本發明涉及藥物化學，尤其涉及一種鹽酸美金剛的制備方法。
背景技術：
：鹽酸美金剛，化學名為3.5-二甲基三環[3.3.1.13.7]癸-1-胺鹽酸鹽，是一種電壓依賴性、中等程度親和力的非競爭性m-甲基-l-天門冬氨酸，受體拮抗劑能阻止細胞內鈣的超載，并抑制興奮性氨基酸的興奮毒性,對血管型癡呆、阿爾茨海默型癡呆和艾滋病型癡呆均有良好的療效，由德國merz公司研制，1982年首次在德國上市，臨床主要用于治療帕金森病，美國fda于2003年10月批準作為唯一的治療重癥阿爾茨海默癥治療藥物。目前鹽酸美金剛基本都是以1，3-二甲基金剛烷為起始原料，通過以下幾種方法合成：溴化-乙腈路線：溴化得到1-溴-3，5-二甲基金剛烷；在乙腈和濃硫酸的作用下進行乙酰胺基化，得到1-乙酰胺基-3，5-二甲基金剛烷；用氫氧化鈉和二甘醇進行水解，得到美金剛胺；再在乙醚溶液或其他有機溶劑中與氯化氫成鹽制得鹽酸美金剛胺。本路線中，溴化反應處在回流狀態，易導致溴蒸汽的揮發，揮發出來的溴蒸汽不僅對設備有較大的腐蝕作用，同時還會污染環境；且溴化產物不穩定，不利于儲存；同時溴化物也容易水解成對應的醇，并在最終產品中帶入新的雜質，這對于藥物合成是十分不利的；水解成氨基的時候要使用二甘醇，其毒性較大且價格比較貴。溴化-尿素路線：首先經溴素溴化得到1-溴-3，5-二甲基金剛烷；然后與尿素反應，得到n-3，5-二甲基金剛烷-1-基尿素；再用氫氧化鈉水解、hcl酸化得到鹽酸美金剛胺。此法優點在于避免使用了二甘醇，相對環保；并且原料尿素價格便宜。但是由于尿素空間位阻較大，導致反應時間較長(一般在200攝氏度下反應40小時以上)，且反應收率較低。同時也經過了溴化階段，污染和腐蝕危害仍在。氯化路線：叔丁基氯與1，3-二甲基金剛烷與在無水三氯化鋁的催化作用下，氯化反應得到1-氯-3，5-二甲基金剛烷；將其與乙酰胺反應，得到1-乙酰胺基-3，5-二甲基金剛烷；再經氫氧化鈉水解、hcl酸化得到鹽酸美金剛胺。叔丁基氯本身易發生消去反應，一般都是現做現用，操作不便；氯化過程中需要不停添加無水三氯化鋁，并且中間體1-氯-3，5-二甲基金剛烷的活性不高，反應轉化困難，整個反應對溫度要求較苛刻。而且三氯化鋁帶來的三廢比較多，環保壓力大。硝化路線：在n-羥基鄰苯二甲酰亞胺(nhpi)催化下，1，3-二甲基金剛烷經濃硝酸硝化得到1-硝基-3，5-二甲基金剛烷；再經pd/c催化氫化還原（或其他催化氫化還原方法）得到美金剛胺；最后與hcl成鹽得到鹽酸美金剛胺。相較于前面的三個方法，雖然避免使用溴素或三氯化鋁，但硝化會產生大量酸性廢水，難以處理。催化氫化還原時危險性較大，對設備和操作要求比較高，而且需較長時間的還原(24～72小時)。直接乙酰胺化路線：在叔丁醇、乙腈、濃硫酸存在下，1，3-二甲基金剛烷直接反應生成1-乙酰胺基-3，5-二甲基金剛烷；再經水解得到美金剛；然后在異丙醇/鹽酸溶液中成鹽制得鹽酸美金剛。本路線雖然也用到了硫酸，但和硝化比較，污染要小的多。合成步驟少，符合原子經濟學，且沒有用到溴素，安全環保，有利于實現規模化生產，本次提出的技術方案是在此路線上進行了優化改進，縮短了工藝流程，使得操作更加簡單，同時提高了收率，降低了成本。技術實現要素：本發明目的是為了克服現有技術的不足而提供一種操作方便、工藝簡化、收率高、生產成本低、便于工業化生產的鹽酸美金剛的制備方法。為達到上述目的，本發明采用了如下技術方案。一種鹽酸美金剛的制備方法，包括以下步驟：步驟一：將1,3-二甲基金剛烷和硫酸混合，得到分層無色液體，冷卻到30攝氏度以下；攪拌下滴加乙腈，放熱劇烈，控制反應器內部溫度為60-65攝氏度或者將1,3-二甲基金剛烷和乙腈混合，冷卻到30攝氏度以下，攪拌下滴加硫酸，放熱劇烈，控制反應器內部溫度為60-65攝氏度；滴加完畢后，控制溫度在50-70攝氏度繼續反應至1,3-二甲基金剛烷消失，然后冷卻至室溫，反應液倒入冰水中攪拌淬滅，用有機溶劑萃取三次，合并有機相，經干燥、濃縮后得到白色固體粉末狀1-乙酰胺基-3，5-二甲基金剛烷，直接用于下一步反應；步驟二：將所述步驟一中得到的1-乙酰胺基-3，5-二甲基金剛烷和乙二醇混合，依次加入水和氫氧化鈉或氫氧化鉀固體；攪拌，升溫到140-160攝氏度，反應至1-乙酰胺基-3，5-二甲基金剛烷消失。冷卻至室溫，反應液倒入冰水中，用有機溶劑萃取三次，合并有機相，并用水洗兩次并干燥；有機相用活性炭脫色，得到美金剛胺，有機溶劑直接用于下一步反應；步驟三：邊攪拌邊將鹽酸緩慢滴加到所述步驟二得到的有機溶劑萃液，產生大量白色固體；滴加完畢后，用冰水降溫至10攝氏度以下，繼續攪拌30分鐘；過濾，用乙酸乙酯洗滌濾餅，干燥得到白色固體，即粗品鹽酸美金剛；將粗品用醇在20-25攝氏度溶清，加100g活性炭并攪拌25-30分鐘；再過濾，往濾液加入乙酸乙酯，冷卻到0-5攝氏度，再經過攪拌、抽濾，固體用冷的乙酸乙酯和醇沖洗并結晶，經真空干燥，得到最終的鹽酸美金剛。1-乙酰胺基-3，5-二甲基金剛烷合成使用的原料為1，3-二甲基金剛烷，乙腈和硫酸，沒有使用其他原料或溶劑。美金剛的合成使用的原料是所述步驟一中得到的中間體1-乙酰胺基-3，5-二甲基金剛烷，以及乙二醇和堿土氫氧化物。所述步驟三中的鹽酸還可使用鹽酸乙醚或鹽酸四氫呋喃替代。所述步驟三中萃取所使用的有機溶劑為正庚烷，石油醚等烷烴類化合物。所述步驟三中的鹽酸美金剛結晶時使用的醇為甲醇或乙醇或丙醇或異丙醇。由于上述技術方案的運用，本發明的技術方案在1，3-二甲基金剛烷和乙腈、濃硫酸體系下，直接反應生成粗品1-乙酰胺基-3，5-二甲基金剛烷；所得粗品不需要純化，也不需要濃縮去除溶劑，直接用于下一步水解反應;采用乙二醇做溶劑，堿性條件下水解得到粗品美金剛，用正庚烷等烴類溶劑萃取粗品美金剛，直接往萃取液中加入濃鹽酸或鹽酸的有機溶液，得到美金剛鹽酸鹽固體，本技術方案的多個步驟中得到的中間物可以直接應用到下一步的反應，不僅具有步驟短、工藝簡單和操作方便的有益技術效果，還具有收率高、成本低、便于工業化生產的有益技術效果。具體實施方式下面結合反應路線及具體實施例對本發明作進一步的詳細說明。第一步：“酰胺化”表1：試驗物料表分子量投料量摩爾比純度1,3-二甲基金剛烷16440g1乙腈4195g9硫酸98235ml18試驗步驟：1）40g的1,3-二甲基金剛烷和235ml硫酸混合，得到分層無色液體，冰水冷卻到30度以下；2）攪拌下滴加95g乙腈，放熱劇烈，控制體系內部溫度最高到不超過75度；3）滴加完畢后，控制溫度在50-70度反應18h，冷卻到室溫。倒入350ml冰水中，攪拌；4）用二氯甲烷萃取（100mlx3），合并有機相，經過干燥、濃縮后，得白色固體粉末46-48克。試驗結果：產品批號：見下表(z1-y00160722,z1-y00160725,z1-y00160812)產品外觀：白色粉末結構確證：核磁檢測結果：一致表2：第一批z1-y00160722表3：第二批z1-y00160725表4：第三批z1-y00160812第二步“水解”和第三步“成鹽”：表5：試驗物料表分子量投料量摩爾比批號1-乙酰胺基-3，5-二甲基金剛烷22115g氫氧化鈉4015g乙二醇150ml水15ml鹽酸7g試驗步驟1：1）在圓底燒瓶內，把1-乙酰胺基-3，5-二甲基金剛烷和乙二醇混合，依次加入15ml水和15g氫氧化鈉固體；2）攪拌，保溫在在140-160度反應12-18小時。用氣相色譜法檢測反應進展至1-乙酰胺基-3，5-二甲基金剛烷反應完畢；3）冷卻，倒入150ml冰水中，用正庚烷萃取100mlx3，合并、水洗、干燥；4）用活性炭脫色（1g加入到上述300ml萃取液），液體直接用于下一步反應。試驗步驟2：1）攪拌下將7克濃鹽酸緩慢滴加到上述萃取液，有大量白色固體產生，滴加完畢后，用冰水降溫至10度以下，繼續攪拌30分鐘；2）過濾，用乙酸乙酯洗滌濾餅；3）40度真空干燥；4）得到約9-11g白色固體。試驗結果：產品批號：見下表(y00160822,y00160824,y00160908)產品外觀：白色固體結構確證：核磁，氣相色譜法檢測結果：一致異常情況說明：無表6：第一批y00160822表7：第二批y00160824表8：第三批y00160908將結果粗品鹽酸美金剛用醇在20-25攝氏度溶清，加100g活性炭并攪拌25-30分鐘；再過濾，往濾液加入乙酸乙酯，冷卻到0-5攝氏度，再經過攪拌、抽濾，固體用冷的乙酸乙酯和醇沖洗并結晶，經真空干燥，得到最終的鹽酸美金剛。以上僅是本發明的具體應用范例，對本發明的保護范圍不構成任何限制。凡采用等同變換或者等效替換而形成的技術方案，均落在本發明權利保護范圍之內。當前第1頁12