本發明涉及化合物制備領域，尤其是一種四烯雌酮的合成方法。
背景技術：
四烯雌酮，也叫烯丙孕素，是一種口服型活性孕激素，以類似于天然孕酮的作用模式來抑制促性腺激素的釋放。其具有19-去甲睪酮和孕酮的雙重性質，有獨特的藥效學和藥動學性質，其結構式為：
四烯雌酮最早由intervet,inc開發，商品名regu-mate，用于治療發情期動物。效果可靠，不良反應低，耐受性好，已成為動物市場比較好的獸藥。20世紀六七十年代，專利de1618810、fr1503984、gb1128787和nl6702462公布了兩種四烯雌酮的合成方法，合成路線如下：
路線一：以3-肟基雌甾-4,9,11-三烯-17-酮(由雌甾-4,9,11-三烯-3,17-二酮合成)為原料，與烯丙基溴化鎂反應得到化合17-烯丙基-3-肟基雌甾-4,9,11-三烯-17-醇，再在醋酸/丙酮酸作用下脫肟生成四烯雌酮。路線二：以11-羥基雌甾-4,9-二烯-17-酮為原料，在60％甲酸水中回流脫水生成四烯雌酮。
現有專利申請文件公開的這兩種合成方法所需的原料來源短缺，且原料合成難度較大并增加反應步驟。因此，需要開發原料易得、工藝簡單、收率較高的四烯雌酮的合成工藝。
技術實現要素：
本發明的目的在于提供一種原料易得，工藝簡單，環境友好，成本低，產率高的四烯雌酮的制備方法。
為實現上述目的，本發明提供一種四烯雌酮的合成方法，其特征在于,合成式如下所示，
所述化合物m為雌甾-4,9,11-三烯-3,17-二酮；
合成步驟為，
(1)在醇中，于0-25℃條件下加入酸a和化合物m，升至30-90℃反應5-24小時后降至室溫，并蒸出溶劑；
(2)加入四氫呋喃，于-10-10℃加入上述所得產物，并滴加ch2chch2mgx，隨后升至25-60℃反應2-5小時，再降溫到0℃以下，滴加酸b調ph＝1-3，再升溫到60℃反應5小時；攪拌使分層，上層用無水硫酸鈉干燥，濃縮，再放入5℃以下冷凍；
(3)將上述(2)所得進行重結晶即得到四烯雌酮。
進一步，所述化合物m,酸a，ch2chch2mgx的摩爾比為1:0.5～2:1～2。
進一步，所述醇的用量為10倍化合物m的重量；
所述四氫呋喃的用量為5-10倍化合物m的重量。
進一步，所述酸a為氯化氫氣體。
進一步，所述酸b的摩爾濃度為1-3mol/l；
任選的，酸b為鹽酸。
進一步，所述醇為烷基醇或烷基二醇。
進一步，所述醇為甲醇、乙醇、乙二醇、1,3-丙二醇、乙二硫醇、1,3-丙二硫醇中的任意一種。
進一步，所述ch2chch2mgx為烯丙基氯化鎂、烯丙基溴化鎂、烯丙基碘化鎂中的任意一種。
進一步，所述步驟(2)中，在四氫呋喃中，于0℃以下加入上述所得產物，并滴加ch2chch2mgx，隨后升至25℃反應2小時，再降溫到0℃以下，滴加酸b調ph＝1-3，再升溫到60℃反應5小時。
進一步，所述重結晶使用乙酸乙酯。
本發明采用一鍋法制備四烯雌酮，即：以雌甾-4,9,11-三烯-3,17-二酮為原料，對其3位保護和脫保護、17位引入烯丙基在同一反應體系進行，通過控制反應溫度和蒸出溶劑來實現四烯雌酮的生產合成，從而減少了純化步驟，提高了產品收率，特別適合于工業生產。
本發明中雌甾-4,9,11-三烯-3,17-二酮的3為保護，17位引入烯丙基和3位脫保護，為四烯雌酮的合成關鍵。發明人通過本發明的技術方案巧妙的實現3位上保護和脫保護、并且同時17位引入烯丙基在同一反應釜中進行，實現了高效率和便捷操作。
本發明以三烯(雌甾-4,9,11-三烯-3,17-二酮)為原料，其來源廣，價格相對低，本發明對其進行一鍋法制備四烯雌酮，所需原料易得，工藝簡單且環境友好，成本低，產率高。
具體實施方式
下面詳細描述本發明的實施例，所述實施例的示例旨在用于解釋本發明，而不能理解為對本發明的限制。實施例中未注明具體技術或條件者，按照本領域內的文獻所描述的技術或條件或者按照產品說明書進行。所用試劑或儀器未注明生產廠商者，均為可以通過市購獲得的常規產品。
實施例1四烯雌酮的合成
在50l反應釜中，于0℃加入2.35kg三烯(雌甾-4,9,11-三烯-3,17-二酮),用23.5kg甲醇溶解，并加入0.64kghcl氣體，升溫至60℃反應10h，降至室溫，蒸出溶劑。加入23.5l四氫呋喃，降溫至在-0℃以下，緩慢滴加新制備好的8.8l烯丙基溴化鎂乙醚(1mol/l)于反應釜，3h滴加完畢，升至25℃反應5h，降至-0℃以下，滴加10l水和1l濃鹽酸，調節ph＝1-3，升溫到60℃，攪拌5h，分出上層，無水硫酸鈉干燥，濃縮溶劑至5l，放入5℃以下冷凍，緩慢析晶得四烯雌酮粗品，乙酸乙酯重結晶得約1.6kg四烯雌酮精品。收率59％。
對產物進行了結構表征，1hnmr和13cnmr在brukeravance-500mhz超導核磁共振儀上采集。1hnmr和13cnmr數據如下：
1hnmr(500mhz,cdcl3):δ(ppm)6.47(dd,1h,j＝10.5hz,hfromc-11),6.36(dd,1h,j＝10.5hz,hfromc-12),5.98-5.96(m,1h,-ch2ch＝ch2),5.78(s,1h,hfromc-4),5.23-5.14(m,2h,-ch2ch＝ch2),2.81-1.30(m,17h),1.03(s,3h,ch3)；
13cnmr(125mhz,cdcl3):δ(ppm)199.4(1c,c-3),156.7(1c,c-5),142.2(1c,c-12),141.8(1c,c-10),134.3(1c,c-9),127.2(1c,c-4),124.1(1c,c-11),123.9(1c,-ch2ch＝ch2),119.4(1c,-ch2ch＝ch2),81.3(1c,c-17),49.2,48.0,42.9,38.5,36.9,35.2,31.7,27.3,24.5,23.3(10c,c-1,c-2,c-6,c-7,c-8,c-13,c-14,c-15,c-16,-ch2ch＝ch2),16.1(1c,-ch3)。
可以得知所得即為四烯雌酮。
實施例2四烯雌酮的合成
在2l反應釜中，于10℃加入500g三烯(雌甾-4,9,11-三烯-3,17-二酮),用500g乙二醇溶解，并加入34ghcl氣體，升溫至60℃反應10h，降至室溫，蒸出溶劑。加入2.5l四氫呋喃，降溫至在-0℃以下，緩慢滴加新制備好的187ml烯丙基溴化鎂乙醚(1mol/l)于反應釜，3h滴加完畢，升至60℃反應3h，降至-10℃以下，滴加200ml水和200ml濃鹽酸，調節ph＝1-3，升溫到60℃，攪拌5h，分出上層，無水硫酸鈉干燥，濃縮溶劑至100ml，放入5℃以下冷凍，緩慢析晶得四烯雌酮粗品，乙酸乙酯重結晶得約375g四烯雌酮精品。收率65％。
對產物進行了結構表征，1hnmr數據如下：
1hnmr(500mhz,cdcl3):δ(ppm)6.47(m,1h),6.36(m,1h),5.98-5.96(m,1h),5.78(s,1h,),5.23-5.14(m,2h),2.80-1.30(m,17h),1.04(s,3h,ch3)；
可以得知所得即為四烯雌酮。
實施例3四烯雌酮的合成
在2l反應釜中，于25℃加入500g三烯(雌甾-4,9,11-三烯-3,17-二酮),用500gl乙二醇溶解，并加入68ghcl氣體，升溫至60℃反應10h，降至室溫，蒸出溶劑。加入4l四氫呋喃，降溫至在-0℃以下，緩慢滴加新制備好的374ml烯丙基氯化鎂乙醚(1mol/l)于反應釜，3h滴加完畢，升至50反應2h，降至10℃以下，滴加200ml水和200ml濃鹽酸，調節ph＝1-3，升溫到60℃，攪拌5h，分出上層，無水硫酸鈉干燥，濃縮溶劑至100ml，放入5℃以下冷凍，緩慢析晶得四烯雌酮粗品，乙酸乙酯重結晶得約347g四烯雌酮精品。收率60％。
對產物進行了結構表征，1hnmr數據如下：
1hnmr(500mhz,cdcl3):δ(ppm)6.48(dd,1h),6.37(dd,1h),5.98-5.96(m,1h),5.78(s,1h),5.23-5.14(m,2h),2.81-1.30(m,17h),1.04(s,3h,ch3)；
可以得知所得即為四烯雌酮。
盡管上面已經示出和描述了本發明的實施例，可以理解的是，上述實施例是示例性的，不能理解為對本發明的限制，本領域的普通技術人員在不脫離本發明的原理和宗旨的情況下在本發明的范圍內可以對上述實施例進行變化、修改、替換和變型。