本發明涉及藥物合成技術領域，具體是一種替諾福韋艾拉酚胺的制備方法。

背景技術：

富馬酸替諾福韋酯(TDF){9-R-[(2-膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤}是人類免疫缺陷病毒1型(HIV-1)復制的強力體外體內抑制劑，一種核苷酸類抗病毒藥。它不僅能抑制病毒復制所需要酶的合成，而且能作為底物類似物參與競爭，摻入病毒復制的DNA中，阻斷DNA鏈的延長，從而抑制病毒復制，是近年來發展較快的一類抗病毒藥，已成為全球醫藥市場范圍內令人矚目的藥物之一。

富馬酸替諾福韋艾拉酚胺(TAF)是比富馬酸替諾福韋酯(TDF)更新一代的替諾福韋(TFV)前藥。臨床數據顯示：TAF比TDF劑量小10倍而清除病毒的能力相當，且有更高的安全性與耐受性。目前，含有TAF的四種治療艾滋病的復方藥物已經先后獲得美國FDA的批準上市；另外，單方以TAF為活性成分的乙肝（HBV）治療藥物也在2016年11月獲得美國FDA的批準上市，被認為是迄今為止最好的治療乙肝（HBV）的藥物。

替諾福韋艾拉酚胺是富馬酸替諾福韋艾拉酚胺(TAF)的游離堿形式，目前文獻報道過的合成路線主要有三條。

合成路線1(參見CN103732594，CN100402539，US7390791B)：

；

合成路線2(參見WO2012053917(US20130316970))：

；

合成路線3（參見CN201510206002）：

，

；

路線1以亞磷酸二乙酯為原料，經與多聚甲醛縮合、酯化制得中間體(C)，在烷氧基鎂催化下與(R)-9-(2-羥丙基)腺嘌呤縮合得中間體(F)，經水解得中間體(G)(替諾福韋)，再經酯化得半富馬酸替諾福韋艾拉酚胺關鍵中間體(3)，再經氯化、縮合、結晶制得替諾福韋艾拉酚胺。操作步驟較為繁瑣，收率也不高。

路線2提及以亞磷酸二苯酯為原料，經與氯甲基芐醚縮合，再經水解、氯化、縮合、拆分、脫保護、酯化，制得酰氧基甲基膦酸酯，在堿性條件下與(R)-9-(2-羥丙基)腺嘌呤縮合得到替諾福韋艾拉酚胺，但無具體的說明實例。

路線2中所用到脫保護條件需要使用貴金屬催化氫化，對設備要求較高。

路線3中主要對替諾福韋艾拉酚胺的關鍵中間體的合成方法進行了改進，將得到的磷酸二苯酯水解一個苯酯得到關鍵中間體。該方法有一定的借鑒意義，但是起始物料（1）并沒有規模化的供應，需要通過兩步反應合成。

研究開發新的、更適合產業化、低碳環保的制備替諾福韋艾拉酚胺的方法十分必要。

技術實現要素：

本發明的目的在于提供一種原料易得、成本較低的替諾福韋艾拉酚胺的制備方法，以解決上述背景技術中提出的問題。

為實現上述目的，本發明提供如下技術方案：

一種替諾福韋艾拉酚胺的制備方法，具體步驟如下：

（1）PMPA經過與氯化試劑加熱反應得到PMPA-2Cl；化學反應式如下：

（1）；

（2）PMPA-2Cl通過一鍋法先后與苯酚和L-丙氨酸異丙酯反應得到TAF-RS；化學反應式如下：

（2）；

（3）TAF-RS經過純化得到替諾福韋艾拉酚胺；化學反應式如下：

（3）。

作為本發明進一步的方案：所述步驟（1）在有機溶劑或無溶劑的體系中反應。

作為本發明進一步的方案：所述有機溶劑為乙腈、甲苯或苯。

作為本發明進一步的方案：所述步驟（1）中的氯化試劑為氯化亞砜、三氯化磷、五氯化磷、草酰氯中的一種。

作為本發明進一步的方案：所述步驟（2）中一鍋法是在-40～-10℃溫度條件下，在有機溶劑中將PMPA-2Cl在有機堿存在下先與苯酚反應后，再加入L-丙氨酸異丙酯反應。

作為本發明進一步的方案：所述有機溶劑為二氯甲烷、甲苯、1，2-二氯乙烷或乙腈。

作為本發明再進一步的方案：所述一鍋法的溫度為-30～-20℃。

與現有技術相比，本發明的有益效果是：

本發明的合成工藝，避免繁瑣的操作流程，簡化了反應步驟，且原料易得，反應溫和，成本較低，適合工業化生產。

附圖說明

圖1為本發明得到產物替諾福韋艾拉酚胺的H-NMR譜圖。

圖2為本發明得到產物替諾福韋艾拉酚胺的HPLC圖譜。

圖3為本發明得到產物替諾福韋艾拉酚胺的MS譜圖。

具體實施方式

下面結合具體實施方式對本專利的技術方案作進一步詳細地說明。

請參閱圖1，一種替諾福韋艾拉酚胺的制備方法，具體步驟如下：

（1）PMPA經過與氯化試劑加熱反應得到PMPA-2Cl；化學反應式如下：

（1）；

（2）PMPA-2Cl通過一鍋法先后與苯酚和L-丙氨酸異丙酯反應得到TAF-RS；化學反應式如下：

（2）；

（3）TAF-RS經過純化得到替諾福韋艾拉酚胺；化學反應式如下：

（3）。

所述步驟（1）在有機溶劑或無溶劑的體系中反應；所述有機溶劑為乙腈、甲苯或苯。

所述氯化試劑可以選用氯化亞砜、三氯化磷、無氯化磷、草酰氯中的一種；進一步的，優選氯化亞砜；

所述步驟（2）中一鍋法是在-40～-10℃溫度條件下，在有機溶劑中將PMPA-2Cl在有機堿存在下先與苯酚反應后，再加入L-丙氨酸異丙酯反應。

所述步驟（2）中由PMPA-2Cl合成TAF-RS的工藝中，有機溶劑選用二氯甲烷、甲苯、1，2-二氯乙烷、乙腈等溶劑；進一步的，有機溶劑優選二氯甲烷。

所述步驟（2）中由PMPA-2Cl合成TAF-RS的工藝中，反應溫度控制在-40～-10℃；進一步的，優選反應溫度-30～-20℃。

下面結合實施例，進一步說明本發明的技術方案。

實施例1

一種替諾福韋艾拉酚胺的制備方法，具體步驟如下：

（1）PMPA經過與氯化試劑加熱反應得到PMPA-2Cl；化學反應式如下：

（1）；

將PMPA(5g，17.8mmol)加入至25ml乙腈中，在室溫下加入氯化亞砜10ml，攪拌并升溫至回流反應2小時后，體系中固體溶解，取樣加入至無水甲醇中監控原料轉化完全；將反應液減壓濃縮，除去溶劑得到泡沫狀固體PMPA-2Cl重為6.5g；

（2）PMPA-2Cl通過一鍋法先后與苯酚和L-丙氨酸異丙酯反應得到TAF-RS；化學反應式如下：

（2）；

在干凈的250ml三口瓶中加入二氯甲烷60ml，加入5g的PMPA-2Cl以及三乙胺5.6g（55.2mmol），加完后在氮氣氛圍下攪拌降溫至-30℃?？販卦?30～-20℃下滴加苯酚1.3g（13.8mmol）與40ml二氯甲烷形成的混合溶液，加完后攪拌反應1h。繼續控溫在-30～-20℃下滴加2.6g的L-丙氨酸異丙酯與20ml二氯甲烷形成的混合溶液。加完后緩慢升溫至10～15℃攪拌反應2h，向反應液中加入10%氯化銨水溶液100ml，攪拌后分液。下層有機相用10%磷酸二氫鈉水溶液100ml洗滌三次后，收集有機相用無水硫酸鎂干燥5h，濾去干燥劑，濾液濃縮至干，得到TAF-RS為4.2g粘稠泡沫狀固體；

（3）TAF-RS經過純化得到替諾福韋艾拉酚胺；化學反應式如下：

（3）；

在100ml三口瓶中加入4.0g的TAF-RS，加入乙腈10ml升溫至40℃攪拌溶解后，緩慢降溫至10～15℃攪拌5h逐漸析出固體后過濾，得到固體經45℃真空干燥10h，得到白色固體TAF為2.0g。LCMS:M+1顯示477.5，HNMR（D6-DMSO）1HNMR(400MHz，D2O):δ1.05～1.15(m，12H)，3.75～3.86(m，4H)，4.13(dd，1H)，4.24(dd，1H)，4.79～4.86(m，1H)，5.60～5.66(t，1H)，7.01～7.28(m，7H)，8.07(dd，2H)。見附圖1。

實施例2

一種替諾福韋艾拉酚胺的制備方法，具體步驟如下：

（1）PMPA經過與氯化試劑加熱反應得到PMPA-2Cl；化學反應式如下：

（1）；

將PMPA(5g，17.8mmol)加入至20ml氯化亞砜中，攪拌并升溫至回流反應1.5小時后，體系中固體溶解，取樣加入至無水甲醇中監控原料轉化完全。將反應液減壓濃縮至干，得到泡沫狀固體PMPA-2Cl，重為6.7g；

（2）PMPA-2Cl通過一鍋法先后與苯酚和L-丙氨酸異丙酯反應得到TAF-RS；化學反應式如下：

（2）；

在干凈的250ml三口瓶中加入二氯甲烷60ml，加入5g的PMPA-2Cl以及三乙胺5.6g（55.2mmol），加完后在氮氣氛圍下攪拌降溫至-30℃?？販卦?30～-20℃下滴加苯酚1.3g（13.8mmol）與40ml二氯甲烷形成的混合溶液，加完后攪拌反應1h。繼續控溫在-30～-20℃下滴加2.6g的L-丙氨酸異丙酯與20ml二氯甲烷形成的混合溶液。加完后緩慢升溫至10～15℃攪拌反應2h，向反應液中加入10%氯化銨水溶液100ml，攪拌后分液。下層有機相用10%磷酸二氫鈉水溶液100ml洗滌三次后，收集有機相用無水硫酸鎂干燥5h，濾去干燥劑，濾液濃縮至干，得到TAF-RS為4.2g粘稠泡沫狀固體；

（3）TAF-RS經過純化得到替諾福韋艾拉酚胺；化學反應式如下：

（3）；

在100ml三口瓶中加入4.0g的TAF-RS，加入乙腈10ml升溫至40℃攪拌溶解后，緩慢降溫至10～15℃攪拌5h逐漸析出固體后過濾，得到固體經45℃真空干燥10h，得到白色固體TAF為2.0g。LCMS: M+1顯示477.5，HNMR（D6-DMSO）1HNMR(400MHz，D2O):δ1.05～1.15(m，12H)，3.75～3.86(m，4H)，4.13(dd，1H)，4.24(dd，1H)，4.79～4.86(m，1H)，5.60～5.66(t，1H)，7.01～7.28(m，7H)，8.07(dd，2H)。見附圖1。

本發明的合成工藝，避免繁瑣的操作流程，簡化了反應步驟，且原料易得，反應溫和，成本較低，適合工業化生產。

上面對本專利的較佳實施方式作了詳細說明，但是本專利并不限于上述實施方式，在本領域的普通技術人員所具備的知識范圍內，還可以在不脫離本專利宗旨的前提下作出各種變化。