％碳酸氫鈉淬滅，經(jīng)乙酸乙酯(200mL*3)萃取，無(wú)水硫酸鈉干燥，旋干得到淺黃色固體25.4g。經(jīng)乙酸乙酯：石油醚柱層析得到21.2g，收率67％，用于下一步反應(yīng)。

實(shí)施例5

中間體5的制備

在1000mL的三口瓶中加入?yún)⑴c反應(yīng)的中間體4 21g，DMF 300mL，攪拌至完全溶清，緩慢滴加DBU0.9g至反應(yīng)體系中，室溫條件下攪拌30分鐘，分批加入CDI24.8g于反應(yīng)體系中，在室溫條件下反應(yīng)24小時(shí)，點(diǎn)板原料轉(zhuǎn)化完全，加入側(cè)鏈A10.6g于反應(yīng)體中，室溫條件下繼續(xù)反應(yīng)48小時(shí)，點(diǎn)板原料轉(zhuǎn)化完全，將反應(yīng)體滴加到1000mL的冰水中，析出大量白色固體，經(jīng)過(guò)濾、洗滌、二氯甲烷溶解萃取、干燥，旋干得到淺黃色固體26.7g，粗品經(jīng)乙酸乙酯重結(jié)晶得到淺黃色固體23.6g，收率78％，用于下一步反應(yīng)。

實(shí)施例6

索利霉素的制備

在500mL的三口瓶中加入上述中間體5，無(wú)水甲醇300mL，回流反應(yīng)3小時(shí)，冷卻至室溫，減壓除去溶劑，得到固體粗品，固體粗品經(jīng)乙酸乙酯：石油醚過(guò)柱層析得到白色固體索利霉素18.5g，收率86％。