本發明涉及化學藥物純化
技術領域：
，尤其涉及一種注射用鹽酸氨溴索的精制方法。
背景技術：
：鹽酸氨溴索(AmbroxolHydrochloride)，化學名為反式-4-[(2-氨基3.5-二溴芐基)氨基]環已醇鹽酸鹽，化學結構式見下式I：鹽酸氨溴索是一種祛痰藥，由德國勃林格殷格翰大藥廠研究開發。鹽酸氨溴索注射液(商品名：沐舒坦)于上世紀80年代初在德國上市，2000年6月我國批準勃林格殷格翰大藥廠生產的沐舒坦進口。鹽酸氨溴索注射液臨床主要用于：(1)伴有痰液分泌不正常及排痰功能不良的急性、慢性肺部疾病的治療，如慢性支氣管炎急性加重、喘息型支氣管炎及支氣管哮喘的祛痰治療；(2)手術后肺部并發癥的預防性治療；(3)早產兒及新生兒的嬰兒呼吸窘迫綜合癥(IRDS)的治療。鹽酸氨溴索的合成文獻較多，如專利CN200710128121.4、CN201110445865.5、CN201210543258.7、CN201610122943.0等，但通用的合成路線為：以3,5-二溴-2-氨基苯甲醛與反式對氨基環己醇為原料，經席夫堿縮合、氫化、成鹽而得，路線圖如下：根據上述合成路線，鹽酸氨溴索中可能引入的工藝雜質主要為反應原料3,5-二溴-2-氨基苯甲醛(雜質E)或反式對氨基環己醇、合成中間體席夫堿(雜質C)。鹽酸氨溴索降解雜質與手性結構及芳胺穩定性有關，尤其是手性結構，實驗證明其在高溫條件下易降解成雜質B，且溶解液遇光會引起雜質A和異構體雜質D的增加，結晶清除較難。雜質A、B、C、D、E的結構如下：鹽酸氨溴索雜質A、B、C、D、E清除方法較多，如專利CN201110048193.4用醇水溶液精制可有效清除雜質B、E及其他有關物質；專利CN201310045450.8用水精制能將有關物質控制在0.005％以下。但以上方法均以犧牲精制收率為代價，試驗證明專利CN201110048193.4用醇水溶液精制一次的收率及專利CN201310045450.8用水精制一次的收率均不到80％，且精制母液因回收成本高，均不適合回收再精制，原料浪費嚴重。技術實現要素：基于
背景技術：
存在的技術問題，本發明提出了一種注射用鹽酸氨溴索的精制方法，本發明操作簡捷，成本低，產品純度高，收率高，能有效清除雜質B，其他單個雜質的含量均可控制在0.01％以下，收率均在90％以上。本發明提出的一種注射用鹽酸氨溴索的精制方法，包括如下步驟：將鹽酸氨溴索粗品用鹽酸水溶液加熱回流溶解，過濾，取濾液重結晶，洗滌，干燥得到注射用鹽酸氨溴索。優選地，將鹽酸氨溴索粗品用鹽酸水溶液加熱回流溶解后，需趁熱過濾。優選地，所述重結晶的具體步驟為：取濾液攪拌降溫至72.5-73.5℃，加晶種，攪拌降溫至25-30℃，然后降溫至0-5℃，靜置析晶，過濾取濾餅。優選地，所述重結晶的具體步驟為：取濾液攪拌降溫至72.5-73.5℃，加晶種，在2-3h內攪拌降溫至25-30℃，然后停止攪拌，降溫至0-5℃，靜置析晶2-3h，過濾取濾餅。優選地，用水洗滌，洗滌用水的溫度為0-5℃。優選地，所述干燥為減壓干燥。優選地，干燥的溫度為75-80℃，干燥的真空度≥0.09MPa，干燥的時間為3-4h。優選地，鹽酸氨溴索粗品與鹽酸水溶液重量體積(g/ml)比為1：8-9。優選地，鹽酸水溶液的濃度為0.01-0.08mol/L。優選地，鹽酸水溶液的濃度為0.01-0.03mol/L。優選地，鹽酸水溶液的濃度可以為0.02、0.03、0.04、0.05、0.06或0.07mol/L。優選地，鹽酸氨溴索粗品的純度≥98.0％。上述加入晶種量不作規定，根據具體操作確定其用量，晶種純度≥99.99％。上述洗滌用水量不做規定，根據具體操作確定其用量。上述重結晶過程中，過濾得到的濾液為重結晶母液，可再回收，然后按照本發明精制得到注射用鹽酸氨溴索。發明人在對鹽酸氨溴索精制工藝條件進行篩選過程中，發現選用水、乙醇或甲醇精制，在保證收率不低于85％條件下，對含量約為0.1％的雜質的清除效果差，且雜質B特別不易清除；發明人曾嘗試采用程序控溫析晶，結果均不理想，最終只有增加溶劑量才顯現除雜效果，但成品收率均低于80％。由此，發明人擴大了溶劑篩選范圍并考察溶劑酸堿環境對雜質的影響，經試驗比較，發現用濃度為0.01mol/L的鹽酸水溶液對鹽酸氨溴索粗品進行精制后，樣品中難除性有關物質均明顯降低，最大單雜的含量由0.12％降至0.003％；進一步研究發現，濃度為0.01-0.08mol/L鹽酸水溶液對鹽酸氨溴索雜質清除效果最好；重結晶母液去除水后所得的鹽酸氨溴索粗品采用本發明精制后，最大單雜的含量小于0.005％；且選用濃度為0.01-0.03mol/L鹽酸水溶液精制時，收率更高。本發明能有效清除雜質B，其他單個雜質的含量均可控制在0.01％以下，收率均在90％以上。本發明操作簡捷、成本低、產品純度高、收率高。本發明在全面總結鹽酸氨溴索工藝雜質譜和降解雜質譜基礎上，通過工藝合成，富集、分離提純了雜質A、雜質B、雜質C、雜質D、雜質E，建立了全面的雜質高效液相色譜分析方法，并用該方法跟蹤精制過程中雜質殘留。所用高效液相色譜分析方法為：色譜柱為十八烷基硅烷鍵合硅膠柱(AgilentTC-C18，250mm×4.6mm，5μm)；流動相為0.01mol/L磷酸氫二銨溶液(用磷酸調節pH值至7.0)-乙腈：50/50(v/v)；檢測波長為248nm；樣品溶液的濃度為1.0mg/ml(溶劑為流動相)；流速為1.0ml/min；柱溫為25℃；進樣量為20μl。對雜質A、B、C、D、E進行峰定位，結果見表1和圖1：表1各雜質峰定位結果峰名稱保留時間(min)相對保留時間雜質A6.7170.66雜質B8.1920.81鹽酸氨溴索10.1501.00雜質D12.3681.22雜質E13.1981.30雜質C21.0452.07附圖說明圖1為鹽酸氨溴索和其雜質峰定位的HPLC圖譜。圖2為鹽酸氨溴索粗品的HPLC圖譜。圖3為專利CN201110048193.4精制所得鹽酸氨溴索的HPLC圖譜。圖4為專利CN201310045450.8精制所得鹽酸氨溴索的HPLC圖譜。圖5為本發明精制所得注射用鹽酸氨溴索的HPLC圖譜。具體實施方式下面，通過具體實施例對本發明的技術方案進行詳細說明。實施例1一種注射用鹽酸氨溴索的精制方法，包括如下步驟：將鹽酸氨溴索粗品用鹽酸水溶液加熱回流溶解，過濾，取濾液重結晶，洗滌，干燥得到注射用鹽酸氨溴索。實施例2一種注射用鹽酸氨溴索的精制方法，包括如下步驟：將1kg鹽酸氨溴索粗品用8L濃度為0.01mol/L鹽酸水溶液加熱回流溶解，趁熱過濾，取濾液攪拌降溫至73.5℃，加晶種1g，在2h內攪拌降溫至30℃，然后停止攪拌，降溫至0℃，靜置析晶2h，過濾取濾餅，用200ml溫度為0℃水洗滌，調節真空度為0.09MPa，調節溫度至80℃，干燥3h得到0.91kg注射用鹽酸氨溴索，其收率為91.0％，純度為100％。實施例3一種注射用鹽酸氨溴索的精制方法，包括如下步驟：將3kg鹽酸氨溴索粗品用27L濃度為0.02mol/L鹽酸水溶液加熱回流溶解，趁熱過濾，取濾液攪拌降溫至72.5℃，加晶種1g，在3h內攪拌降溫至25℃，然后停止攪拌，降溫至5℃，靜置析晶3h，過濾取濾餅，用1L溫度為5℃水洗滌，調節真空度為0.1MPa，調節溫度至75℃，干燥4h得到2.74kg注射用鹽酸氨溴索，其收率為91.3％，純度為100％。實施例4一種注射用鹽酸氨溴索的精制方法，包括如下步驟：將5kg鹽酸氨溴索粗品用40L濃度為0.03mol/L鹽酸水溶液加熱回流溶解，趁熱過濾，取濾液攪拌降溫至73.2℃，加晶種2g，在2.2h內攪拌降溫至29℃，然后停止攪拌，降溫至1℃，靜置析晶3h，過濾取濾餅，用1.5L溫度為1℃水洗滌，調節真空度為0.095MPa，調節溫度至78℃，干燥4h得到4.58kg注射用鹽酸氨溴索，其收率為91.6％，純度為100％。實施例5一種注射用鹽酸氨溴索的精制方法，包括如下步驟：將50kg鹽酸氨溴索粗品用400L濃度為0.02mol/L鹽酸水溶液加熱回流溶解，趁熱過濾，取濾液攪拌降溫至72.8℃，加晶種10g，在2.8h內攪拌降溫至27℃，然后停止攪拌，降溫至4℃，靜置析晶3h，過濾取濾餅，用10L溫度為4℃水洗滌，調節真空度為0.097MPa，調節溫度至76℃，干燥4h得到46.1kg注射用鹽酸氨溴索，其收率為92.2％，純度為100％。實施例6一種注射用鹽酸氨溴索的精制方法，包括如下步驟：將2kg鹽酸氨溴索粗品用17L濃度為0.08mol/L鹽酸水溶液加熱回流溶解，趁熱過濾，取濾液攪拌降溫至73℃，加晶種1g，在2.5h內攪拌降溫至28℃，然后停止攪拌，降溫至2℃，靜置析晶2.5h，過濾取濾餅，用500ml溫度為2℃水洗滌，調節真空度為0.093MPa，調節溫度至77℃，干燥3.5h得到1.8kg注射用鹽酸氨溴索，其收率為90.0％，純度為100％。試驗例1選用鹽酸氨溴索粗品，分別按照專利CN201110048193.4、CN201310045450.8進行精制并檢測精制后鹽酸氨溴索的純度，并與實施例2進行比較，結果見表2和圖2-5，其中，圖2為鹽酸氨溴索粗品的HPLC圖譜；圖3為專利CN201110048193.4精制所得鹽酸氨溴索的HPLC圖譜；圖4為專利CN201310045450.8精制所得鹽酸氨溴索的HPLC圖譜；圖5為本發明精制所得注射用鹽酸氨溴索的HPLC圖譜。表2不同方法精制得到的鹽酸氨溴索的純度和雜質含量情況由表2和圖2-5可見，采用本發明精制得到的鹽酸氨溴索的純度優于專利CN201310045450.8和CN201110048193.4；本發明能有效清除雜質B，雜質均未檢出，本發明制得的鹽酸氨溴索純度在99.95％以上，單個雜質的含量均在0.01％以下。試驗例2選用鹽酸氨溴索粗品，分別按照專利CN201110048193.4、CN201310045450.8進行精制并與實施例2、實施例3、實施例4比較，統計各個方法的收率，結果見表3。表3不同鹽酸氨溴索精制方法的收率情況由表3可見，本發明的收率均在90％以上，明顯高于專利CN201310045450.8和CN201110048193.4的收率；本發明的收率高。以上所述，僅為本發明較佳的具體實施方式，但本發明的保護范圍并不局限于此，任何熟悉本
技術領域：
的技術人員在本發明揭露的技術范圍內，根據本發明的技術方案及其發明構思加以等同替換或改變，都應涵蓋在本發明的保護范圍之內。當前第1頁1 2 3