本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領域，涉及肉堿的綠色制備工藝，具體為一種肉堿的制備工藝。
背景技術：
肉堿是一種類氨基酸，屬于季銨陽離子復合物，可以透過生物合成方法從賴氨酸及蛋氨酸兩種氨基酸合成產(chǎn)生，在體內與脂肪代謝成能量有關。
在過去肉堿的制備主要采用如美國專利3151149報道的使用d-(+)-樟腦-10-磺酸進行拆分，但此方法要使用agno3以除去cl-，因而成本高，收率低(小于50％)，純度低，生產(chǎn)條件苛刻。隨著技術的發(fā)展，現(xiàn)采用左旋肉堿比較經(jīng)典的化學拆分法是先合成肉堿消旋體然后再進行拆分，主要是以環(huán)氧氯丙烷為起始原料，經(jīng)胺化、腈化、水解而得到肉堿消旋體。此法的優(yōu)點是避開了有毒的氰化物等有毒物質，且無需離子交換樹脂，操作簡單安全，但合成步驟多、收率不高。同時此過程中需要消耗較多的鹽酸、氨氣等，成本高，且反應后的液體需要處理才能進行排放，增加勞動成本。
技術實現(xiàn)要素：
本發(fā)明提供一種肉堿的制備工藝，其改進現(xiàn)有化學合成肉堿的制備工藝，充分回收利用氨氣與鹽酸，有效提高肉堿收率并降低反應成本。
為實現(xiàn)上述技術目的，本發(fā)明采取的具體技術手段為，一種肉堿的制備工藝，包括如下步驟，步驟一，3-氰基-2-羥丙基三甲基氯化銨為原料，采用鹽酸對原料中氰基進行回流水解；鹽酸的濃度為4-7m；
步驟二，對步驟一中反應后的液體進行升溫濃縮，回收反應后的鹽酸，并得到肉堿、肉堿鹽酸鹽與氯化銨的混合物溶液；
步驟三，對步驟二中回收的鹽酸進行電滲析得到水與質量濃度為10-15%的鹽酸；
步驟四，向步驟二中得到肉堿、肉堿鹽酸鹽與氯化銨的混合物溶液加入濃氨水調節(jié)等電點，得到肉堿與氯化銨溶液；濃氨水質量濃度為22-28%；
步驟五，對肉堿與氯化銨溶液進行電滲析得到肉堿溶液與氯化銨溶液；
步驟六，對步驟五中得到的肉堿溶液進行噴霧干燥，得到肉堿成品；
步驟七，對步驟五中得到的氯化銨溶液采用雙極膜電滲析，得到氨水與鹽酸。
作為本發(fā)明改進的技術方案，步驟一中3-氰基-2-羥丙基三甲基氯化銨是3-氯-2-羥丙基三甲基氯化銨與氰化氫反應制備而成。
作為本發(fā)明改進的技術方案，步驟3-氰基-2-羥丙基三甲基氯化銨制備中3-氯-2-羥丙基三甲基氯化銨與氰化氫反應用裝置，包括nacn溶液高位槽、h2so4溶液高位槽、naoh溶液高位槽、反應釜、第一儲液罐、第二儲液罐與噴霧吸收室；nacn溶液高位槽與h2so4溶液高位槽分別能連通于反應釜的入口；噴霧吸收室一端能連通于反應釜的入口，另一端能連通于第二儲液罐；naoh溶液高位槽設于噴霧吸收室的上方，并能向噴霧吸收室噴灑naoh溶液；噴霧吸收室通過第二管道連通于第二儲液罐；第一儲液罐的一端通過第一輸液泵后能連通于nacn溶液高位槽；第一儲液罐的另一端連通于第二儲液罐的一端；第二儲液罐的另一端通過第二輸液泵后能連通于naoh溶液高位槽；第二儲液罐上還設有真空口與控制真空口開啟的真空閥。
作為本發(fā)明改進的技術方案，步驟一中，3-氰基-2-羥丙基三甲基氯化銨與鹽酸用量的摩爾比為1：（2-5）。
作為本發(fā)明改進的技術方案，步驟一中鹽酸的濃度為5-6m。
作為本發(fā)明改進的技術方案，回流水解的溫度為80-90℃。
作為本發(fā)明改進的技術方案，步驟二中升溫濃縮溫度為75-90℃。
作為本發(fā)明改進的技術方案，步驟六的噴霧干燥的溫度為75-90℃。
有益效果：
本發(fā)明的制備工藝中采用鹽酸回流水解3-氰基-2-羥丙基三甲基氯化銨得到肉堿，其反應用鹽酸以及反應產(chǎn)物氨水均可回收，且回收的鹽酸在補加市場銷售的12m鹽酸后能得到回流水解用濃度的鹽酸。得到的氨水可補加市售的濃氨水得到步驟四中用調節(jié)等電點的氨水。綜上，本申請的制備工藝中不會產(chǎn)生廢渣或者廢液，所有產(chǎn)物均可以進行循環(huán)。
綜上，本申請的制備工藝無廢液廢渣產(chǎn)生，且有效控制原料成本。
附圖說明
圖13-氯-2-羥丙基三甲基氯化銨與氰化氫反應制備3-氰基-2-羥丙基三甲基氯化銨用裝置；
圖中，1、nacn溶液高位槽；2、h2so4溶液高位槽；3、加料閥；4、電機；5、第一高位槽閥；6、第二高位槽閥；7、套用閥；8、蒸汽或冷凝水出口；9、蒸汽或冷凝水出口；10、第一夾套；11、溫度探頭；12、攪拌槳；13、ph計；14、底閥；15、防護罩；16、過濾裝置；17、第一放液閥；18、第一儲液罐；19、第一輸液泵；20、廢液閥；21、蒸餾閥；22、naoh溶液高位槽；23、噴淋頭；24、循環(huán)使用閥；25、噴霧吸收室；26、冷凝水入口；27、冷凝水出口；28、第二夾套；29、真空閥；30、第二儲液罐；31、第二放液閥；32、第二輸液泵。
具體實施方式
為使本發(fā)明實施例的目的和技術方案更加清楚，下面將結合本發(fā)明實施例的附圖，對本發(fā)明實施例的技術方案進行清楚、完整地描述。顯然，所描述的實施例是本發(fā)明的一部分實施例，而不是全部的實施例。基于所描述的本發(fā)明的實施例，本領域普通技術人員在無需創(chuàng)造性勞動的前提下所獲得的所有其他實施例，都屬于本發(fā)明保護的范圍。
本技術領域技術人員可以理解，除非另外定義，這里使用的所有術語（包括技術術語和科學術語）具有與本發(fā)明所屬領域中的普通技術人員的一般理解相同的意義。還應該理解的是，諸如通用字典中定義的那些術語應該被理解為具有與現(xiàn)有技術的上下文中的意義一致的意義，并且除非像這里一樣定義，不會用理想化或過于正式的含義來解釋。
實施例1：
一種肉堿的制備工藝，包括如下步驟，步驟一，3-氰基-2-羥丙基三甲基氯化銨為原料，采用鹽酸對原料中氰基進行回流水解；鹽酸的濃度為4-7m，優(yōu)選為6m；3-氰基-2-羥丙基三甲基氯化銨與鹽酸用量的摩爾比為1：2；回流水解的溫度為80℃；
步驟二，對步驟一中反應后的液體進行升溫濃縮，回收反應后的鹽酸，并得到肉堿、肉堿鹽酸鹽與氯化銨的混合物溶液；升溫濃縮溫度為75℃；
步驟三，對步驟二中回收的鹽酸進行電滲析得到水與10%的鹽酸；
步驟四，向步驟二中得到肉堿、肉堿鹽酸鹽與氯化銨的混合物溶液加入濃氨水調節(jié)等電點，得到肉堿與氯化銨溶液；濃氨水質量濃度為22%；
步驟五，對肉堿與氯化銨溶液進行電滲析得到肉堿溶液與氯化銨溶液；
步驟六，對步驟五中得到的肉堿溶液進行噴霧干燥，得到肉堿成品；噴霧干燥的溫度為75℃；
步驟七，對步驟五中得到的氯化銨溶液采用雙極膜電滲析，得到氨水與鹽酸。
實施例2：
一種肉堿的制備工藝，包括如下步驟，步驟一，3-氰基-2-羥丙基三甲基氯化銨為原料，采用鹽酸對原料中氰基進行回流水解；鹽酸的濃度為4m；3-氰基-2-羥丙基三甲基氯化銨與鹽酸用量的摩爾比為1：5；回流水解的溫度為90℃；
步驟二，對步驟一中反應后的液體進行升溫濃縮，回收反應后的鹽酸，并得到肉堿、肉堿鹽酸鹽與氯化銨的混合物溶液；升溫濃縮溫度為90℃；
步驟三，對步驟二中回收的鹽酸進行電滲析得到水與15%的鹽酸；
步驟四，向步驟二中得到肉堿、肉堿鹽酸鹽與氯化銨的混合物溶液加入濃氨水調節(jié)等電點，得到肉堿與氯化銨溶液；濃氨水質量濃度為28%；
步驟五，對肉堿與氯化銨溶液進行電滲析得到肉堿溶液與氯化銨溶液；
步驟六，對步驟五中得到的肉堿溶液進行噴霧干燥，得到肉堿成品；噴霧干燥的溫度為90℃；
步驟七，對步驟五中得到的氯化銨溶液采用雙極膜電滲析，得到氨水與鹽酸。
實施例3：
一種肉堿的制備工藝，包括如下步驟，步驟一，3-氰基-2-羥丙基三甲基氯化銨為原料，采用鹽酸對原料中氰基進行回流水解；鹽酸的濃度為5m；3-氰基-2-羥丙基三甲基氯化銨與鹽酸用量的摩爾比為1：3；回流水解的溫度為85℃；
步驟二，對步驟一中反應后的液體進行升溫濃縮，回收反應后的鹽酸，并得到肉堿、肉堿鹽酸鹽與氯化銨的混合物溶液；升溫濃縮溫度為80℃；
步驟三，對步驟二中回收的鹽酸進行電滲析得到水與13%的鹽酸；
步驟四，向步驟二中得到肉堿、肉堿鹽酸鹽與氯化銨的混合物溶液加入濃氨水調節(jié)等電點，得到肉堿與氯化銨溶液；濃氨水質量濃度為25%；
步驟五，對肉堿與氯化銨溶液進行電滲析得到肉堿溶液與氯化銨溶液；
步驟六，對步驟五中得到的肉堿溶液進行噴霧干燥，得到肉堿成品；噴霧干燥的溫度為80℃；
步驟七，對步驟五中得到的氯化銨溶液采用雙極膜電滲析，得到氨水與鹽酸。
實施例4：
一種肉堿的制備工藝，包括如下步驟，步驟一，3-氰基-2-羥丙基三甲基氯化銨為原料，采用鹽酸對原料中氰基進行回流水解；鹽酸的濃度為7m；3-氰基-2-羥丙基三甲基氯化銨與鹽酸用量的摩爾比為1：3；回流水解的溫度為87℃；
步驟二，對步驟一中反應后的液體進行升溫濃縮，回收反應后的鹽酸，并得到肉堿、肉堿鹽酸鹽與氯化銨的混合物溶液；升溫濃縮溫度為80℃；
步驟三，對步驟二中回收的鹽酸進行電滲析得到水與12%的鹽酸；
步驟四，向步驟二中得到肉堿、肉堿鹽酸鹽與氯化銨的混合物溶液加入濃氨水調節(jié)等電點，得到肉堿與氯化銨溶液；濃氨水質量濃度為27%；
步驟五，對肉堿與氯化銨溶液進行電滲析得到肉堿溶液與氯化銨溶液；
步驟六，對步驟五中得到的肉堿溶液進行噴霧干燥，得到肉堿成品；噴霧干燥的溫度為77℃；
步驟七，對步驟五中得到的氯化銨溶液采用雙極膜電滲析，得到氨水與鹽酸。
實施例5：
一種肉堿的制備工藝，包括如下步驟，步驟一，3-氰基-2-羥丙基三甲基氯化銨為原料，采用鹽酸對原料中氰基進行回流水解；鹽酸的濃度為5m；3-氰基-2-羥丙基三甲基氯化銨與鹽酸用量的摩爾比為1：3；回流水解的溫度為90℃；
步驟二，對步驟一中反應后的液體進行升溫濃縮，回收反應后的鹽酸，并得到肉堿、肉堿鹽酸鹽與氯化銨的混合物溶液；升溫濃縮溫度為75℃；
步驟三，對步驟二中回收的鹽酸進行電滲析得到水與10%的鹽酸；
步驟四，向步驟二中得到肉堿、肉堿鹽酸鹽與氯化銨的混合物溶液加入濃氨水調節(jié)等電點，得到肉堿與氯化銨溶液；濃氨水質量濃度為26%；
步驟五，對肉堿與氯化銨溶液進行電滲析得到肉堿溶液與氯化銨溶液；
步驟六，對步驟五中得到的肉堿溶液進行噴霧干燥，得到肉堿成品；噴霧干燥的溫度為81℃；
步驟七，對步驟五中得到的氯化銨溶液采用雙極膜電滲析，得到氨水與鹽酸。
具體應用：以消旋或手性的3-氰基-2-羥丙基三甲基氯化銨為原料，使用6m的鹽酸對氰基進行回流水解，得到肉堿、肉堿鹽酸鹽，產(chǎn)生的氨氣和鹽酸反應得到氯化銨，并有大量鹽酸剩余。通過對反應進行升溫濃縮，可以回收稀鹽酸，并得到肉堿、肉堿鹽酸鹽和氯化銨的濃溶液。稀鹽酸通過常規(guī)電滲析，得到濃鹽酸及水，水可以重復使用，而得到的濃鹽酸的濃度有10%-15%左右，可以用于制備6m的鹽酸。肉堿、肉堿鹽酸鹽和氯化銨的濃溶液使用濃氨水調節(jié)其等電點，從而得到肉堿及氯化銨的溶液。對于肉堿及氯化銨溶液進行常規(guī)電滲析，可以得到肉堿溶液和氯化銨溶液。肉堿溶液通過噴霧干燥得到肉堿成品。氯化銨溶液通過雙極膜電滲析，可以轉化為稀氨水及稀鹽酸。稀鹽酸通過補加12m市售鹽酸可以得到6m鹽酸。而稀氨水通過補加市售濃氨水，可以用來調節(jié)肉堿的等電點。這樣在這個工藝中就沒有廢渣或廢液的產(chǎn)生，所有產(chǎn)物均可以進行循環(huán)，是一種真正意義上的肉堿制備的綠色化工藝。
優(yōu)選地，在本實施例中3-氰基-2-羥丙基三甲基氯化銨是3-氯-2-羥丙基三甲基氯化銨與氰化氫反應制備而成。
具體的，3-氰基-2-羥丙基三甲基氯化銨制備中3-氯-2-羥丙基三甲基氯化銨與氰化氫反應用裝置（如圖1所示），包括nacn溶液高位槽1、h2so4溶液高位槽2、naoh溶液高位槽22、反應釜、第一儲液罐18、第二儲液罐30與噴霧吸收室25。
反應釜，反應釜上設有加料口，加里口通過加料閥3后連通于氯代原料儲備倉；反應釜的外圍設有第一夾套10，第一夾套10的端部設有兩個及以上蒸汽或冷凝水出口8（9）；反應釜中插設有溫度探頭11與ph計13；還包括攪拌槳12，攪拌槳12的一端設于反應釜中，另一端連接于設于反應釜頂端的電機4。
nacn溶液高位槽1通過管道連通于反應釜的入口，該管道上設有第一高位槽閥5；h2so4溶液高位槽2通過管道連通于反應釜的入口，該管道上設有第二高位槽閥6；噴霧吸收室25一端通過管道連通于反應釜的入口，該管道上設有蒸餾閥21；噴霧吸收室25另一端通過第二管道連通于第二儲液罐30，第二管道上設有第二夾套28，第二夾套28的一端設有冷凝水入口26，另一端設有冷凝水出口27；冷凝水通過冷凝水入口26流入第二夾套28，并通過冷凝水出口27流出，并且冷凝水的流向與噴霧吸收室25釋放的蒸汽流動方向相反，實現(xiàn)蒸汽的逆向冷凝。naoh溶液高位槽22設于噴霧吸收室25的上方，并能向噴霧吸收室25噴灑naoh溶液，具體為naoh溶液高位槽22的下端通過管道連接有噴淋頭23，噴淋頭23置于噴霧吸收室中，naoh溶液高位槽22通過噴淋頭23向噴霧吸收室25中噴淋naoh。第一儲液罐18的一端通過管道連通于nacn溶液高位槽1，該管道上設有第一輸液泵19與套用閥7；第一儲液罐18的另一端通過管道連通于第二儲液罐30的一端，該管道上設有第二放液閥31；同時第一儲液罐18的上還設有廢液出口，廢液出口處設有廢液閥20；第二儲液罐30的另一端通過管道連通于naoh溶液高位槽22，該管道上設有第二輸液泵與循環(huán)使用閥24，循環(huán)使用閥24設于臨近naoh溶液高位槽22處。第二儲液罐30上還設有真空口與控制真空口開啟的真空閥29。還包括過濾裝置16，過濾裝置16設于反應釜與第一儲液罐18之間，并且過濾裝置16的入口連通于反應釜的出口，過濾裝置16的出口連通于第一儲液罐18，過濾裝置16的入口與反應釜的出口間設有底閥14；過濾裝置16的出口與第一儲液罐18的入口間還設有第一放液閥17。在過濾過程中，里面殘留的少量溶劑會揮發(fā)出來，對操作過濾裝置的工人會有危害，且任其飄入空氣中，也不環(huán)保。采用在過濾裝置外加一個防護罩15，可以有效的保護操作者。
具體應用時，先關閉所有閥門，保證所有回路關閉。打開加料閥3，蒸餾閥21和真空閥29，通過真空閥29對反應釜進行抽真空，在真空的帶動下，稀釋過的氯代原料通過加料閥3進入到反應釜中。關閉所有閥門，開啟電機4，對反應釜中的液體進行攪拌，向第一夾套10通入蒸汽，并使用溫度探頭11對反應液的溫度進行監(jiān)控，達到一定溫度后，并保持。開啟第一高位槽閥5和第二高位槽閥6，分別滴加氰化鈉溶液（nacn溶液）和硫酸（h2so4）溶液，原位產(chǎn)生氰化氫對氯代物進行取代。通過ph計13監(jiān)控反應液中的ph值，通過調節(jié)氰化鈉和硫酸溶液的滴加速度，從而使反應液保持一定的ph值。反應完畢后，在第二夾套28中通入冷凝水，在噴霧吸收室25中噴灑濃堿液（naoh溶液），打開蒸餾閥21及真空閥29，對反應液進行蒸餾，一方面濃縮反應液，另一方面使多余的氰化氫進入到噴霧吸收室25中，與濃堿反應，達到吸收的目的。吸收液通過冷凝進入到第二儲液罐30中。開啟第二輸液泵32及循環(huán)使用閥24，使堿液能夠循環(huán)使用。蒸餾完畢后，在第一夾套10中通入冷凝水，對反應液進行降溫，開啟底閥14及第一放液閥17，將反應液進入到過濾裝置16中，產(chǎn)品為濾餅，濾液進入到第一儲罐中。開啟第二放液閥31將第二儲液罐30中的氰化鈉吸收液放入到第一儲液罐18中。下次投料時，開啟套用閥7及第一輸液泵19，將濾液和氰化鈉溶液重新泵回反應釜中，這樣就可在做下一批反應時，滴加少量的氰化鈉溶劑即可。濾液經(jīng)過5次套用后，經(jīng)過廢液閥20進入到廢液處理系統(tǒng)中。
以上僅為本發(fā)明的實施方式，其描述較為具體和詳細，但并不能因此而理解為對本發(fā)明專利范圍的限制。應當指出的是，對于本領域的普通技術人員來說，在不脫離本發(fā)明構思的前提下，還可以做出若干變形和改進，這些均屬于本發(fā)明的保護范圍。