本申請是中國申請號為201280068897.0、發明名稱為“作為mgat2抑制劑的芳基二氫吡啶酮及哌啶酮”且申請日為2012年11月30日的專利申請(pct申請號為pct/us2012/067173)的分案申請。

相關申請的交叉參考

本申請要求2011年12月2日提交的美國臨時申請no.61/566,039的優先權以及2012年11月29日提交的美國非臨時申請no.13/688,584的優先權，這兩篇均引入本文作為參考。

本發明提供新穎芳基二氫吡啶酮及哌啶酮化合物及其類似物(其為mgat2抑制劑)、含有其的組合物及使用其(例如)治療或預防糖尿病、肥胖癥、血脂異常及相關病狀的方法。

背景技術：

肥胖癥及糖尿病的發病率正以驚人速率增加。根據who，在2008年，70％的美國成年人群超重，且其中的33％為肥胖的。與超重及肥胖人員的激增數量相比，在2008年，估計12.3％的美國人群具有高血糖[http://www.who.int/diabetes/facts/en/]。肥胖癥/糖尿病流行病并非美國所獨有。根據who(資料簡報第312號，2012年9月)，全世界有3.47億人患有糖尿病。有效且安全地治療肥胖癥并改良血糖控制仍為當前醫學的重大挑戰。

單?；视王；D移酶2(mgat2)成為用于治療肥胖癥及ii型糖尿病的引人注目的目標[yen,c.l等人，nat.med.,15(4):442-446(2009)]。mgat2高度且選擇性地表達于小腸中，其中其在用于吸收飲食脂肪的單酰基甘油路徑中發揮關鍵作用。在攝入飲食脂肪時，胰脂肪酶將甘油三酯消化成游離脂肪酸及2-單?；视?，游離脂肪酸及2-單酰基甘油由腸上皮腸細胞吸收。在處于腸細胞內側后，游離脂肪酸及2-單?；视陀米鹘Y構單元來藉由兩個連續酰化步驟再合成甘油三酯；首先為mgat酶反應且然后為dgat酶反應。然后將甘油三酯納入乳糜微粒中且分泌至淋巴中以用作供應用于機體的能量。mgat2基因敲除小鼠展現健康代謝表現型，且展示可抵抗高脂肪飲食誘導的肥胖癥，改良胰島素敏感性且降低肝及脂肪組織中的脂肪積累。此外，mgat2的遺傳缺失產生具有增加的glp1含量的小鼠[yen,c.l.等人，nat.med.,15(4):442-446(2009)]。總而言的，這些數據展示，mgat2抑制劑具有治療諸如肥胖癥、ii型糖尿病及血脂異常等代謝病癥的潛力。

技術實現要素：

本發明提供可用作mgat2抑制劑的芳基二氫吡啶酮及哌啶酮化合物及其類似物，包含其立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽或溶劑合物。

本發明亦提供制備本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽或溶劑合物的方法及中間體。

本發明亦提供藥物組合物，其包括藥學上可接受的載體及本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽或溶劑合物中的至少一者。

本發明化合物可用于治療及/或預防多種與mgat2有關的疾病或病癥，例如糖尿病、肥胖癥、血脂異常及相關病狀(例如與糖尿病有關的微血管及大血管并發癥)、心血管疾病、代謝綜合征及其組成病狀、葡萄糖及脂質代謝病癥及其他病況。

本發明化合物可用于療法中。

本發明化合物可用以制造用于治療及/或預防多種與mgat2有關的疾病或病癥的藥劑。

本發明化合物可單獨、與本發明的其他化合物組合或與一或多種其他藥劑組合使用。

自下列詳細說明及權利要求書將明了本發明的其他特征及優點。

實施方式

i.本發明化合物

在第一實施方案中，本發明尤其提供式(i)化合物：

或其立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽或溶劑合物，其中：

表示單鍵或雙鍵；

x及y可均為單鍵；在x為雙鍵時，則y為單鍵且r⁴及r¹⁶不存在；在y為雙鍵時，則x為單鍵且r⁵及r¹⁶不存在；

r¹獨立地選自由以下組成的群：-conh(c4-18烷基)、-conhc2-8鹵代烷基、-conh(ch2)1-8ph、-conhch2coc2-8烷基、-(ch2)m-(經0-2個r^b及0-2個r^g取代的c3-10碳環)、-(ch2)m-(包括碳原子及1-4個選自n、nr^e、o及s的雜原子的5至6員雜芳基；其中該雜芳基經0-1個r^b及0-2個r^g取代)及經0-3個r^a取代的c1-12烴鏈；其中該烴鏈可為直鏈或支鏈、飽和或不飽和；

r²獨立地選自由以下組成的群：c1-4烷基、c3-4環烷基及c1-4鹵代烷基；

r³獨立地選自由以下組成的群：h、f、cl、c1-4烷基及cn；

r⁴及r⁵獨立地選自由以下組成的群：h、f、cl及c1-4烷基；

在x為單鍵時，r³及r⁴可與其所附接的碳原子組合形成3至6員碳環；

r⁶獨立地選自由以下組成的群：h、鹵素、c1-4烷基、cn、no2、r^c、-(ch2)n-(x)t-(ch2)mr^c、nh2、-conh(c1-6烷基)、-nhcox1so2r^j、-nhcoch2po(oet)2、-nhcocor^j、-nhcoch(oh)r^j、-nhcoch2cor^j、-nhconhr^j及-oconr^fr^j；

x獨立地選自由以下組成的群：o、s、nh、conh及nhco；

x1獨立地為任選經c1-4烷基或c3-4環烷基取代的c1-4烴鏈；

在y為單鍵時，r⁵及r⁶可與其所附接的碳原子組合形成3至6員碳環；

r¹¹、r¹²、r¹³、r¹⁴及r¹⁵獨立地選自由以下組成的群：h、鹵素、經0-2個rⁱ取代的c1-4烷基、c1-4烷氧基、c1-4鹵代烷基、c1-4鹵代烷氧基、-(ch2)m-c3-6環烷基、cn、nr^fr^j、or^j、sr^j、nhco2(c1-4烷基)、nhso2(c1-4烷基)及包括碳原子及1-4個選自n、nr^e、o及s的雜原子的4至6員雜環；

或者，r¹¹及r¹²與其所附接的碳原子一起組合形成5至6員碳環或包括碳原子及1-3個選自n、nr^e、o及s的雜原子的5至6員雜環；

或者，r¹²及r¹³與其所附接的碳原子一起組合形成5至6員碳環或包括碳原子及1-3個選自n、nr^e、o及s的雜原子的5至6員雜環；

r¹⁶獨立地選自由以下組成的群：h及c1-4烷基；

r^a在每次出現時獨立地選自由以下組成的群：鹵素、oh、c1-6烷氧基、c1-6鹵代烷基、c1-6鹵代烷氧基、n(c1-4烷基)2、-(ch2)n-(x)t-(ch2)mr^c及-(ch2)n-(ch2o)m-(ch2)nr^f；

r^b在每次出現時獨立地選自由以下組成的群：鹵素、oh、c1-10烷基、c1-10烷氧基、c1-10鹵代烷基、c1-10鹵代烷氧基、c1-10烷硫基、c1-10鹵代烷硫基、n(c1-4烷基)2、-conh(ch2)4-20h、-o(ch2)so(c1-6烷基)、r^c、-(ch2)n-(x)t-(ch2)mr^c及-(ch2)n-(ch2o)m-(ch2)nr^f；

r^c在每次出現時獨立地選自由以下組成的群：經0-2個r^d取代的c3-6環烷基、經0-2個r^d取代的c3-6環烯基、-(ch2)m-(經0-3個r^d取代的苯基)及包括碳原子及1-4個選自n、nr^e、o及s的雜原子的5至6員雜環；其中該雜環經0-2個r^d取代；

r^d在每次出現時獨立地選自由以下組成的群：鹵素、oh、cn、no2、c1-4烷基、c1-4烷氧基、c1-4鹵代烷基、c1-4鹵代烷氧基、四唑基、obn及經0-2個r^h取代的苯基；

r^e在每次出現時獨立地選自由以下組成的群：h、c1-8烷基、c1-8鹵代烷基、任選經c1-4烷氧基取代的芐基、co(c1-4烷基)及cobn；

r^f在每次出現時獨立地選自由以下組成的群：h及c1-4烷基；

r^g、r^h及rⁱ在每次出現時獨立地選自由以下組成的群：鹵素、c1-4烷基、c1-4烷氧基、c1-4鹵代烷基及c1-4鹵代烷氧基；

r^j在每次出現時獨立地選自由以下組成的群：c1-4烷基、c3-4環烷基及苯基；

n在每次出現時獨立地為0或1；

m在每次出現時獨立地為0、1、2、3或4；

s在每次出現時獨立地為1、2或3；且

t在每次出現時獨立地為0或1；

前提為不包含下列化合物：

在第二實施方案中，本發明提供屬于第一實施方案范圍內的式(i)化合物或其立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽或溶劑合物，其中：

r¹獨立地選自由以下組成的群：-conhc4-18烷基、-conh(ch2)1-8ph、經0-2個r^a取代的c1-12烷基、經0-2個r^a取代的c1-12烯基、經0-2個r^a取代的c1-12炔基、-(ch2)m-(經0-1個r^b及0-2個r^g取代的苯基)、-(ch2)m-(經0-1個r^b取代的c3-6環烷基)及-(ch2)m-(經0-1個r^b及0-2個r^g取代的5至6員雜芳基)，其中該雜芳基選自：吡啶基、噁唑基、噻唑基及

在第三實施方案中，本發明提供屬于第一或第二實施方案范圍內的式(i)化合物或其立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽或溶劑合物，其中：

r¹¹及r¹⁵獨立地選自由以下組成的群：h、c1-4烷基及鹵素；

r¹²及r¹⁴獨立地選自由以下組成的群：h、鹵素、c1-4烷基及c1-4烷氧基；且

r¹³獨立地選自由以下組成的群：h、鹵素、經0-1個rⁱ取代的c1-4烷基、c1-4烷氧基、c1-4鹵代烷基、c1-4鹵代烷氧基、-(ch2)m-c3-4環烷基、cn、nr^fr^j、sr^j、nhco2(c1-4烷基)、nhso2(c1-4烷基)及包括碳原子及1-4個選自n、nr^e、o及s的雜原子的4至6員雜環。

在第四實施方案中，本發明提供屬于任一上述實施方案范圍內的式(ii)化合物：

或其立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽或溶劑合物。

在第五實施方案中，本發明包含屬于任一上述實施方案范圍內的式(i)或(ii)化合物或其立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽或溶劑合物，其中：

r¹獨立地選自由以下組成的群：c1-6烷基、c3-6環烷基、-conhc4-18烷基、-conhc2-8鹵代烷基、-conh(ch2)1-8ph、-(ch2)m-(經1個r^b及0-2個r^g取代的苯基)及經0-1個r^b及0-2個r^g取代的5至6員雜芳基，其中該雜芳基選自：吡啶基、噁唑基、噻唑基及

r²獨立地選自由以下組成的群：c1-4烷基及c1-4鹵代烷基；

r³獨立地選自由以下組成的群：h及f；

r⁴獨立地選自由以下組成的群：h及f；

r⁶獨立地選自由以下組成的群：cn、nh2、-conh(c1-6烷基)、r^c、-(ch2)n-(x)t-(ch2)mr^c、-nhco(ch2)so2(c1-4烷基)、-nhcoch2po(oet)2、-nhcoco(c1-4烷基)、-nhcoch(oh)(c1-4烷基)、-nhcoch2co(c1-4烷基)、-nhconh(c1-4烷基)及-oconh(c1-4烷基)；

r¹¹及r¹⁵獨立地選自由以下組成的群：h、c1-4烷基及鹵素；

r¹²及r¹⁴獨立地選自由以下組成的群：h、鹵素、c1-4烷基及c1-4烷氧基；

r¹³獨立地選自由以下組成的群：h、鹵素、經0-1個c1-4烷氧基取代的c1-4烷基、c1-4烷氧基、c1-4鹵代烷基、c1-4鹵代烷氧基、-(ch2)m-c3-4環烷基、cn、n(c1-4烷基)2、nhco2(c1-4烷基)、nhso2(c1-4烷基)、吡唑基及嗎啉基；

或者，r¹²及r¹³與其所附接的碳原子一起組合形成5至6員碳環或包括碳原子及1-3個選自n、nr^e、o及s的雜原子的5至6員雜環；

r^b在每次出現時獨立地選自由以下組成的群：鹵素、oh、c1-8烷基、c1-8烷氧基、c1-8鹵代烷基、c1-10鹵代烷氧基、-o(ch2)so(c1-6烷基)、n(c1-4烷基)2、-conh(ch2)6-20h、-(ch2)m(c3-6環烷基)、-(ch2)m(c4-6環烯基)、-o(ch2)m(c3-6環烷基)、4-c1-4烷氧基-ph、-o(ch2)mph、嗎啉基、吡啶基、2-c1-4烷氧基-吡啶-5-基、嘧啶基、吡嗪基及-o-嘧啶基；

r^g在每次出現時獨立地選自由以下組成的群：鹵素、c1-4烷基、c1-4烷氧基、c1-4鹵代烷基及c1-4鹵代烷氧基；

m在每次出現時獨立地為0、1、2或3；且

s在每次出現時獨立地為1、2或3；

前提為不包含下列化合物：

在第六實施方案中，本發明包含屬于任一上述實施方案范圍內的式(i)或(ii)化合物或其立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽或溶劑合物，其中：

r¹獨立地選自由以下組成的群：c1-6烷基、-conhc4-18烷基、-conh(ch2)1-8ph及

r⁶獨立地選自由以下組成的群：cn、nh2、-conh(c1-6烷基)、-nhcoch2po(oet)2、-nhco(ch2)so2(c1-4烷基)、r^c、or^c、-conhr^c及-nhcor^c；

r¹²獨立地選自由以下組成的群：h、鹵素、c1-4烷基及c1-4烷氧基；

r¹³獨立地選自由以下組成的群：h、鹵素、經0-1個c1-4烷氧基取代的c1-4烷基、c1-4烷氧基、c1-4鹵代烷基、c1-4鹵代烷氧基、-(ch2)m-c3-4環烷基、cn、n(c1-4烷基)2、nhco2(c1-4烷基)、nhso2(c1-4烷基)、吡唑基及嗎啉基；

或者，r¹²及r¹³與其所附接的碳原子一起組合形成5至6員碳環或包括碳原子及1-2個氧原子的5至6員飽和雜環；

r¹⁴獨立地選自由以下組成的群：h及c1-4烷氧基；

r^b在每次出現時獨立地選自由以下組成的群：鹵素、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6鹵代烷基、c1-10鹵代烷氧基、-o(ch2)so(c1-6烷基)、-conh(ch2)6-20h、-(ch2)m(c3-6環烷基)、-(ch2)m(c4-6環烯基)、-o(ch2)m(c3-6環烷基)、苯氧基、芐氧基、嗎啉基、2-c1-4烷氧基-吡啶-5-基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基及-o-嘧啶基；且

r^c在每次出現時獨立地選自由以下組成的群：經0-2個r^d取代的c3-6環烷基、-(ch2)m-(經0-3個r^d取代的苯基)及選自噁唑基、異噁唑基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基及吡嗪基的雜芳基；其中該雜芳基經0-2個r^d取代；且

前提為不包含下列化合物：

在第七實施方案中，本發明包含屬于任一上述實施方案范圍內的式(i)或(ii)化合物或其立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽或溶劑合物，其中：

r¹為

r⁶獨立地選自由以下組成的群：nh2、cn、-conh(c1-4烷基)、oph、-conh(c3-6環烷基)、-conhph、-conh-(2-鹵素-ph)、-conh-(3-鹵素-ph)、-conh-(4-鹵素-ph)、-conh-(4-c1-4烷基-ph)、-conh(4-oh-ph)、-conh-(3-c1-4烷氧基-ph)、-conh-(4-c1-4烷氧基-ph)、-conh-(4-c1-4鹵代烷基-ph)、-conh-(4-c1-4鹵代烷氧基-ph)、-conh-(4-cn-ph)、-conh-(4-四唑基-ph)、-conh-(3-鹵素-4-c1-4烷基-ph)、-conh-(3-鹵素-4-c1-4烷氧基-ph)、-conh(ch2)2ph、-conh(4-(4-c1-4烷氧基-ph)-噻唑-2-基)、-conh(1-c1-4烷基-吡唑-3-基)、-conh(5-c1-4烷氧基-吡啶-2-基)、-conh(6-c1-4烷氧基-吡啶-3-基)、-conh(5-c1-4烷氧基-吡嗪-2-基)、-conh(6-c1-4烷氧基-噠嗪-3-基)、-nhco(ch2)so2(c1-4烷基)、-nhcoph、-nhco(2-c1-4烷基-ph)、-nhco(3-c1-4烷基-ph)、-nhco(4-c1-4烷基-ph)、-nhco(2-鹵素-ph)、-nhco(3-鹵素-ph)、-nhco(2-c1-4鹵代烷基-ph)、-nhco(2-c1-4鹵代烷氧基-ph)、-nhco(2-鹵素-4-鹵素-ph)、-nhco(2-鹵素-5-鹵素-ph)、-nhco(噁唑基)、-nhco(異噁唑基)、-nhco(3-c1-4烷基-異噁唑-5-基)、-nhco(4-c1-4烷基-異噁唑-5-基)、-nhco(3-c1-4烷氧基-異噁唑-5-基)、-nhco(4-c1-4烷氧基-異噁唑-5-基)、-nhco(3-鹵素-異噁唑-5-基)、-nhco(3-obn-異噁唑-5-基)、-nhco(3-(2-鹵素-ph)-異噁唑-5-基)、-nhco(3-(3-鹵素-ph)-異噁唑-5-基)、-nhco(5-c1-4烷基-1h-吡唑-3-基)、咪唑基、-nhco(5-c1-4烷基-1,3,4-噁二唑-2-基)、-nhco(1-c1-4烷基-1,2,3-三唑-4-基)、-nhco(6-c1-4烷氧基-吡啶-3-基)、-nhco(吡嗪基)、-nhco(6-鹵素-噠嗪-3-基)、5-c1-4鹵代烷基-1,3,4-噁二唑-2-基、3-no2-1h-1,2,4-三唑-1-基、四唑基及5-c1-4烷基-四唑-1-基；

r^b獨立地選自由以下組成的群：鹵素、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6鹵代烷基、c1-8鹵代烷氧基、-conh(ch2)6-20h、c3-6環烷基、c4-6環烯基、-o(ch2)m(c3-6環烷基)、苯氧基、芐氧基、嘧啶基、吡嗪基及-o-嘧啶基；且

r^g獨立地選自由以下組成的群：鹵素及c1-4烷基；

前提為不包含下列化合物：

在第八實施方案中，本發明包含屬于任一上述實施方案范圍內的式(i)或(ii)化合物或其立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽或溶劑合物，其中：

r²獨立地選自由以下組成的群：cf3及me；

r³獨立地選自由以下組成的群：h及f；

r⁴獨立地選自由以下組成的群：h及f；

r⁶獨立地選自由以下組成的群：nh2、cn、-conhme、oph、-conh(環丙基)、-conh(環丁基)、-conh(環戊基)、-conh(環己基)、-conhph、-conh(4-f-ph)、-conh(2-cl-ph)、-conh(4-cl-ph)、-conh(4-me-ph)、-conh(4-oh-ph)、-conh(3-ome-ph)、-conh(4-ome-ph)、-conh(4-cf3-ph)、-conh(4-ocf3-ph)、-conh(1-me-吡唑-3-基)、-conh(4-(1h-四唑-2-基)-ph)、-conh(4-(2h-四唑-5-基)-ph)、-conh(3-f-4-me-ph)、-conh(3-f-4-ome-ph)、-conh(ch2)2ph、-conh(5-ome-吡啶-2-基)、-conh(6-ome-吡啶-3-基)、-conh(5-ome-吡嗪-2-基)、-conh(6-ome-噠嗪-3-基)、-nhco(ch2)so2me、-nhcoph、-nhco(2-me-ph)、-nhco(3-me-ph)、-nhco(4-me-ph)、-nhco(2-cl-ph)、-nhco(3-cl-ph)、-nhco(2-cl-4-f-ph)、-nhco(2-cl-5-f-ph)、-nhco(異噁唑-5-基)、-nhco(3-me-異噁唑-5-基)、-nhco(4-me-異噁唑-5-基)、-nhco(3-ome-異噁唑-5-基)、-nhco(3-br-異噁唑-5-基)、-nhco(3-(2-cl-ph)-異噁唑-5-基)、-nhco(3-(3-f-ph)-異噁唑-5-基)、-nhco(3-obn-異噁唑-5-基)、1h-咪唑-1-基、-nhco(5-me-1,3,4-噁二唑-2-基)、-nhco(1-me-1,2,3-三唑-4-基)、-nhco(6-ome-吡啶-3-基)、-nhco(6-cl-噠嗪-3-基)、5-cf3-1,3,4-噁二唑-2-基、1h-四唑-1-基、1h-四唑-3-基及2h-四唑-5-基；

r¹¹及r¹⁵獨立地選自由以下組成的群：h、me、f及cl；

r¹²獨立地選自由以下組成的群：h、f、cl、me及ome；

r¹³獨立地選自由以下組成的群：h、f、cl、br、me、ome、oet、ch2ome、cf3、ch2cf3、ochf2、ocf3、cn、n(me)2、環丙基及環丙基甲基；

或者，r¹²及r¹³與其所附接的碳原子一起組合形成5至6員碳環或包括碳原子及1-2個氧原子的5至6員飽和雜環；

r¹⁴為h；

r^b在每次出現時獨立地選自由以下組成的群：正戊基、甲氧基、正丁氧基、異丁氧基、異戊氧基、-o(ch2)1-6cf3、-o(ch2)1-4cf2cf3、-conh(ch2)6-20h、環丙基、環戊-1-烯-1-基、環己-1-烯-1-基、-o(ch2)2(環戊基)、苯氧基、芐氧基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基及-o-嘧啶-2-基；且

r^g為f；

前提為不包含下列化合物：

在第九實施方案中，本發明包含屬于第一、第二、第三、第四、第五及第六實施方案中的任一者的范圍內的式(i)或(ii)化合物或其立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽或溶劑合物，其中：

r¹為

r²獨立地選自cf3及ch3；

r⁶獨立地選自：cn、r^c、-conhr^c、-nhcor^c及-nhcoch2so2(c1-4烷基)；

r^b獨立地選自：-o(ch2)1-6cf3、-o(ch2)1-4cf2cf3、-conh(ch2)6-20h、環戊-1-烯-1-基、環己-1-烯-1-基、-o(ch2)2(環戊基)、苯氧基、芐氧基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基及-o-嘧啶-2-基；

r^c在每次出現時獨立地選自由以下組成的群：-(ch2)m-(經0-3個r^d取代的苯基)及選自噁唑基、異噁唑基、吡唑基、咪唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基及吡嗪基的雜芳基；其中該雜芳基經0-2個r^d取代；且

r^d在每次出現時獨立地選自由以下組成的群：鹵素、oh、cn、c1-4烷基、c1-4烷氧基、c1-4鹵代烷基、c1-4鹵代烷氧基、四唑基及obn。

在另一實施方案中，本發明包含屬于第一、第二、第三、第四、第五、第六及第九實施方案中的任一者的范圍內的式(i)或(ii)化合物或其立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽或溶劑合物，其中：

r¹為

r²獨立地選自cf3及ch3；

r⁶獨立地選自：cn、r^c、-conhr^c、-nhcor^c及-nhcoch2so2(c1-4烷基)；

r¹¹、r¹²、r¹⁴及r¹⁵為h；

r¹³獨立地選自由以下組成的群：h、c1-4烷基、c1-4鹵代烷基、c1-4烷氧基及c1-4鹵代烷氧基；且

r^b獨立地選自：-o(ch2)1-6cf3及-o(ch2)1-4cf2cf3。

在另一實施方案中，本發明提供屬于第四或第五實施方案范圍內的式(ii)化合物或其立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽或溶劑合物，其中：

r¹為

r²獨立地選自cf3及ch3；

r³及r⁴為h；

r⁶獨立地為5員氮雜芳基；

r¹¹、r¹²、r¹⁴及r¹⁵為h；

r¹³獨立地選自由以下組成的群：h、c1-4烷基、c1-4鹵代烷基、c1-4烷氧基及c1-4鹵代烷氧基；且

r^b獨立地選自：-o(ch2)1-6cf3及-o(ch2)1-4cf2cf3。

在另一實施方案中，本發明提供屬于第四或第五實施方案范圍內的式(ii)化合物或其立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽或溶劑合物，其中：

r¹為

r²獨立地選自cf3及ch3；

r³及r⁴為h；

r⁶獨立地選自：1h-咪唑-1-基、1h-四唑-1-基、1h-四唑-3-基及2h-四唑-5-基；

r¹¹、r¹²、r¹⁴及r¹⁵為h；

r¹³獨立地選自由以下組成的群：h、me、ome及ochf2；且

r^b獨立地選自：-o(ch2)1-6cf3及-o(ch2)1-4cf2cf3。

在第十實施方案中，本發明尤其提供式(i)化合物：

或其立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽或溶劑合物，其中：

表示單鍵或雙鍵；

x及y可均為單鍵；在x為雙鍵時，則y為單鍵且r⁴及r¹⁶不存在；在y為雙鍵時，則x為單鍵且r⁵及r¹⁶不存在；

r¹獨立地選自由以下組成的群：

-(ch2)m-(經0-3個r^b取代的c3-10碳環)或經0-3個r^a取代的c1-12烴鏈；其中該烴鏈可為直鏈或支鏈、飽和或不飽和；

r²獨立地選自由以下組成的群：c1-4烷基及c1-4鹵代烷基；

r³獨立地選自由以下組成的群：h、鹵素、c1-4烷基及cn；

r⁴及r⁵獨立地選自由以下組成的群：h、鹵素及c1-4烷基；

在x為單鍵時，r³及r⁴可與其所附接的碳原子組合形成3至6員碳環；

r⁶獨立地選自由以下組成的群：h、鹵素、c1-4烷基、cn、no2及-(ch2)n-(x)t-(ch2)mr^c；

x獨立地選自由以下組成的群：o、s、nh、conh及nhco；

在y為單鍵時，r⁵及r⁶可與其所附接的碳原子組合形成3至6員碳環；

r¹¹、r¹²、r¹³、r¹⁴及r¹⁵獨立地選自由以下組成的群：h、鹵素、c1-4烷基、c1-4烷氧基、c1-4鹵代烷基、c1-4鹵代烷氧基、cn及包括碳原子及1-4個選自n、nr^e、o及s的雜原子的5至6員雜環；

r¹⁶獨立地選自由以下組成的群：h及c1-4烷基；

r^a在每次出現時獨立地選自由以下組成的群：鹵素、oh、c1-6烷氧基、c1-6鹵代烷基、c1-6鹵代烷氧基、n(c1-4烷基)2、-(ch2)n-(x)t-(ch2)mr^c及-(ch2)n-(ch2o)m-(ch2)nr^f；

r^b在每次出現時獨立地選自由以下組成的群：鹵素、oh、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6鹵代烷基、c1-6鹵代烷氧基、-(ch2)n-(x)t-(ch2)mr^c及-(ch2)n-(ch2o)m-(ch2)nr^f；

r^c獨立地選自由以下組成的群：經0-2個r^d,取代的c3-6環烷基、經0-3個r^d取代的苯基及包括碳原子及1-4個選自n、nr^e、o及s的雜原子的5至6員雜環；其中該雜環經0-2個r^d取代；

r^d在每次出現時獨立地選自由以下組成的群：鹵素、oh、cn、c1-4烷基、c1-4烷氧基、c1-4鹵代烷基及c1-4鹵代烷氧基；

r^e獨立地選自由以下組成的群：h、c1-4烷基、芐基、co(c1-4烷基)及cobn；

r^f獨立地選自由以下組成的群：h及c1-4烷基；

n在每次出現時獨立地為0或1；

m在每次出現時獨立地為0、1、2、3或4；且

t在每次出現時獨立地為0或1；

前提為不包含下列化合物：

在第十一實施方案中，本發明包含屬于第十實施方案范圍內的式(i)化合物或其立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽或溶劑合物，其中：

r¹獨立地選自由以下組成的群：經0-2個r^a取代的c1-6烷基、-(ch2)m-(經0-3個r^b取代的苯基)及-(ch2)m-(經0-2個r^b取代的c3-6環烷基)。

在第十二實施方案中，本發明包含屬于第十或第十一實施方案范圍內的式(i)化合物或其立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽或溶劑合物，其中：

r¹¹及r¹⁵獨立地選自由以下組成的群：h及鹵素；

r¹²及r¹⁴獨立地選自由以下組成的群：h、c1-4烷基及c1-4烷氧基；且

r¹³獨立地選自由以下組成的群：h、鹵素、c1-4烷基、c1-4烷氧基、c1-4鹵代烷基、c1-4鹵代烷氧基、cn及嗎啉基。

在第十三實施方案中，本發明提供屬于第十、第十一及第十二實施方案中的任一者的范圍內的式(ii)化合物：

或其立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽或溶劑合物。

在第十四實施方案中，本發明包含屬于第十、第十一、第十二及第十三實施方案中的任一者的范圍內的式(i)或(ii)化合物或其立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽或溶劑合物，其中：

r¹獨立地選自由以下組成的群：c1-6烷基、c3-6環烷基、-(ch2)mph及

r²獨立地選自由以下組成的群：c1-4烷基及c1-4鹵代烷基；

r³為h；

r⁴為h；

r⁶獨立地選自由以下組成的群：cn、no2、-conh(c1-6烷基)、-conhph、-conh-(3-鹵素-ph)、-conh-(4-鹵素-ph)、-conh-(4-c1-4烷基-ph)、-conh-(3-c1-4烷氧基-ph)、-conh-(4-c1-4烷氧基-ph)、-conh-(4-c1-4鹵代烷基-ph)、-conh-(4-c1-4鹵代烷氧基-ph)、-conh-(3-鹵素-4-c1-4烷基-ph)、-conh-(3-鹵素-4-c1-4烷氧基-ph)、-conh(ch2)2ph及2h-四唑-5-基；

r¹¹及r¹⁵獨立地選自由以下組成的群：h及鹵素；

r¹²及r¹⁴獨立地選自由以下組成的群：h、c1-4烷基及c1-4烷氧基；

r¹³獨立地選自由以下組成的群：h、鹵素、c1-4烷基、c1-4烷氧基、c1-4鹵代烷基、c1-4鹵代烷氧基、cn及嗎啉基；

r^b獨立地選自由以下組成的群：鹵素、oh、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6鹵代烷基、c1-6鹵代烷氧基、-o(ch2)mo(c1-4烷基)、n(c1-4烷基)2、-o(ch2)m(c3-6環烷基)、4-c1-4烷氧基-ph、-o(ch2)mph、吡啶-2-基、2-c1-4烷氧基-吡啶-5-基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基及-o-嘧啶-2-基；且

m在每次出現時獨立地為0、1、2或3。

在第十五實施方案中，本發明包含屬于第十、第十一、第十二、第十三及第十四實施方案中的任一者的范圍內的式(i)或(ii)化合物或其立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽或溶劑合物，其中：

r¹獨立地選自由以下組成的群：c1-6烷基及

r⁶獨立地選自由以下組成的群：cn、-conh(c1-6烷基)、-conhph、-conh-(3-鹵素-ph)、-conh-(4-鹵素-ph)、-conh-(4-c1-4烷基-ph)、-conh-(3-c1-4烷氧基-ph)、-conh-(4-c1-4烷氧基-ph)、-conh-(4-c1-4鹵代烷基-ph)、-conh-(4-c1-4鹵代烷氧基-ph)、-conh-(3-鹵素-4-c1-4烷氧基-ph)、-conh(ch2)2ph及2h-四唑-5-基；

r¹²獨立地選自由以下組成的群：h、c1-4烷基及c1-4烷氧基；

r¹⁴獨立地選自由以下組成的群：h及c1-4烷氧基；

r¹³獨立地選自由以下組成的群：h、鹵素、c1-4烷基、c1-4烷氧基、c1-4鹵代烷基、c1-4鹵代烷氧基及cn；

r^b獨立地選自由以下組成的群：c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6鹵代烷基、c1-6鹵代烷氧基、-o(ch2)mo(c1-4烷基)、-o(ch2)m(c3-6環烷基)、苯氧基、芐氧基、2-c1-4烷氧基-吡啶-5-基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基及-o-嘧啶-2-基；且

m在每次出現時獨立地為0、1、2或3；

前提為不包含下列化合物：

在第十六實施方案中，本發明包含屬于第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四及第十五實施方案中的任一者的范圍內的式(i)或(ii)化合物或其立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽或溶劑合物，其中：

r¹為

r⁶獨立地選自由以下組成的群：cn、-conhph、-conh-(4-鹵素-ph)、-conh-(4-c1-4烷基-ph)、-conh-(3-c1-4烷氧基-ph)、-conh-(4-c1-4烷氧基-ph)、-conh-(4-c1-4鹵代烷基-ph)、-conh-(4-c1-4鹵代烷氧基-ph)、-conh-(3-鹵素-4-c1-4烷氧基-ph)、-conh(ch2)2ph及2h-四唑-5-基；且

r^b獨立地選自由以下組成的群：c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6鹵代烷基、c1-6鹵代烷氧基、-o(ch2)m(c3-6環烷基)、苯氧基、芐氧基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基及-o-嘧啶-2-基；

前提為不包含下列化合物：

在第十七實施方案中，本發明包含屬于第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五及第十六實施方案中的任一者的范圍內的式(i)或(ii)化合物或其立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽或溶劑合物，其中：

r²獨立地選自由以下組成的群：cf3及me；

r⁶獨立地選自由以下組成的群：cn、-conhph、-conh-(4-f-ph)、-conh-(4-cl-ph)、-conh-(4-me-ph)、-conh-(3-ome-ph)、-conh-(4-ome-ph)、-conh-(4-cf3-ph)、-conh-(4-ocf3-ph)、-conh-(3-f-4-ome-ph)、-conh(ch2)2ph及2h-四唑-5-基；

r¹¹及r¹⁵獨立地選自由以下組成的群：h及f；

r¹²獨立地選自由以下組成的群：h、me及ome；

r¹³獨立地選自由以下組成的群：h、f、cl、me、ome、oet、cf3、ochf2、ocf3及cn；

r¹⁴為h；且

r^b獨立地選自由以下組成的群：正戊基、甲氧基、正丁氧基、異丁氧基、-o(ch2)1-3cf3、-o(ch2)2(環戊基)、苯氧基、芐氧基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基及-o-嘧啶-2-基；

前提為不包含下列化合物：

在第十八實施方案中，本發明提供選自例示實例的化合物或其立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽或溶劑合物。

在另一實施方案中，本發明提供選自來自屬于任一上述實施方案范圍內的例示實例的任一化合物子組列表或單一化合物的化合物。

在另一實施方案中，本公開內容提供選自以下的化合物：

(s)-3-(1h-四唑-5-基)-4-(對甲苯基)-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-5,6-二氫吡啶-2(1h)-酮，

(s)-n-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-4-(對甲苯基)-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-甲酰胺，

(s)-3-(2h-四唑-5-基)-4-(對甲苯基)-6-(4-((6,6,6-三氟己基)氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-5,6-二氫吡啶-2(1h)-酮，

(s)-2-氧代-4-(對甲苯基)-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-甲腈，

(s)-2-氧代-4-(對甲苯基)-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-n-(4-(三氟甲氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-甲酰胺，

(s)-n-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-氧代-4-(對甲苯基)-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-甲酰胺，

(s)-n-環丙基-2-氧代-4-(對甲苯基)-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-甲酰胺，

(s)-n-(4-羥基苯基)-2-氧代-4-(對甲苯基)-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-甲酰胺，

(s)-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-氧代-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-甲腈，

(s)-2-氧代-4-(對甲苯基)-6-(三氟甲基)-6-(4-(3,3,3-三氟丙氧基)苯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-甲腈，

(s)-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-3-(1h-四唑-1-基)-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-5,6-二氫吡啶-2(1h)-酮，

(s)-3-甲基-n-(2-氧代-4-(對甲苯基)-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)異噁唑-5-甲酰胺，

(s)-5-甲基-n-(2-氧代-4-(對甲苯基)-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺，

n²-庚基-n⁵-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-6-氧代-4-(對甲苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-2,5-二甲酰胺，

(s)-3-(1h-四唑-1-基)-4-(對甲苯基)-6-(4-((6,6,6-三氟己基)氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-5,6-二氫吡啶-2(1h)-酮，

(s)-2-氧代-4-(對甲苯基)-6-(4-((6,6,6-三氟己基)氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-甲腈，

(s)-4-(5,6,7,8-四氫萘-2-基)-3-(1h-四唑-5-基)-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-5,6-二氫吡啶-2(1h)-酮，

(s)-2-(甲基磺?；?-n-(2-氧代-4-(對甲苯基)-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)乙酰胺，

(s)-3-(1h-四唑-5-基)-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-4-(4-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-6-(三氟甲基)-5,6-二氫吡啶-2(1h)-酮，及

(s)-n-(5-甲氧基吡嗪-2-基)-2-氧代-4-(對甲苯基)-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-甲酰胺；

或其藥學上可接受的鹽。

在另一實施方案中，r¹獨立地為-conh(c4-18烷基)、-conhc2-8鹵代烷基或-conh(ch2)1-8ph。

在另一實施方案中，r¹為-(ch2)m-(經0-2個r^b及0-2個r^g取代的c3-10碳環)或-(ch2)m-(包括碳原子及1-4個選自n、nr^e、o及s的雜原子的5至6員雜芳基；其中該雜芳基經0-1個r^b及0-2個r^g取代)。

在另一實施方案中，r¹為-(ch2)m-(經0-2個r^b及0-2個r^g取代的c3-10碳環)。

在另一實施方案中，r¹為-(ch2)m-(經0-2個r^b及0-2個r^g取代的苯基)。

在另一實施方案中，r¹為-(ch2)m-(包括碳原子及1-4個選自n、nr^e、o及s的雜原子的5至6員雜芳基；其中該雜芳基經0-1個r^b及0-2個r^g取代)。

在另一實施方案中，r¹為經0-3個r^a取代的c1-12烴鏈；其中該烴鏈可為直鏈或支鏈、飽和或不飽和。

在另一實施方案中，r¹獨立地為：c1-6烷基、c3-6環烷基、-conhc4-18烷基、-conhc2-8鹵代烷基、-conh(ch2)1-8ph、-(ch2)m-(經1個r^b及0-2個r^g取代的苯基)或經0-1個r^b及0-2個r^g取代的5至6員雜芳基，其中該雜芳基選自：吡啶基、噁唑基、噻唑基及

在另一實施方案中，r¹獨立地為：c1-6烷基、-conhc4-18烷基、-conh(ch2)1-8ph或

在另一實施方案中，r¹為

在另一實施方案中，r¹獨立地為

在另一實施方案中，r²獨立地為c1-4烷基或c1-4鹵代烷基。

在另一實施方案中，r²為c1-4烷基。

在另一實施方案中，r²為c1-4鹵代烷基。

在另一實施方案中，r²獨立地為cf3或me。

在另一實施方案中，r²為cf3。

在另一實施方案中，r²為me。

在另一實施方案中，r³獨立地為h或f。

在另一實施方案中，r³為h。

在另一實施方案中，r³為f。

在另一實施方案中，r⁴獨立地為h或f。

在另一實施方案中，r⁴為h。

在另一實施方案中，r⁴為f。

在另一實施方案中，r⁵獨立地為h或f。

在另一實施方案中，r⁵為h。

在另一實施方案中，r⁵為f。

在另一實施方案中，r⁶獨立地為c1-4烷基、cn、r^c或-(ch2)n-(x)t-(ch2)mr^c。

在另一實施方案中，r⁶獨立地為-conh(c1-6烷基)、-nhcox1so2r^j、-nhcocor^j、-nhcoch(oh)r^j、-nhcoch2cor^j、-nhconhr^j或-oconr^fr^j。

在另一實施方案中，r⁶獨立地為cn、nh2、-conh(c1-6烷基)、r^c、-(ch2)n-(x)t-(ch2)mr^c、-nhco(ch2)so2(c1-4烷基)、-nhcoco(c1-4烷基)、-nhcoch(oh)(c1-4烷基)、-nhcoch2co(c1-4烷基)、-nhconh(c1-4烷基)或-oconh(c1-4烷基)。

在另一實施方案中，r⁶獨立地為cn、nh2、-conh(c1-6烷基)、-nhco(ch2)so2(c1-4烷基)、r^c、or^c、-conhr^c或-nhcor^c。

在另一實施方案中，r⁶獨立地為cn、nh2、-conh(c1-6烷基)、-nhco(ch2)so2(c1-4烷基)、r^c、or^c、-conhr^c或-nhcor^c。

在另一實施方案中，r⁶獨立地為cn、r^c、-conhr^c、-nhcor^c或-nhcoch2so2(c1-4烷基)。

在另一實施方案中，r⁶獨立地為5員氮雜芳基。

在另一實施方案中，r⁶獨立地為：1h-咪唑-1-基、1h-四唑-1-基、1h-四唑-3-基或2h-四唑-5-基。

在另一實施方案中，r¹¹獨立地為h、c1-4烷基或鹵素。

在另一實施方案中，r¹¹獨立地為h、me、f或cl。

在另一實施方案中，r¹¹為h。

在另一實施方案中，r¹¹為c1-4烷基。

在另一實施方案中，r¹¹為me。

在另一實施方案中，r¹¹為鹵素。

在另一實施方案中，r¹¹獨立地為f或cl。

在另一實施方案中，r¹²獨立地為h、鹵素、c1-4烷基或c1-4烷氧基。

在另一實施方案中，r¹²獨立地為h、f、cl、me及ome。

在另一實施方案中，r¹²為h。

在另一實施方案中，r¹²為c1-4烷基。

在另一實施方案中，r¹²為me。

在另一實施方案中，r¹²為c1-4烷氧基。

在另一實施方案中，r¹²為ome。

在另一實施方案中，r¹²為鹵素。

在另一實施方案中，r¹²獨立地為f或cl。

在另一實施方案中，r¹³獨立地為：h、鹵素、經0-1個rⁱ取代的c1-4烷基、c1-4烷氧基、c1-4鹵代烷基、c1-4鹵代烷氧基、c3-4環烷基、cn、nr^fr^j、sr^j、nhco2(c1-4烷基)、nhso2(c1-4烷基)或包括碳原子及1-4個選自n、nr^e、o及s的雜原子的4至6員雜環。

在另一實施方案中，r¹³獨立地為：h、鹵素、經0-1個c1-4烷氧基取代的c1-4烷基、c1-4烷氧基、c1-4鹵代烷基、c1-4鹵代烷氧基、cn、c3-4環烷基、n(c1-4烷基)2、nhco2(c1-4烷基)、nhso2(c1-4烷基)、吡唑基或嗎啉基。

在另一實施方案中，r¹³獨立地為：h、鹵素、經0-1個c1-4烷氧基取代的c1-4烷基、c1-4烷氧基、c1-4鹵代烷基、c1-4鹵代烷氧基、cn或c3-4環烷基。

在另一實施方案中，r¹³獨立地為：nr^fr^j、nhco2(c1-4烷基)、nhso2(c1-4烷基)或包括碳原子及1-4個選自n、nr^e、o及s的雜原子的4至6員雜環。

在另一實施方案中，r¹⁴獨立地為h、鹵素、c1-4烷基或c1-4烷氧基。

在另一實施方案中，r¹⁴獨立地為h、f、cl、me及ome。

在另一實施方案中，r¹⁴為h。

在另一實施方案中，r¹⁴為c1-4烷基。

在另一實施方案中，r¹⁴為me。

在另一實施方案中，r¹⁴為c1-4烷氧基。

在另一實施方案中，r¹⁴為ome。

在另一實施方案中，r¹⁴為鹵素。

在另一實施方案中，r¹⁴獨立地為f或cl。

在另一實施方案中，r¹⁵獨立地為h、c1-4烷基或鹵素。

在另一實施方案中，r¹⁵獨立地為h、me、f或cl。

在另一實施方案中，r¹⁵為h。

在另一實施方案中，r¹⁵為c1-4烷基。

在另一實施方案中，r¹⁵為me。

在另一實施方案中，r¹⁵為鹵素。

在另一實施方案中，r¹⁵獨立地為f或cl。

在另一實施方案中，r¹⁶為h。

在另一實施方案中，r¹⁶為c1-4烷基。

在另一實施方案中，x獨立地為o、s或nh。

在另一實施方案中，x獨立地為o或s。

在另一實施方案中，x為o。

在另一實施方案中，x獨立地為conh或nhco。

在另一實施方案中，x為conh。

在另一實施方案中，x為nhco。

在另一實施方案中，r^b在每次出現時獨立地為：c1-10烷基、c1-10烷氧基、c1-10鹵代烷基、c1-10鹵代烷氧基、c1-10烷硫基、c1-10鹵代烷硫基、-conh(ch2)4-20h、-o(ch2)so(c1-6烷基)、r^c、-(ch2)n-(x)t-(ch2)mr^c或-(ch2)n-(ch2o)m-(ch2)nr^f。

在另一實施方案中，r^b在每次出現時獨立地為：鹵素、oh、c1-8烷基、c1-8烷氧基、c1-8鹵代烷基、c1-10鹵代烷氧基、-o(ch2)so(c1-6烷基)、n(c1-4烷基)2、-conh(ch2)6-20h、-(ch2)m(c3-6環烷基)、-(ch2)m(c4-6環烯基)、-o(ch2)m(c3-6環烷基)、4-c1-4烷氧基-ph、-o(ch2)mph、嗎啉基、吡啶基、2-c1-4烷氧基-吡啶-5-基、嘧啶基、吡嗪基或-o-嘧啶基。

在另一實施方案中，r^b在每次出現時獨立地為：鹵素、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6鹵代烷基、c1-10鹵代烷氧基、-o(ch2)so(c1-6烷基)、-conh(ch2)6-20h、-(ch2)m(c3-6環烷基)、-(ch2)m(c4-6環烯基)、-o(ch2)m(c3-6環烷基)、苯氧基、芐氧基、嗎啉基、2-c1-4烷氧基-吡啶-5-基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基或-o-嘧啶基。

在另一實施方案中，r^b在每次出現時獨立地為：鹵素、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6鹵代烷基、c1-8鹵代烷氧基、-conh(ch2)6-20h、c3-6環烷基、c4-6環烯基、-o(ch2)m(c3-6環烷基)、苯氧基、芐氧基、嘧啶基、吡嗪基及-o-嘧啶基。

在另一實施方案中，r^b在每次出現時獨立地為：-o(ch2)1-6cf3及-o(ch2)1-4cf2cf3。

在另一實施方案中，r^c在每次出現時獨立地為：經0-2個r^d取代的c3-6環烷基、經0-2個r^d取代的c3-6環烯基或-(ch2)m-(經0-3個r^d取代的苯基)。

在另一實施方案中，r^c在每次出現時獨立地為：經0-2個r^d取代的c3-6環烷基或經0-2個r^d取代的c3-6環烯基。

在另一實施方案中，r^c在每次出現時獨立地為-(ch2)m-(經0-3個r^d取代的苯基)。

在另一實施方案中，r^c在每次出現時獨立地為經0-2個r^d取代的c3-6環烷基。

在另一實施方案中，r^c在每次出現時獨立地為經0-2個r^d取代的c3-6環烯基。

在另一實施方案中，r^c在每次出現時獨立地為包括碳原子及1-4個選自n、nr^e、o及s的雜原子的5至6員雜環；其中該雜環經0-2個r^d取代。

在另一實施方案中，r^c在每次出現時獨立地為-(ch2)m-(經0-3個r^d取代的苯基)或選自噁唑基、異噁唑基、吡唑基、咪唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基及吡嗪基的雜芳基；其中該雜芳基經0-2個r^d取代。

在另一實施方案中，r^c在每次出現時獨立地為選自噁唑基、異噁唑基、吡唑基、咪唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基及吡嗪基的雜芳基；其中該雜芳基經0-2個r^d取代。

在另一實施方案中，使用mgat2spa分析，本發明化合物具有≤10μm的hmgat2ic50值。

在另一實施方案中，使用mgat2spa分析，本發明化合物具有≤5μm的hmgat2ic50值。

在另一實施方案中，使用mgat2spa分析，本發明化合物具有≤1μm的hmgat2ic50值。

在另一實施方案中，使用mgat2spa分析，本發明化合物具有≤0.5μm的hmgat2ic50值。

在另一實施方案中，使用mgat2lcms分析，本發明化合物具有≤10μm的hmgat2ic50值。

在另一實施方案中，使用mgat2lcms分析，本發明化合物具有≤5μm的hmgat2ic50值。

在另一實施方案中，使用mgat2lcms分析，本發明化合物具有≤2.5μm的hmgat2ic50值。

在另一實施方案中，使用mgat2lcms分析，本發明化合物具有≤1μm的hmgat2ic50值。

在另一實施方案中，使用mgat2lcms分析，本發明化合物具有≤0.5μm的hmgat2ic50值。

在另一實施方案中，使用mgat2lcms分析，本發明化合物具有≤0.1μm的hmgat2ic50值。

ii.本發明的其他實施方案

在另一實施方案中，本發明提供包括至少一種本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽或溶劑合物的組合物。

在另一實施方案中，本發明提供一種藥物組合物，其包括藥學上可接受的載體及至少一種本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽或溶劑合物。

在另一實施方案中，本發明提供一種藥物組合物，其包括：藥學上可接受的載體及治療有效量的至少一種本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽或溶劑合物。

在另一實施方案中，本發明提供制備本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽或溶劑合物的方法。

在另一實施方案中，本發明提供用于制備本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽或溶劑合物的中間體。

在另一實施方案中，本發明提供進一步包括其他治療劑的藥物組合物。在一優選實施方案中，本發明提供藥物組合物，其中其他治療劑為(例如)二肽基肽酶-iv(dpp4)抑制劑(例如選自薩格列汀(saxagliptin)、西他列汀(sitagliptin)、維格列汀(vildagliptin)及阿格列汀(alogliptin)的成員)。

在另一實施方案中，本發明提供治療及/或預防多種與mgat2有關的疾病或病癥的方法，其包括向需要該治療及/或預防的患者單獨或任選與另一本發明化合物及/或至少一種其他類型治療劑組合給藥治療有效量的至少一種本發明化合物。

可根據本發明預防、調節或治療的與mgat2活性有關的疾病或病癥的實例包含但不限于糖尿病、高血糖癥、葡萄糖耐受不良、妊娠糖尿病、胰島素抗性、高胰島素血癥、非酒精性脂肪肝疾病(nafld)(包含非酒精性脂肪性肝炎(nash))、視網膜病變、神經病變、腎病變、傷口愈合延遲、動脈粥樣硬化及其后遺癥、異常心臟功能、心肌缺血、中風、代謝綜合征、高血壓、肥胖癥、血脂異常、血脂異常、高血脂癥、高甘油三酸酯血癥、高膽固醇血癥、低量高密度脂蛋白(hdl)、高量低密度脂蛋白(ldl)、非心臟性缺血、脂質病癥及青光眼。

在另一實施方案中，本發明提供治療及/或預防糖尿病、高血糖癥、妊娠糖尿病、肥胖癥、血脂異常及高血壓的方法，其包括向需要該治療及/或預防的患者單獨或任選與另一本發明化合物及/或至少一種其他類型治療劑組合給藥治療有效量的至少一種本發明化合物。

在另一實施方案中，本發明提供治療及/或預防糖尿病的方法，其包括向需要該治療及/或預防的患者單獨或任選與另一本發明化合物及/或至少一種其他類型治療劑組合給藥治療有效量的至少一種本發明化合物。

在另一實施方案中，本發明提供治療及/或預防高血糖癥的方法，其包括向需要該治療及/或預防的患者單獨或任選與另一本發明化合物及/或至少一種其他類型治療劑組合給藥治療有效量的至少一種本發明化合物。

在另一實施方案中，本發明提供治療及/或預防肥胖癥的方法，其包括向需要該治療及/或預防的患者單獨或任選與另一本發明化合物及/或至少一種其他類型治療劑組合給藥治療有效量的至少一種本發明化合物。

在另一實施方案中，本發明提供治療及/或預防血脂異常的方法，其包括向需要該治療及/或預防的患者單獨或任選與另一本發明化合物及/或至少一種其他類型治療劑組合給藥治療有效量的至少一種本發明化合物。

在另一實施方案中，本發明提供治療及/或預防高血壓的方法，其包括向需要該治療及/或預防的患者單獨或任選與另一本發明化合物及/或至少一種其他類型治療劑組合給藥治療有效量的至少一種本發明化合物。

在另一實施方案中，本發明提供用于療法中的本發明化合物。

在另一實施方案中，本發明提供用于在療法中用于治療及/或預防多種與mgat2有關的疾病或病癥的本發明化合物。

在另一實施方案中，本發明亦提供本發明化合物在制造用于治療及/或預防多種與mgat2有關的疾病或病癥的藥劑中的用途。

在另一實施方案中，本發明提供治療及/或預防多種與mgat2有關的疾病或病癥的方法，其包括：向有此需要的患者給藥治療有效量的第一及第二治療劑，其中第一治療劑為本發明化合物。優選地，第二治療劑為(例如)二肽基肽酶-iv(dpp4)抑制劑(例如選自薩格列汀、西他列汀、維格列汀、利格利汀(linagliptin)及阿格列汀的成員)。

在另一實施方案中，本發明提供同時、分開或依序用于療法中的本發明化合物及其他治療劑的組合制劑。

在另一實施方案中，本發明提供同時、分開或依序用于治療及/或預防多種與mgat2有關的疾病或病癥的本發明化合物及其他治療劑的組合制劑。

若需要時，則本發明化合物可與一或多種其他類型抗糖尿病劑及/或一或多種其他類型治療劑組合使用，其可呈同一劑型經口給藥、呈分開的口服劑型給藥或藉由注射給藥?？扇芜x與本發明mgat2抑制劑組合使用的其他類型抗糖尿病劑可為一種、兩種、三種或更多種抗糖尿病劑或抗高血糖劑，其可呈同一劑型經口給藥、呈分開的口服劑型給藥或藉由注射給藥，以產生額外的藥理學效益。

與本發明mgat2抑制劑組合使用的抗糖尿病劑包括(但不限于)胰島素促分泌劑或胰島素敏感劑、其他mgat2抑制劑或其他抗糖尿病劑。這些藥劑包括但不限于二肽基肽酶iv(dp4)抑制劑(例如，西他列汀、薩格列汀、阿格列汀、利格利汀及維格列汀)、雙胍(例如，二甲雙胍(metformin)及苯乙雙胍(phenformin))、磺酰脲(例如，格列本脲(glyburide)、格列美脲(glimepiride)及格列吡嗪(glipizide))、葡萄糖苷酶抑制劑(例如，阿卡波糖(acarbose)、米格列醇(miglitol))、pparγ激動劑(例如噻唑啶二酮，例如羅格列酮(rosiglitazone)及吡格列酮(pioglitazone))、pparα/γ雙重激動劑(例如，莫格列他(muraglitazar)、特撒格列他(tesaglitazar)及阿格列他(aleglitazar))、葡糖激酶活化劑、gpr40受體調節劑(例如tak-875)、gpr119受體調節劑(例如，mbx-2952、psn821及apd597)、鈉葡萄糖轉運蛋白-2(sglt2)抑制劑(例如，達帕格嗪(dapagliflozin)、卡娜格嗪(canagliflozin)及利馬格嗪(remagliflozin))、11b-hsd-1抑制劑(例如mk-0736、bi35585、bms-823778及ly2523199)、淀粉素類似物(例如普蘭林肽(pramlintide))及/或胰島素。

本發明mgat2抑制劑也可任選與一或多種降低食欲劑及/或減肥劑組合采用，這些降低食欲劑及/或減肥劑為(例如)安非拉酮(diethylpropion)、苯甲曲秦(phendimetrazine)、芬特明(phentermine)、奧利斯特(orlistat)、西布曲明(sibutramine)、洛凱西林(lorcaserin)、普蘭林肽(pramlintide)、托吡酯(topiramate)、mchr1受體拮抗劑、胃泌酸調節素(oxyntomodulin)、納曲酮(naltrexone)、淀粉素肽、npyy5受體調節劑、npyy2受體調節劑、npyy4受體調節劑、西替利斯特(cetilistat)、5ht2c受體調節劑及諸如此類。本發明化合物也可與高血糖素樣肽-1受體(glp-1r)的激動劑(例如艾塞那肽(exenatide)、利拉魯肽(liraglutide)、gpr-1(1-36)酰胺、glp-1(7-36)酰胺、glp-1(7-37))組合采用，這些藥劑可經由注射、經鼻內或藉由經真皮或經頰裝置給藥。

本發明mgat2抑制劑也可任選與一或多種其他類型治療劑組合采用，這些其他類型治療劑為(例如)dgat抑制劑、ldl降低藥(例如他汀(statin)(hmgcoa還原酶抑制劑)或膽固醇吸收抑制劑)、pcsk9調節劑、增加hdl的藥物(例如cetp抑制劑)。

本發明可以其他特定形式體現，此并不背離其精神或基本特征。本發明涵蓋本文所提及的本發明實施方案的所有組合。應理解，本發明的任一及所有實施例可結合任一其他實施例或多個實施例來闡述其他實施例。亦應理解，實施例的每一個別要素為自身獨立的實施例。另外，實施例的任一要素意欲與任一實施例的任一及所有其他要素組合以闡述其他實施例。

本發明還涉及以下項：

1.式(i)化合物，

或其立體異構體、互變異構體或藥學上可接受的鹽，其中：

表示單鍵或雙鍵；

x及y可均為單鍵；在x為雙鍵時，則y為單鍵且r⁴及r¹⁶不存在；在y為雙鍵時，則x為單鍵且r⁵及r¹⁶不存在；

r¹獨立地選自由以下組成的群：-conh(c4-18烷基)、-onhc2-8鹵代烷基、-conh(ch2)1-8ph、-conhch2coc2-8烷基、-(ch2)m-(經0至2個r^b及0至2個r^g取代的c3-10碳環)、-(ch2)m-(包括碳原子及1至4個選自n、nr^e、o及s的雜原子的5至6員雜芳基；其中該雜芳基經0至1個r^b及0至2個r^g取代)及經0至3個r^a取代的c1-12烴鏈；其中該烴鏈可為直鏈或支鏈、飽和或不飽和；

r²獨立地選自由以下組成的群：c1-4烷基、c3-4環烷基及c1-4鹵代烷基；

r³獨立地選自由以下組成的群：h、f、cl、c1-4烷基及cn；

r⁴及r⁵獨立地選自由以下組成的群：h、f、cl及c1-4烷基；

在x為單鍵時，r³及r⁴可與其所附接的碳原子組合形成3至6員碳環；

r⁶獨立地選自由以下組成的群：h、鹵素、c1-4烷基、cn、no2、r^c、-(ch2)n-(x)t-(ch2)mr^c、nh2、-conh(c1-6烷基)、-nhcox1so2r^j、-nhcoch2po(oet)2、-nhcocor^j、-nhcoch(oh)r^j、-nhcoch2cor^j、-nhconhr^j及-oconr^fr^j；

x獨立地選自由以下組成的群：o、s、nh、conh及nhco；

x1獨立地為任選經c1-4烷基或c3-4環烷基取代的c1-4烴鏈；

在y為單鍵時，r⁵及r⁶可與其所附接的碳原子組合形成3至6員碳環；

r¹¹、r¹²、r¹³、r¹⁴及r¹⁵獨立地選自由以下組成的群：h、鹵素、經0至2個rⁱ取代的c1-4烷基、c1-4烷氧基、c1-4鹵代烷基、c1-4鹵代烷氧基、-(ch2)m-c3-6環烷基、cn、nr^fr^j、or^j、sr^j、nhco2(c1-4烷基)、nhso2(c1-4烷基)及包括碳原子及1至4個選自n、nr^e、o及s的雜原子的4至6員雜環；

或者，r¹¹及r¹²與其所附接的碳原子一起組合形成5至6員碳環或包括碳原子及1至3個選自n、nr^e、o及s的雜原子的5至6員雜環；

或者，r¹²及r¹³與其所附接的碳原子一起組合形成5至6員碳環或包括碳原子及1至3個選自n、nr^e、o及s的雜原子的5至6員雜環；

r¹⁶獨立地選自由以下組成的群：h及c1-4烷基；

r^a在每次出現時獨立地選自由以下組成的群：鹵素、oh、c1-6烷氧基、c1-6鹵代烷基、c1-6鹵代烷氧基、n(c1-4烷基)2、-(ch2)n-(x)t-(ch2)mr^c及-(ch2)n-(ch2o)m-(ch2)nr^f；

r^b在每次出現時獨立地選自由以下組成的群：鹵素、oh、c1-10烷基、c1-10烷氧基、c1-10鹵代烷基、c1-10鹵代烷氧基、c1-10烷硫基、c1-10鹵代烷硫基、n(c1-4烷基)2、-conh(ch2)4-20h、-o(ch2)so(c1-6烷基)、r^c、-(ch2)n-(x)t-(ch2)mr^c及-(ch2)n-(ch2o)m-(ch2)nr^f；

r^c在每次出現時獨立地選自由以下組成的群：經0至2個r^d取代的c3-6環烷基、經0至2個r^d取代的c3-6環烯基、-(ch2)m-(經0至3個r^d取代的苯基)及包括碳原子及1至4個選自n、nr^e、o及s的雜原子的5至6員雜環；其中該雜環經0至2個r^d取代；

r^d在每次出現時獨立地選自由以下組成的群：鹵素、oh、cn、no2、c1-4烷基、c1-4烷氧基、c1-4鹵代烷基、c1-4鹵代烷氧基、四唑基、obn及經0至2個r^h取代的苯基；

r^e在每次出現時獨立地選自由以下組成的群：h、c1-8烷基、c1-8鹵代烷基、任選經c1-4烷氧基取代的芐基、co(c1-4烷基)及cobn；

r^f在每次出現時獨立地選自由以下組成的群：h及c1-4烷基；

r^g、r^h及rⁱ在每次出現時獨立地選自由以下組成的群：鹵素、c1-4烷基、c1-4烷氧基、c1-4鹵代烷基及c1-4鹵代烷氧基；

r^j在每次出現時獨立地選自由以下組成的群：c1-4烷基、c3-4環烷基及苯基；

n在每次出現時獨立地為0或1；

m在每次出現時獨立地為0、1、2、3或4

s在每次出現時獨立地為1、2或3；且

t在每次出現時獨立地為0或1；

前提為不包含下列化合物：

2.如項1的化合物，其中：

r¹獨立地選自由以下組成的群：-conhc4-18烷基、-conh(ch2)1-8ph、經0至2個r^a取代的c1-12烷基、經0至2個r^a取代的c1-12烯基、經0至2個r^a取代的c1-12炔基、-(ch2)m-(經0至1個r^b及0至2個r^g取代的苯基)、-(ch2)m-(經0至1個r^b取代的c3-6環烷基)及-(ch2)m-(經0至1個r^b及0至2個r^g取代的5至6員雜芳基)，其中該雜芳基選自：吡啶基、噁唑基、噻唑基及

3.如項1或2的化合物，其中：

r¹¹及r¹⁵獨立地選自由以下組成的群：h、c1-4烷基及鹵素；

r¹²及r¹⁴獨立地選自由以下組成的群：h、鹵素、c1-4烷基及c1-4烷氧基；且

r¹³獨立地選自由以下組成的群：h、鹵素、經0至1個rⁱ取代的c1-4烷基、c1-4烷氧基、c1-4鹵代烷基、c1-4鹵代烷氧基、-(ch2)m-c3-4環烷基、cn、nr^fr^j、sr^j、nhco2(c1-4烷基)、nhso2(c1-4烷基)及包括碳原子及1至4個選自n、nr^e、o及s的雜原子的4至6員雜環。

4.如項1至3中任一項的化合物，其中該化合物具有式(ii)：

或其立體異構體、互變異構體或藥學上可接受的鹽。

5.如項1至4中任一項的化合物，其中：

r¹獨立地選自由以下組成的群：c1-6烷基、c3-6環烷基、-conhc4-18烷基、-conhc2-8鹵代烷基、-conh(ch2)1-8ph、-(ch2)m-(經1個r^b及0至2個r^g取代的苯基)及經0至1個r^b及0至2個r^g取代的5至6員雜芳基，其中該雜芳基選自：吡啶基、噁唑基、噻唑基及

r²獨立地選自由以下組成的群：c1-4烷基及c1-4鹵代烷基；

r³獨立地選自由以下組成的群：h及f；

r⁴獨立地選自由以下組成的群：h及f；

r⁶獨立地選自由以下組成的群：cn、nh2、-conh(c1-6烷基)、r^c、-(ch2)n-(x)t-(ch2)mr^c、-nhco(ch2)so2(c1-4烷基)、-nhcoch2po(oet)2、-nhcoco(c1-4烷基)、-nhcoch(oh)(c1-4烷基)、-nhcoch2co(c1-4烷基)、-nhconh(c1-4烷基)及-oconh(c1-4烷基)；

r¹¹及r¹⁵獨立地選自由以下組成的群：h、c1-4烷基及鹵素；

r¹²及r¹⁴獨立地選自由以下組成的群：h、鹵素、c1-4烷基及c1-4烷氧基；

r¹³獨立地選自由以下組成的群：h、鹵素、經0至1個c1-4烷氧基取代的c1-4烷基、c1-4烷氧基、c1-4鹵代烷基、c1-4鹵代烷氧基、-(ch2)m-c3-4環烷基、cn、n(c1-4烷基)2、nhco2(c1-4烷基)、nhso2(c1-4烷基)、吡唑基及嗎啉基；

或者，r¹²及r¹³與其所附接的碳原子一起組合形成5至6員碳環或包括碳原子及1至3個選自n、nr^e、o及s的雜原子的5至6員雜環；

r^b在每次出現時獨立地選自由以下組成的群：鹵素、oh、c1-8烷基、c1-8烷氧基、c1-8鹵代烷基、c1-10鹵代烷氧基、-o(ch2)so(c1-6烷基)、n(c1-4烷基)2、-conh(ch2)6-20h、-(ch2)m(c3-6環烷基)、-(ch2)m(c4-6環烯基)、-o(ch2)m(c3-6環烷基)、4-c1-4烷氧基-ph、-o(ch2)mph、嗎啉基、吡啶基、2-c1-4烷氧基-吡啶-5-基、嘧啶基、吡嗪基及-o-嘧啶基；

r^g在每次出現時獨立地選自由以下組成的群：鹵素、c1-4烷基、c1-4烷氧基、c1-4鹵代烷基及c1-4鹵代烷氧基；

m在每次出現時獨立地為0、1、2或3；且

s在每次出現時獨立地為1、2或3；

前提為不包含下列化合物：

6.如項1至5任一項的化合物，其中：

r¹獨立地選自由以下組成的群：c1-6烷基、-conhc4-18烷基、-conh(ch2)1-8ph及

r⁶獨立地選自由以下組成的群：cn、nh2、-conh(c1-6烷基)、-nhcoch2po(oet)2、-nhco(ch2)so2(c1-4烷基)、r^c、or^c、-conhr^c及-nhcor^c；

r¹²獨立地選自由以下組成的群：h、鹵素、c1-4烷基及c1-4烷氧基；

r¹³獨立地選自由以下組成的群：h、鹵素、經0至1個c1-4烷氧基取代的c1-4烷基、c1-4烷氧基、c1-4鹵代烷基、c1-4鹵代烷氧基、-(ch2)m-c3-4環烷基、cn、n(c1-4烷基)2、nhco2(c1-4烷基)、nhso2(c1-4烷基)、吡唑基及嗎啉基；

或者，r¹²及r¹³與其所附接的碳原子一起組合形成5至6員碳環或包括碳原子及1至2個氧原子的5至6員飽和雜環；

r¹⁴獨立地選自由以下組成的群：h及c1-4烷氧基；

r^b在每次出現時獨立地選自由以下組成的群：鹵素、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6鹵代烷基、c1-10鹵代烷氧基、-o(ch2)so(c1-6烷基)、-conh(ch2)6-20h、-(ch2)m(c3-6環烷基)、-(ch2)m(c4-6環烯基)、-o(ch2)m(c3-6環烷基)、苯氧基、芐氧基、嗎啉基、2-c1-4烷氧基-吡啶-5-基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基及-o-嘧啶基；且

r^c在每次出現時獨立地選自由以下組成的群：經0至2個r^d取代的c3-6環烷基、-(ch2)m-(經0至3個r^d取代的苯基)及選自噁唑基、異噁唑基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基及吡嗪基的雜芳基；其中該雜芳基經0至2個r^d取代；且

前提為不包含下列化合物：

7如項1至6中任一項的化合物，其中：

r¹為

r⁶獨立地選自由以下組成的群：nh2、cn、-conh(c1-4烷基)、oph、-conh(c3-6環烷基)、-conhph、-conh-(2-鹵素-ph)、-conh-(3-鹵素-ph)、-conh-(4-鹵素-ph)、-conh-(4-c1-4烷基-ph)、-conh(4-oh-ph)、-conh-(3-c1-4烷氧基-ph)、-conh-(4-c1-4烷氧基-ph)、-conh-(4-c1-4鹵代烷基-ph)、-conh-(4-c1-4鹵代烷氧基-ph)、-conh-(4-cn-ph)、-conh-(4-四唑基-ph)、-conh-(3-鹵素-4-c1-4烷基-ph)、-conh-(3-鹵素-4-c1-4烷氧基-ph)、-conh(ch2)2ph、-conh(4-(4-c1-4烷氧基-ph)-噻唑-2-基)、-conh(1-c1-4烷基-吡唑-3-基)、-conh(5-c1-4烷氧基-吡啶-2-基)、-conh(6-c1-4烷氧基-吡啶-3-基)、-conh(5-c1-4烷氧基-吡嗪-2-基)、-conh(6-c1-4烷氧基-噠嗪-3-基)、-nhco(ch2)so2(c1-4烷基)、-nhcoph、-nhco(2-c1-4烷基-ph)、-nhco(3-c1-4烷基-ph)、-nhco(4-c1-4烷基-ph)、-nhco(2-鹵素-ph)、-nhco(3-鹵素-ph)、-nhco(2-c1-4鹵代烷基-ph)、-nhco(2-c1-4鹵代烷氧基-ph)、-nhco(2-鹵素-4-鹵素-ph)、-nhco(2-鹵素-5-鹵素-ph)、-nhco(噁唑基)、-nhco(異噁唑基)、-nhco(3-c1-4烷基-異噁唑-5-基)、-nhco(4-c1-4烷基-異噁唑-5-基)、-nhco(3-c1-4烷氧基-異噁唑-5-基)、-nhco(4-c1-4烷氧基-異噁唑-5-基)、-nhco(3-鹵素-異噁唑-5-基)、-nhco(3-obn-異噁唑-5-基)、-nhco(3-(2-鹵素-ph)-異噁唑-5-基)、-nhco(3-(3-鹵素-ph)-異噁唑-5-基)、-nhco(5-c1-4烷基-1h-吡唑-3-基)、咪唑基、-nhco(5-c1-4烷基-1,3,4-噁二唑-2-基)、-nhco(1-c1-4烷基-1,2,3-三唑-4-基)、-nhco(6-c1-4烷氧基-吡啶-3-基)、-nhco(吡嗪基)、-nhco(6-鹵素-噠嗪-3-基)、5-c1-4鹵代烷基-1,3,4-噁二唑-2-基、3-no2-1h-1,2,4-三唑-1-基、四唑基及5-c1-4烷基-四唑-1-基；

r^b獨立地選自由以下組成的群：鹵素、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6鹵代烷基、c1-8鹵代烷氧基、-conh(ch2)6-20h、c3-6環烷基、c4-6環烯基、-o(ch2)m(c3-6環烷基)、苯氧基、芐氧基、嘧啶基、吡嗪基及-o-嘧啶基；且

r^g獨立地選自由以下組成的群：鹵素及c1-4烷基；

前提為不包含下列化合物：

8.如項1至7中任一項的化合物，其中：

r²獨立地選自由以下組成的群：cf3及me；

r³獨立地選自由以下組成的群：h及f；

r⁴獨立地選自由以下組成的群：h及f；

r⁶獨立地選自由以下組成的群：nh2、cn、-conhme、oph、-conh(環丙基)、-conh(環丁基)、-conh(環戊基)、-conh(環己基)、-conhph、-conh(4-f-ph)、-conh(2-cl-ph)、-conh(4-cl-ph)、-conh(4-me-ph)、-conh(4-oh-ph)、-conh(3-ome-ph)、-conh(4-ome-ph)、-conh(4-cf3-ph)、-conh(4-ocf3-ph)、-conh(1-me-吡唑-3-基)、-conh(4-(1h-四唑-2-基)-ph)、-conh(4-(2h-四唑-5-基)-ph)、-conh(3-f-4-me-ph)、-conh(3-f-4-ome-ph)、-conh(ch2)2ph、-conh(5-ome-吡啶-2-基)、-conh(6-ome-吡啶-3-基)、-conh(5-ome-吡嗪-2-基)、-conh(6-ome-噠嗪-3-基)、-nhco(ch2)so2me、-nhcoph、-nhco(2-me-ph)、-nhco(3-me-ph)、-nhco(4-me-ph)、-nhco(2-cl-ph)、-nhco(3-cl-ph)、-nhco(2-cl-4-f-ph)、-nhco(2-cl-5-f-ph)、-nhco(異噁唑-5-基)、-nhco(3-me-異噁唑-5-基)、-nhco(4-me-異噁唑-5-基)、-nhco(3-ome-異噁唑-5-基)、-nhco(3-br-異噁唑-5-基)、-nhco(3-(2-cl-ph)-異噁唑-5-基)、-nhco(3-(3-f-ph)-異噁唑-5-基)、-nhco(3-obn-異噁唑-5-基)、1h-咪唑-1-基、-nhco(5-me-1,3,4-噁二唑-2-基)、-nhco(1-me-1,2,3-三唑-4-基)、-nhco(6-ome-吡啶-3-基)、-nhco(6-cl-噠嗪-3-基)、5-cf3-1,3,4-噁二唑-2-基、1h-四唑-1-基、1h-四唑-3-基及2h-四唑-5-基；

r¹¹及r¹⁵獨立地選自由以下組成的群：h、me、f及cl；

r¹²獨立地選自由以下組成的群：h、f、cl、me及ome；

r¹³獨立地選自由以下組成的群：h、f、cl、br、me、ome、oet、ch2ome、cf3、ch2cf3、ochf2、ocf3、cn、n(me)2、環丙基及環丙基甲基；

或者，r¹²及r¹³與其所附接的碳原子一起組合形成5至6員碳環或包括碳原子及1至2個氧原子的5至6員飽和雜環；

r¹⁴為h；

r^b在每次出現時獨立地選自由以下組成的群：正戊基、甲氧基、正丁氧基、異丁氧基、異戊氧基、-o(ch2)1-6cf3、-o(ch2)1-4cf2cf3、-conh(ch2)6-20h、環丙基、環戊-1-烯-1-基、環己-1-烯-1-基、-o(ch2)2(環戊基)、苯氧基、芐氧基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基及-o-嘧啶-2-基；且

r^g為f；

前提為不包含下列化合物：

9.如項4或5的化合物，其中：

r¹為

r²獨立地選自cf3及ch3；

r⁶獨立地選自：cn、r^c、-conhr^c、-nhcor^c及-nhcoch2so2(c1-4烷基)；

r^b獨立地選自：-o(ch2)1-6cf3、-o(ch2)1-4cf2cf3、-conh(ch2)6-20h、環戊-1-烯-1-基、環己-1-烯-1-基、-o(ch2)2(環戊基)、苯氧基、芐氧基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基及-o-嘧啶-2-基；

r^c在每次出現時獨立地選自由以下組成的群：-(ch2)m-(經0至3個r^d取代的苯基)及選自噁唑基、異噁唑基、吡唑基、咪唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基及吡嗪基的雜芳基；其中該雜芳基經0至2個r^d取代；且

r^d在每次出現時獨立地選自由以下組成的群：鹵素、oh、cn、c1-4烷基、c1-4烷氧基、c1-4鹵代烷基、c1-4鹵代烷氧基、四唑基及obn。

10.如項1的化合物，其中該化合物選自：

(s)-3-(1h-四唑-5-基)-4-(對甲苯基)-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-5,6-二氫吡啶-2(1h)-酮，

(s)-n-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-4-(對甲苯基)-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-甲酰胺，

(s)-3-(2h-四唑-5-基)-4-(對甲苯基)-6-(4-((6,6,6-三氟己基)氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-5,6-二氫吡啶-2(1h)-酮，

(s)-2-氧代-4-(對甲苯基)-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-甲腈，

(s)-2-氧代-4-(對甲苯基)-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-n-(4-(三氟甲氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-甲酰胺，

(s)-n-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-氧代-4-(對甲苯基)-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-甲酰胺，

(s)-n-環丙基-2-氧代-4-(對甲苯基)-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-甲酰胺，

(s)-n-(4-羥基苯基)-2-氧代-4-(對甲苯基)-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-甲酰胺，

(s)-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-氧代-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-甲腈，

(s)-2-氧代-4-(對甲苯基)-6-(三氟甲基)-6-(4-(3,3,3-三氟丙氧基)苯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-甲腈，

(s)-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-3-(1h-四唑-1-基)-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-5,6-二氫吡啶-2(1h)-酮，

(s)-3-甲基-n-(2-氧代-4-(對甲苯基)-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)異噁唑-5-甲酰胺，

(s)-5-甲基-n-(2-氧代-4-(對甲苯基)-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺，

n²-庚基-n⁵-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-6-氧代-4-(對甲苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-2,5-二甲酰胺，

(s)-3-(1h-四唑-1-基)-4-(對甲苯基)-6-(4-((6,6,6-三氟己基)氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-5,6-二氫吡啶-2(1h)-酮，

(s)-2-氧代-4-(對甲苯基)-6-(4-((6,6,6-三氟己基)氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-甲腈，

(s)-4-(5,6,7,8-四氫萘-2-基)-3-(1h-四唑-5-基)-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-5,6-二氫吡啶-2(1h)-酮，

(s)-2-(甲基磺酰基)-n-(2-氧代-4-(對甲苯基)-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)乙酰胺，

(s)-3-(1h-四唑-5-基)-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-4-(4-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-6-(三氟甲基)-5,6-二氫吡啶-2(1h)-酮，及

(s)-n-(5-甲氧基吡嗪-2-基)-2-氧代-4-(對甲苯基)-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-甲酰胺；

或其藥學上可接受的鹽。

11.藥物組合物，其包括藥學上可接受的載體及如項1至10中任一項的化合物或其立體異構體、互變異構體或藥學上可接受的鹽。

12.如項11的藥物組合物，其進一步包括一或多種可用于治療上述病癥的其他適宜治療劑，這些治療劑包含：抗糖尿病劑、抗高血糖劑、抗高胰島素血癥劑、抗視網膜病變劑、抗神經病變劑、抗腎病變劑、抗動脈粥樣硬化劑、抗缺血劑、抗高血壓劑、抗肥胖劑、抗血脂異常劑、抗血脂異常劑、抗高血脂癥劑、抗高甘油三酸酯血癥劑、抗高膽固醇血癥劑、抗再狹窄劑、抗胰腺劑、降脂劑、厭食劑、記憶增強劑、抗癡呆劑或認知促進劑、食欲抑制劑、心臟衰竭治療劑、周邊動脈病治療劑及抗炎劑。

13.如項11的藥物組合物，其進一步包括二肽基肽酶-iv抑制劑。

14.如項1至10中任一項的化合物，其用于預防、調節或治療以下疾?。禾悄虿?、高血糖癥、葡萄糖耐受不良、妊娠糖尿病、胰島素抗性、高胰島素血癥、包含非酒精性脂肪性肝炎(nash)的非酒精性脂肪肝疾病(nafld)、視網膜病變、神經病變、腎病變、傷口愈合延遲、動脈粥樣硬化及其后遺癥、異常心臟功能、心肌缺血、中風、代謝綜合征、高血壓、肥胖癥、血脂異常、血脂異常、高血脂癥、高甘油三酸酯血癥、高膽固醇血癥、低量高密度脂蛋白(hdl)、高量低密度脂蛋白(ldl)、非心臟性缺血、脂質病癥及青光眼。

15.如項14的用于所述用途的化合物，其中根據項1至10中任一項的化合物與另一治療劑同時、分開或依序使用。

iii.化學

在說明書及隨附權利要求書中，給定化學式或名稱應涵蓋所有立體及光學異構體及存在這些異構體的其外消旋物。除非另外指明，否則所有手性(對映異構體及非對映異構體)及外消旋形式皆屬于本發明范圍內。這些化合物中也可存在c＝c雙鍵、c＝n雙鍵、環系統及諸如此類的許多幾何異構體，且所有這些穩定異構體皆涵蓋于本發明內。闡述本發明化合物的順式及反式(或e-及z-)幾何異構體且可分離成異構體混合物或分開的異構體形式。本發明化合物可以光學活性或外消旋形式加以分離。可藉由拆分外消旋形式或藉由自光學活性起始材料合成來制備光學活性形式。用于制備本發明化合物及其中制得的中間體的所有方法皆視為本發明的一部分。在制備對映異構體或非對映異構體產物時，其可藉由慣用方法(例如藉由層析或分段結晶)進行分離。端視方法條件，以游離(中性)或鹽形式獲得本發明的最終產物。這些最終產物的游離形式及鹽皆屬于本發明范圍內。若期望，則可將化合物的一種形式轉化成另一形式?？蓪⒂坞x堿或酸轉化成鹽；可將鹽轉化成游離化合物或另一鹽；可將本發明異構體化合物的混合物分離成個別異構體。本發明化合物、其游離形式及鹽可以多種互變異構體形式存在，其中氫原子轉置至分子的其他部分上且由此分子原子之間的化學鍵發生重排。應理解，可存在的所有互變異構體形式皆包含于本發明內。

本文所用的術語“烷基”或“亞烷基”意欲包含具有指定碳原子數的支鏈及直鏈飽和脂肪族烴基團。舉例而言，“c1-c12烷基”或“c1-12烷基”(或亞烷基)意欲包含c1、c2、c3、c4、c5、c6、c7、c8、c9、c10、c11及c12烷基；“c4-c18烷基”或“c4-18烷基”(或亞烷基)意欲包含c4、c5、c6、c7、c8、c9、c10、c11、c12、c13、c14、c15、c16、c17及c18烷基。另外，舉例而言，“c1-c6烷基”或“c1-6烷基”表示具有1至6個碳原子的烷基。烷基可未經取代或經取代(其中至少一個氫由另一化學基團代替)。烷基的實例包含但不限于甲基(me)、乙基(et)、丙基(例如，正丙基及異丙基)、丁基(例如，正丁基、異丁基、叔丁基)及戊基(例如，正戊基、異戊基、新戊基)。在使用“c0烷基”或“c0亞烷基”時，其意欲表示直接鍵。

“烯基”或“亞烯基”意欲包含具有指定碳原子數及一或多個、優選地一至兩個碳-碳雙鍵(其可存在于沿鏈的任一穩定點處)的直鏈或支鏈構型的烴鏈。舉例而言，”c2-c6烯基”或“c2-6烯基”(或亞烯基)意欲包含c2、c3、c4、c5及c6烯基。烯基的實例包含但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基及4-甲基-3-戊烯基。

“炔基”或“亞炔基”意欲包含具有直鏈或支鏈構型且具有一或多個、優選地一至三個可存在于沿鏈的任一穩定點處的碳-碳三鍵的烴鏈。舉例而言，“c2-c6炔基”或“c2-6炔基”(或亞炔基)意欲包含c2、c3、c4、c5及c6炔基；例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基及己炔基。

在使用術語“烴鏈”時，除非另外指定，否則其意欲包含“烷基”、“烯基”及”炔基”。

術語“烷氧基”或“烷基氧基”指-o-烷基。舉例而言，“c1-c6烷氧基”或“c1-6烷氧基”(或烷基氧基)意欲包含c1、c2、c3、c4、c5及c6烷氧基。實例性烷氧基包含但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如，正丙氧基及異丙氧基)及叔丁氧基。類似地，”烷硫基”(alkylthio)或”烷硫基”(thioalkoxy)代表指定數量的碳原子經由硫橋進行附接的如上文所定義的烷基，例如甲基-s-及乙基-s-。

“鹵素”或“鹵素”包含氟、氯、溴及碘?！丙u代烷基”意欲包含具有指定碳原子數且經1或多個鹵素取代的支鏈及直鏈飽和脂肪族烴基團。鹵代烷基的實例包含但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2,2,2-三氟乙基、七氟丙基及七氯丙基。鹵代烷基的實例亦包含意欲包含具有指定碳原子數且經1或多個氟原子取代的支鏈及直鏈飽和脂肪族烴基團的”氟烷基”。

“鹵代烷氧基”或“鹵代烷基氧基”代表指定數量的碳原子經由氧橋進行附接的如上文所定義的鹵代烷基。舉例而言，”c1-6鹵代烷氧基”意欲包含c1、c2、c3、c4、c5及c6鹵代烷氧基。鹵代烷氧基的實例包含但不限于三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基及五氟乙氧基。類似地，“鹵代烷硫基”(haloalkylthio)或“鹵代烷硫基”(thiohaloalkoxy)代表指定數量的碳原子經由硫橋進行附接的如上文所定義的鹵代烷基；例如三氟甲基-s-及五氟乙基-s-。

術語”環烷基”指環狀烷基，其包含單環、雙環或多環系統。舉例而言，“c3-c6環烷基”或“c3-6環烷基”意欲包含c3、c4、c5及c6環烷基。環烷基的實例包含但不限于環丙基、環丁基、環戊基、環己基及降莰烷基。支鏈環烷基(例如1-甲基環丙基及2-甲基環丙基)包含于“環烷基”的定義中。術語”環烯基”指環狀烯基。c4-6環烯基意欲包含c4、c5及c6環烯基。環烯基的實例包含但不限于環丁烯基、環戊烯基及環己烯基。

本文所用的“碳環”、“碳環基”或“碳環殘基”意指任何穩定的3-、4-、5-、6-、7-或8員單環或雙環或7-、8-、9-、10-、11-、12-或13員雙環或三環，其中的任一者可為飽和的、部分不飽和的、不飽和的或芳族。這些碳環的實例包含但不限于環丙基、環丁基、環丁烯基、環戊基、環戊烯基、環己基、環庚烯基、環庚基、環庚烯基、金剛烷基、環辛基、環辛烯基、環辛二烯基、[3.3.0]雙環辛烷、[4.3.0]雙環壬烷、[4.4.0]雙環癸烷(萘烷)、[2.2.2]雙環辛烷、芴基、苯基、萘基、二氫茚基、金剛烷基、蒽基及四氫萘基(四氫萘)。如上文所展示，橋接環亦包含于碳環的定義內(例如，[2.2.2]雙環辛烷)。除非另外指定，否則優選的碳環為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、二氫茚基及四氫萘基。在使用術語”碳環”時，其意欲包含”芳基”。在一或多個、優選地一至三個碳原子連接兩個非毗鄰碳原子時，則產生橋接環。優選的橋為一個或兩個碳原子。應注意，橋總是將單環轉化成三環。在環為橋接環時，所提及的環取代基也可存在于橋上。

本文所用的術語“雙環碳環”或“雙環碳環基團”意指含有兩個稠合環且由碳原子組成的穩定9-或10員碳環系統。在兩個稠合環中，一個環為稠合至第二環的苯并環；且第二環為飽和、部分不飽和或不飽和的5-或6員碳環。雙環碳環基團可在任一碳原子處附接至其懸垂基團以得到穩定結構。若所得化合物穩定，則本文所闡述的雙環碳環基團可在任一碳上經取代。雙環碳環基團的實例為但不限于萘基、1,2-二氫萘基、1,2,3,4-四氫萘基及二氫茚基。

“芳基”指單環或雙環芳族烴，其包含(例如)苯基及萘基。芳基部分已眾所周知且闡述于(例如)hawley'scondensedchemicaldictionary(第15版)，r.j.lewis編輯，j.wiley&sons公司，newyork,2007中。”c6-10芳基”指苯基及萘基。

本文所用的術語”苯基”指一個氫原子由苯基代替的甲基。

本文所用的術語”雜環”、”雜環基”或“雜環基團”意指穩定的3-、4-、5-、6-或7員單環或雙環或7-、8-、9-、10-、11-、12-、13-或14員多環雜環，其為飽和的、部分不飽和的或完全不飽和的，且其含有碳原子及1、2、3或4個獨立地選自由n、o及s組成的群的雜原子；且包含任一上文所定義雜環稠合至苯環的任何多環基團。氮及硫雜原子可任選發生氧化(亦即，n→o及s(o)p，其中p為0、1或2)。氮原子可經取代或未經取代(亦即，若定義，則為n或nr，其中r為h或另一取代基)。雜環可在任何雜原子或碳原子處與其懸垂基團附接，從而得到穩定結構。若所得化合物穩定，則本文所闡述的雜環可在碳或氮原子上經取代。雜環中的氮可任選經季銨化。若雜環中的s及o原子總數超過1，則這些雜原子優選地彼此不毗鄰。優選地，雜環中的s及o原子總數不大于1。在使用術語”雜環”時，其意欲包含雜芳基。

雜環的實例包含但不限于吖啶基、氮雜環丁基、吖辛基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4ah-咔唑基、咔啉基、色滿基、色烯基、噌啉基、十氫喹啉基、2h,6h-1,5,2-二噻嗪基、二氫呋喃并[2,3-b]四氫呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1h-吲唑基、咪唑并吡啶基、假吲哚基(indolenyl)、二氫吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3h-吲哚基、靛紅基(isatinoyl)、異苯并呋喃基、異色滿基、異吲唑基、異二氫吲哚基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噻唑并吡啶基、異噁唑基、異噁唑并吡啶基、亞甲基二氧基苯基、嗎啉基、萘啶基、八氫異喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑并吡啶基、噁唑烷基萘嵌間二氮雜苯基、羥吲哚基、嘧啶基、啡啶基、啡啉基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡噁噻基、啡噁嗪基、呔嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、喋啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑并吡啶基、吡唑基、噠嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2-吡咯烷酮基、2h-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4h-喹嗪基、喹喔啉基、奎寧環基、四唑基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、6h-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻唑并吡啶基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基(thiophenyl)、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基及呫噸基。亦包含含有(例如)上述雜環的稠合環及螺環化合物。

5員至10員雜環的實例包含但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、六氫吡嗪基、哌啶基、咪唑基、咪唑烷基、吲哚基、四唑基、異噁唑基、嗎啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑烷基、四氫呋喃基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基、三唑基、苯并咪唑基、1h-吲唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并四唑基、苯并三唑基、苯并異噁唑基、苯并噁唑基、羥吲哚基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、靛紅基、異喹啉基、八氫異喹啉基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、異噁唑并吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、異噻唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、咪唑并吡啶基及吡唑并吡啶基。

5員至6員雜環的實例包含但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、六氫吡嗪基、哌啶酮基、咪唑基、咪唑烷基、吲哚基、四唑基、異噁唑基、嗎啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑烷基、四氫呋喃基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基及三唑基。亦包含含有(例如)上述雜環的稠合環及螺環化合物。

本文所用的術語“雙環雜環”或“雙環雜環基團”意指穩定9-或10員雜環系統，其含有兩個稠合環且由碳原子及1、2、3或4個獨立地選自由n、o及s組成的群的雜原子組成。在該兩個稠合環中，一個環為5-或6員單環芳族環，其包括5員雜芳基環、6員雜芳基環或苯并環且各自稠合至第二環。第二環為飽和、部分不飽和或不飽和的5-或6員單環，且包括5員雜環、6員雜環或碳環(前提為在第二環為碳環時第一環并非苯并環)。

雙環雜環基團可在任何雜原子或碳原子處與其懸垂基團附接，從而得到穩定結構。若所得化合物穩定，則本文所闡述的雙環雜環基團可在碳或氮原子上經取代。若雜環中的s及o原子總數超過1，則這些雜原子優選地彼此不毗鄰。優選地，雜環中的s及o原子總數不大于1。

雙環雜環基團的實例為但不限于喹啉基、異喹啉基、呔嗪基、喹唑啉基、吲哚基、異吲哚基、二氫吲哚基、1h-吲唑基、苯并咪唑基、1,2,3,4-四氫喹啉基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、5,6,7,8-四氫-喹啉基、2.3-二氫-苯并呋喃基、基、1,2,3,4-四氫-喹喔啉基及1,2,3,4-四氫-喹唑啉基。

本文所用的術語”芳族雜環基團”或“雜芳基”意指包含至少一個諸如硫、氧或氮等雜原子環成員的穩定單環及多環芳族烴。雜芳基包含但不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、異噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1,2,4-噻二唑基、異噻唑基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、二氫吲哚基、苯并二氧戊環基及苯并二噁烷。雜芳基經取代或未經取代。氮原子經取代或未經取代(亦即，若定義，則為n或nr，其中r為h或另一取代基)。氮及硫雜原子可任選發生氧化(亦即，n→o及s(o)p，其中p為0、1或2)。

5員至6員雜芳基的實例包含但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、咪唑基、咪唑烷基、四唑基、異噁唑基、噁唑基、噁二唑基、噁唑烷基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基和三唑基。

橋接環還包含于雜環的定義中。在一歌或多個、優選地一至三個原子(亦即，c、o、n或s)連接兩個非毗鄰碳或氮原子時，則產生橋接環。橋接環的實例包含但不限于一個碳原子、兩個碳原子、一個氮原子、兩個氮原子及碳-氮基團。應注意，橋總是將單環轉化成三環。在環為橋接環時，所提及的環取代基也可存在于橋上。

術語“抗衡離子”用于表示帶負電物質(例如氯離子、溴離子、氫氧根、乙酸根及硫酸根)或帶正電物質(例如鈉離子(na⁺)、鉀離子(k⁺)、銨離子(rnnhm⁺，其中n＝0-4且m＝0-4)及諸如此類)。

在環結構內使用虛環時，此表明該環結構可為飽和的、部分飽和的或不飽和的。

本文所用的術語“胺保護基團”意指在有機合成技術中已知用于保護氨基團的任一基團，其對于酯還原劑、二取代肼、r4-m及r7-m、親核試劑、肼還原劑、活化劑、強堿、受阻胺堿及環化劑為穩定的。符合這些準則的這些胺保護基團包含那些列示于wuts,p.g.m.及greene,t.w.protectinggroupsinorganicsynthesis，第4版，wiley(2007)及thepeptides:analysis,synthesis,biology，第3卷，academicpress,newyork(1981)(其公開內容以引用方式并入本文中)中者。胺保護基團的實例包含但不限于下列類型：(1)?；愋?，例如甲?；⑷阴；?、鄰苯二甲酰基及對甲苯磺酰基；(2)芳族氨基甲酸酯類型，例如芐基氧基羰基(cbz)及經取代芐基氧基羰基、1-(對聯苯)-1-甲基乙氧基羰基及9-芴基甲基氧基羰基(fmoc)；(3)脂肪族氨基甲酸酯類型，例如叔丁基氧基羰基(boc)、乙氧基羰基、二異丙基甲氧基羰基及烯丙基氧基羰基；(4)環狀烷基氨基甲酸酯類型，例如環戊基氧基羰基及金剛烷基氧基羰基；(5)烷基類型，例如三苯基甲基及芐基；(6)三烷基硅烷，例如三甲基甲硅烷；(7)含有硫醇的類型，例如苯硫基羰基及二硫雜琥珀?；?；及(8)烷基類型，例如三苯基甲基、甲基及芐基；及經取代烷基類型，例如2,2,2-三氯乙基、2-苯基乙基及叔丁基；及三烷基硅烷類型，例如三甲基甲硅烷。

如本文中所提及，術語“經取代”意指至少一個氫原子經非氫基團代替，前提為維持正?；蟽r且該取代得到穩定化合物。本文所用的環雙鍵為形成于兩個毗鄰環原子之間的雙鍵(例如，c＝c、c＝n或n＝n)。

在本發明化合物上存在氮原子(例如，胺)的情形下，可藉由使用氧化劑(例如，mcpba及/或過氧化氫)進行處理而將這些氮原子轉化成n-氧化物以獲得本發明的其他化合物。因此，所展示及主張的氮原子皆視為涵蓋所展示氮及其n-氧化物(n→o)衍生物二者。

當任何變量在化合物的任何組成或式中出現一次以上時，其每次出現時的定義均獨立于其在其他每種情況下出現時的定義。因此，舉例而言，若展示基團經0-3個r取代，則該基團可任選經至多三個r基團取代，且在每次出現時獨立于r的定義來選擇r。

在鍵結至取代基的鍵展示為與連結環中兩個原子的鍵交叉時，則該取代基可鍵結至該環上的任一原子上。在列示取代基但未指明該取代基中鍵結至具有給定式的化合物的其余部分上的原子時，則該取代基可經由該取代基中的任一原子來鍵結。

取代基及/或變量的組合僅在這些組合得到穩定化合物時才允許存在。

片語”藥學上可接受”在本文中用于指那些如下化合物、材料、組合物及/或劑型：在合理醫療判斷的范圍內，其適用于接觸人類及動物的組織而無過高毒性、刺激性、過敏反應及/或其他問題或并發癥并與合理的效益/風險比率相稱。

本文所用的”藥學上可接受的鹽”指所公開化合物的衍生物，其中藉由制備其酸式或堿式鹽來修飾母體化合物。藥學上可接受的鹽的實例包含但不限于堿性基團(例如胺)的無機或有機酸鹽；及酸性基團(例如羧酸)的堿性或有機鹽。藥學上可接受的鹽包含(例如)自無毒無機或有機酸形成的母體化合物的慣用無毒鹽或季銨鹽。舉例而言，這些慣用無毒鹽包含那些源自無機酸者，這些無機酸為(例如)鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸及硝酸；及自有機酸制得的鹽，這些有機酸為(例如)乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、巴莫酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯乙酸、麩胺酸、苯甲酸、水楊酸、磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷二磺酸、草酸及羥乙磺酸及諸如此類。

本發明的藥學上可接受的鹽可藉由慣用化學方法自含有堿性或酸性部分的母體化合物合成。通常，可藉由使這些化合物的游離酸或堿形式與化學計量量的適當堿或酸在水中或在有機溶劑中或在二者的混合物中進行反應來制備這些鹽；通常，非水性介質優選，例如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。適宜鹽的列表可參見remington:thescienceandpracticeofpharmacy，第22版，allen,l.v.jr.編輯；pharmaceuticalpress,london，英國(2012)(其公開內容以引用方式并入本文中)。

此外，式i化合物可呈前藥形式。本發明的范圍及精神內之前藥為在活體內轉化以提供生物活性劑(亦即，式i化合物)的任一化合物。前藥的各種形式在本領域已眾所周知。這些前藥衍生物的實例可參見如下：

a)bundgaard,h.編輯，designofprodrugs,elsevier(1985)及widder,k.等人編輯，methodsinenzymology,112:309-396,academicpress(1985)；

b)bundgaard,h.，第5章，“designandapplicationofprodrugs”，atextbookofdrugdesignanddevelopment，第113-191頁，krosgaard-larsen,p.等人編輯，harwoodacademicpublishers(1991)；

c)bundgaard,h.,adv.drugdeliv.rev.,8:1-38(1992)；

d)bundgaard,h.等人，j.pharm.sci.,77:285(1988)；

e)kakeya,n.等人，chem.pharm.bull.,32:692(1984)；及

f)rautio,j(編者)prodrugsandtargeteddelivery(methodsandprinciplesinmedicinalchemistry)，第47卷，wiley-vch,2011。

含有羧基的化合物可形成生理學可水解的酯，這些酯藉由在機體中自身水解以得到式i化合物來用作前藥。優選地經口給藥這些前藥，此乃因在許多情形下主要在消化酶的影響下發生水解。非經腸給藥可用于酯自身具有活性的情形或那些在血液中發生水解的情形。式i化合物的生理學可水解酯的實例包含c1-6烷基、c1-6烷基芐基、4-甲氧基芐基、二氫茚基、鄰苯二甲?；⒓籽趸谆1-6烷酰氧基-c1-6烷基(例如，乙酰氧基甲基、新戊酰基氧基甲基或丙酰基氧基甲基)、c1-6烷氧基羰基氧基-c1-6烷基(例如，甲氧基羰基-氧基甲基或乙氧基羰基氧基甲基、甘胺?；趸谆⒈交拾孵；趸谆?5-甲基2-氧代-1,3-二氧雜環戊烯4-基)-甲基)的酯及用于(例如)青霉素(penicillin)及頭孢菌素(cephalosporin)技術中的其他熟知生理學可水解酯?？山逵杀绢I域已知的慣用技術來制備這些酯。

前藥的制備在本領域已眾所周知且闡述于(例如)king,f.d.編輯，medicinalchemistry:principlesandpractice,theroyalsocietyofchemistry,cambridge，英國(第2版，復制，2006)；testa,b.等人，hydrolysisindrugandprodrugmetabolism.chemistry,biochemistryandenzymology,vcha及wiley-vch,zurich，瑞士(2003)；wermuth,c.g.編輯，thepracticeofmedicinalchemistry，第3版，academicpress,sandiego,ca(2008)。

本發明意欲包含在本發明化合物中出現的原子的所有同位素。同位素包含那些具有相同原子序數但具有不同質量數的原子。概括舉例而言但不加以限制，氫的同位素包含氘及氚。碳的同位素包含¹³c及¹⁴c。同位素標記的本發明化合物通?？山逵赡切┍绢I域技術人員所習知的慣用技術來制備，或可藉由與本文所述方法類似的那些方法使用適當同位素標記試劑代替原本采用的未標記試劑來制備。

術語“溶劑合物”意指本發明化合物與一或多種溶劑分子(有機或無機)的物理締合。此物理締合包含氫鍵結。在某些情形下，舉例而言，在一或多種溶劑分子納入結晶固體的晶格中時，溶劑合物能夠分離。溶劑合物中的溶劑分子可以規則配置及/或無序配置存在。溶劑合物可包括化學計量或非化學計量量的溶劑分子?！比軇┖衔铩焙w溶液相及可分離溶劑合物。實例性溶劑合物包含但不限于水合物、乙醇合物、甲醇合物及異丙醇合物。溶劑化方法在本領域已眾所周知。

本文所用的縮寫定義如下：“1×”為一次，“2×”為兩次，“3×”為三次，“℃”為攝氏度，“eq”為當量(equivalent或equivalents)，“g”為克(gram或grams)，”mg”為毫克(milligram或milligrams)，“l”為升(liter或liters)，“ml”為毫升(milliliter或milliliters)，”μl”為微升(microliter或microliters)，“n”為正常，”m”為摩爾，“mmol”為毫摩爾(millimole或millimoles)，“min”為分鐘，“h”為小時，“rt”為室溫，“rt”為滯留時間，“atm”為大氣壓，“psi”為磅/立方英吋，“conc.”為濃縮物，“aq”為”水溶液”，“sat”或“sat'd”為飽和，“mw”為分子量，“mp”為熔點，“ms”或“massspec”為質譜，“esi”為電噴射離子化質譜，“hr”為高解析度，“hrms”為高解析度質譜，“lcms”為液相層析質譜，“hplc”為高壓液相層析，“rphplc”為反相hplc，“tlc”或“tlc”為薄層層析，“nmr”為核磁共振光譜，“noe”為核歐沃豪斯效應光譜(nuclearoverhausereffectspectroscopy)，“¹h”為質子，“δ”為德耳塔(delta)，“s”為單峰，“d”為雙重峰，”t”為三重峰，“q”為四重峰，“m”為多重峰，“br”為寬峰，“hz”為赫茲，且“α”、“β”、“r”、“s0、“e”、“z”及“ee”為本領域技術人員所熟知的立體化學符號。

me甲基

et乙基

pr丙基

i-pr異丙基

bu丁基

i-bu異丁基

t-bu叔丁基

ph苯基

bn芐基

hex己烷

meoh甲醇

etoh乙醇

i-proh或ipa異丙醇

acoh或hoac乙酸

ag2co3碳酸銀

agoac乙酸銀

cdcl3氘-氯仿

chcl3氯仿

cdna互補dna

dccn,n′-二環己基碳二亞胺

diad偶氮二甲酸二異丙基酯

dma二甲胺

dme二甲基醚

dmf二甲基甲酰胺

dmso二甲基亞砜

dmap4-二甲基氨基吡啶

edta乙二胺四乙酸

etoac乙酸乙酯

et2o二乙醚

alcl3氯化鋁

boc叔丁基氧基羰基

ch2cl2二氯甲烷

ch3cn或acn乙腈

cs2co3碳酸銫

hcl鹽酸

h2so4硫酸

k2co3碳酸鉀

kcn氰化鉀

mcpba或m-cpba間-氯過苯甲酸

pd/c碳載鈀

phso2cl苯磺酰氯

i-pr2net二異丙基乙基胺

ps聚苯乙烯

sfc超臨界流體層析

sio2氧化硅

sncl2氯化錫(ii)

tbat三苯基二氟硅酸四丁基銨

tea三乙胺

tfa三氟乙酸

thf四氫呋喃

koac乙酸鉀

mgso4硫酸鎂

nacl氯化鈉

nah氫化鈉

nahco3碳酸氫鈉

naoh氫氧化鈉

na2so3亞硫酸鈉

na2so4硫酸鈉

nh3氨

nh4cl氯化銨

nh4oh氫氧化銨

lg離去基團

pd2dba3三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)

selectfluorn-氟-n′-甲基-三乙二胺雙(四氟硼酸鹽)

可以熟習有機合成技術者已知的諸多方式來制備本發明化合物?？墒褂孟率龇椒ㄒ约昂铣捎袡C化學技術已知的合成方法或藉由那些本領域技術人員所了解的其變化形式來合成本發明化合物。優選方法包含但不限于那些闡述于下文中者。在適用于所用試劑及材料且適用于所實現轉變的溶劑或溶劑混合物中實施反應。那些熟習有機合成技術者應理解，分子上存在的官能基應與所提出的轉變一致。此有時需要加以判斷以改變合成步驟的順序或選擇一種特定方法方案(與另一方案相比)以獲得期望的本發明化合物。

可使用此部分中所闡述的反應及技術來制備本發明的新穎化合物。另外，在下文所闡述合成方法的說明中，應理解，所有所提出反應條件(包含所選溶劑、反應氣氛、反應溫度、實驗持續時間及處理方法)皆選擇用于該反應的標準條件，這些條件應易于由本領域技術人員認識到。本領域技術人員將易于明了與反應條件相容的取代基限制且然后必須使用替代方法。

合成

可藉由在下列反應方程式及工作實例中闡述的實例性方法以及本領域技術人員所使用的相關公開文獻方法來制備式(i)化合物。用于這些反應的實例性試劑及方法呈現于下文及工作實例中。下文方法中的保護及去保護可藉由本領域通常已知的方法來實施(例如參見wuts,p.g.m.及greene,t.w.protectinggroupsinorganicsynthesis，第4版，wiley(2007))。有機合成及官能基轉變的一般方法可參見：trost,b.m.及fleming,i.編輯，comprehensiveorganicsynthesis:selectivity,strategy&efficiencyinmodernorganicchemistry,pergamonpress,newyork,ny(1991)；smith,m.b.及march，j.,march'sadvancedorganicchemistry:reactions,mechanisms,andstructure.第6版，wiley&sons,newyork,ny(2007)；katritzky,a.r.及taylor,r.j.k.編輯，comprehensiveorganicfunctionalgroupstransformationsii，第2版，elsevierscience公司，tarrytown,ny(2004)；larock,r.c.,comprehensiveorganictransformations,vchpublishers公司，newyork,ny(1999)及其中的參考文獻。

舉例而言，式(ii)化合物(其中r³＝r⁴＝h且r⁶＝cn)可根據反應方程式1制得。將酮1及2及乙酸2-氰基乙基酯(3)與乙酸銨在諸如dmf或dmso等溶劑中加熱至介于80℃與110℃之間。酮1及2可不同或相同。

反應方程式1

或者，式(ii)化合物(其中r³＝r⁴＝h)可根據反應方程式2制得。將α-溴酮4與三苯基膦在介于室溫與回流之間的溫度下在諸如thf、ch2cl2或1,4-二噁烷等溶劑中組合。使用諸如naoh等堿在諸如甲醇及水等溶劑中處理中間體三苯基溴化鏻以形成磷內鎓鹽5。將磷內鎓鹽5與酮2在諸如thf或dmso等適宜溶劑中加熱至80℃以得到α,β-不飽和酮6，該α,β-不飽和酮可以e/z異構體的混合物形式存在?？刹捎梦⒉ㄝ椪諄砜s短反應時間。使用濃nh4oh水溶液在密封器皿中的諸如dmso等溶劑中處理α,β-不飽和酮6以提供胺7。或者，可使用nh3在密封器皿中的諸如dmso或dmso及甲醇等溶劑中處理烯烴6以提供胺7。使用各種酰胺鍵形成反應使胺7與羧酸8偶合。舉例而言，可使用草酰氯在諸如ch2cl2及催化量dmf等溶劑中將羧酸8轉化相應酰氯?；蛘?，在r⁶為酰胺或雜環時，可使用三苯基膦及三氯乙腈在諸如ch2cl2等適宜溶劑中活化羧酸8。將由此形成的酰氯與胺7在諸如ch2cl2或ch2cl2及dmf等適宜溶劑中在堿(優選為吡啶)存在下組合。在r²為cf3時，在酰胺9的處理方法期間(例如，在使用nahco3飽和水溶液洗滌酰胺9的etoac溶液時)，酰胺9與式(i)化合物通常發生環化。在并不在這些條件下發生環化時，可藉由在諸如哌啶酮等弱堿存在下在諸如etoh等適宜溶劑在介于室溫與回流之間的溫度下攪拌酰胺9來實現環化。

反應方程式2

α,β-不飽和酮6(其中r¹為-(ch2)m-(經0-3個r^b取代的苯基)且m＝0)的替代合成展示于反應方程式3中。使用乙酸鈀(ii)、四丁基氯化銨及二環己基胺在110℃下于dma中使芳基溴10與α,β-不飽和酯11偶合。將α,β-不飽和酯12與o,n-二甲基羥基-胺13在諸如異丙基溴化鎂等強堿存在下于諸如thf等非質子溶劑中組合。將α,β-不飽和酰胺14與芳基鹵化鎂15組合以提供α,β-不飽和酮6。芳基鹵化鎂中鹵化物的身份取決于用于制備格氏試劑(grignardreagent)的芳基鹵的可用性；鹵化物通常為氯化物或溴化物。

反應方程式3

非商業α,α,α-三氟酮2(其中r²＝cf3)可自相應醛16制得，如反應方程式4中所展示。使醛16與三甲基-(三氟甲基)甲硅烷在氟化物來源(例如氟化銫)存在下使用諸如二甲氧基乙烷等適宜溶劑在室溫下進行反應。也可采用其他氟化物來源(例如氟化氫鉀或二氟三苯基硅酸四丁基銨)及其他溶劑(例如thf或乙腈及甲醇)。使用(例如)戴斯-馬丁過碘烷(dess-martinperiodinane)在諸如ch2cl2等適宜溶劑中氧化三氟甲基醇17。

反應方程式4

式2的酮可根據反應方程式5制得。舉例而言，使芳基鹵化物18(其中x＝溴且芳基為適宜化學部分以形成格氏試劑)與鎂金屬在諸如碘等起始劑存在下于諸如thf等適宜溶劑中組合。如由本領域技術人員所確定，可采用具有適于形成格氏試劑的化學部分的其他烷基鹵、其他鹵化物(例如氯或碘)、其他溶劑(例如二乙醚或1,4-二噁烷)及其他起始劑(例如1,2-二溴乙烯)。將格氏試劑19與酰胺20在諸如thf等適宜溶劑中組合以提供酮2。如由本領域技術人員所確定，可采用其他溶劑，例如1,4-二噁烷或二乙醚。

反應方程式5

式23化合物(r³＝r⁴＝h，r¹＝-(ch2)m-(經0-3個r^b取代的苯基)，其中m＝0，且至少一個r^b＝-(ch2)n-(x)t-(ch2)m-r^c，其中n＝m＝t＝0或在x＝o或nh時n＝m＝0且t＝1，且r^c為參與鈀交叉偶合反應的適宜化學部分)可根據反應方程式6制得。在鈀催化劑及堿存在下使用諸如1,4-二噁烷、甲苯、dmf等適宜溶劑在使用或不使用水下將化合物21與硼酸22(其中r＝h)一起加熱?？墒褂锰娲鹚犷愃莆?例如硼酸酯、三氟硼酸鹽及那些本領域技術人員已知的其他類似物)來替代硼酸22。常用鈀催化劑包含但不限于pd(pph3)4及pdcl2(dppf)?？刹捎媚切┍绢I域技術人員已知的其他鈀催化劑。常用堿包含但不限于k3po4及k2co3。也可采用那些本領域技術人員已知的其他堿。若n＝m＝0且t＝1(在x＝o或nh時)，則可自21(在g＝oh時)獲得雙芳基醚或雙芳基胺(例如23)。或者，也可經由與適宜酚或胺進行金屬催化的偶合自21(在g＝硼酸或等效物時)來獲得雙芳基醚及胺。

反應方程式6

g＝cl,br,i,oms,ots,otf,oh,nh2

式27化合物(r³＝r⁴＝h，r¹＝-(ch2)m-(經0-3個r^b取代的苯基)，其中m＝0，且至少一個r^b＝-(ch2)n-(x)t-(ch2)m-r^c，其中n＝0，t＝1，m＝1-4且x＝o)可根據反應方程式7制得。使用三(二亞芐基丙酮)鈀(0)在雙(1,1-二甲基乙基)[2′,4′,6′-三(1-甲基乙基)[1,1′-聯苯]-2-基]-膦(叔丁基-xphos)存在下使用1,4-二噁烷及水作為溶劑且使用koh作為堿處理溴化物24。在三苯基膦及diad存在下于諸如ch2cl2等適宜溶劑中攪拌酚25及醇26。

反應方程式7

羧酸8(r⁶＝conhr^c)可根據反應方程式8制得。使用標準酰胺鍵形成條件將丙二酸的單酯28(其中pg＝芐基)與胺29偶合至一起。舉例而言，使用草酰氯在ch2cl2及dmf中處理羧酸28以提供酰氯。然后將酰氯與胺29在吡啶存在下于諸如ch2cl2等適宜溶劑中組合?？刹捎媚切┍绢I域技術人員已知的其他酰胺鍵形成反應。使用氫氣及10％碳載鈀的組合在諸如甲醇或甲醇及etoac等適宜溶劑中去除芐基?？刹捎媚切┍绢I域技術人員已知的其他pg部分及其去除方法。

反應方程式8

式(i)化合物(其中r³及r⁴與其所附接的碳原子組合形成3-6員碳環，或r³＝r⁴＝f)可根據反應方程式9制得。舉例而言，為合成式(i)化合物(其中r³及r⁴與其所附接的碳原子組合形成3員環(亦即，環丙基))，將β-酮酯30與1,2-二溴乙烷在室溫下在諸如k2co3等堿存在下于諸如dmf等適宜溶劑中一起攪拌以提供環丙基β-酮酯31。將環丙基β-酮酯31與適宜胺(例如芐基胺)在適宜路易士酸(lewisacid)(例如ticl4)存在下于溶劑(例如ch2cl2)中一起攪拌，其中在0℃下開始然后升溫至室溫。如由那些本領域技術人員所確定，可使用其他胺、路易士酸、溶劑及溫度。使用芐基胺提供亞胺32(其中pg＝芐基)。使用(例如)三甲基(三氟甲基)甲硅烷在諸如氟化氫鉀及tfa等氟化物來源存在下使用乙腈及dmf對亞胺32實施烷基化。如由那些本領域技術人員所確定，可采用其他氟化物來源(例如二氟三苯基硅酸四丁基銨或氟化銫)、其他酸(例如hoac或hcl)及其他溶劑。使用三甲基(三氟甲基)甲硅烷提供氨基酯33(其中r²＝cf3)。在碘化鋰存在下于回流吡啶中進行氨基酯33的酯水解以提供氨基酸34?？刹捎檬褂媚切┍绢I域技術人員已知的其他水解條件。藉由使用草酰氯在適宜溶劑(例如含有催化量dmf的ch2cl2)中活化氨基酸34的羧酸來將氨基酸34環化成β-內酰胺35。在室溫下自發地發生環化以提供β-內酰胺35。如由那些本領域技術人員所確定，可采用活化羧酸的其他方法。使用有機金屬試劑對β-內酰胺35實施芳基化。有機金屬試劑可包含(例如)格氏試劑或有機鋰試劑，其為自含有如下鹵化物原子的經適當取代的苯基環形成：能夠與元素鎂反應以形成格氏試劑或與烷基鋰試劑反應以經由金屬轉移形成苯基鋰試劑。形成這些苯基有機金屬物質所需的精確條件必須由那些本領域技術人員確定。使用適宜非質子溶劑，例如thf。如由那些本領域技術人員所確定，可采用其他適宜溶劑。端視所采用有機金屬試劑的身份及β-內酰胺35上的取代模式在介于室溫與回流之間實施反應。使用氫氣及10％碳載鈀在適宜溶劑(例如含有4.4％甲酸的甲醇)中對由此形成的β-氨基酮37實施去保護以提供β-氨基酮38。如由那些本領域技術人員所確定，可采用去除芐基的其他條件。利用羧酸8使用在反應方程式2中所闡述的條件對β-氨基酮38實施?；缘玫溅?酮基酰胺39。將β-酮基酰胺39與諸如乙醇鈉等堿在室溫下于諸如乙醇等適宜溶劑中攪拌以提供具有式(i)的化合物。

反應方程式9

y為單鍵且r⁵＝f的式(i)化合物可根據反應方程式10制得。針對r⁶＝cn的式(i)化合物例示此合成。因此，在氟化試劑1-氟-4-羥基-1,4-二氮鎓(diazonia)雙環[2,2,2]辛烷雙(四氟硼酸鹽)存在下于諸如dmf等適宜溶劑中在諸如na2co3等堿存在下將x為單鍵且r⁶＝cn的式(i)化合物加熱至80℃以提供y為單鍵、r⁵＝f且r⁶＝cn的式(i)化合物。如由本領域技術人員所確定，可采用其他氟化試劑、溶劑及堿。

反應方程式10

x及y均為單鍵且r⁵＝h的式(i)化合物可根據反應方程式11制得。使用適宜催化劑(例如碳載鈀)在氫氣氣氛及適宜壓力(例如50psi)來還原x等于單鍵且y等于雙鍵的式(i)化合物以將雙鍵y還原成單鍵。適宜溶劑包含但不限于甲醇。

反應方程式11

式(ii)化合物(單一對映異構體，其中r³＝r⁴＝h)可根據反應方程式12制得。將酮2與2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺在適宜路易士酸(例如ti(oet)4)存在下于溶劑(例如thf)中在回流溫度下攪拌以提供亞胺40。如由那些本領域技術人員所確定，可使用其他路易士酸、溶劑及溫度。在堿(例如lihmds、khmds、nahmds或lda)存在下于非質子溶劑例如(thf或乙醚)中在介于-78℃至環境溫度之間的溫度下使用酮1對亞胺40實施烷基化以提供β-氨基酮41(呈兩種非對映異構體的混合物的形式)，可藉由硅膠層析分離該β-氨基酮以得到期望異構體42。如由那些本領域技術人員所確定，可使用其他金屬烯醇鹽(例如烯醇鈦)、溶劑及溫度(t.p.tang,j.aellman,j.org.chem.1999,64,12-13；j.org.chem.2002,67,7819-7832)。優選地，可任選使用手性s-或r-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺生成亞胺40的光學純對映異構體中的每一者，這些光學純對映異構體可容許進行手性誘導以制備非對映異構體富集的酮42。在這些情形下，可藉由硅膠層析進一步純化產物混合物以獲得非對映異構體過量>97％的期望產物。使用hcl在諸如meoh等適宜溶劑中對由此形成的β-氨基酮42實施去保護以提供β-氨基酮43。如由那些本領域技術人員所確定，可采用去除叔丁基亞磺酰基的其他條件。利用羧酸8使用在反應方程式2中所闡述的條件對β-氨基酮43實施?；缘玫溅?酮基酰胺44。將β-酮基酰胺44與堿(例如乙醇鈉)在適宜溶劑(例如乙醇)中在室溫下攪拌以提供具有式(ii)的化合物。

反應方程式12

或者，r³＝r⁴＝h的式(ii)化合物可根據反應方程式13制得?？墒雇?與2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺在適宜路易士酸(例如ti(oet)4)存在下于溶劑(例如thf)中在介于環境溫度至回流溫度之間的溫度下反應以提供亞胺45。如由那些本領域技術人員所確定，可使用其他路易士酸、溶劑及溫度。在適宜非質子溶劑(例如thf或乙醚)使用酯的烯醇鹽對亞胺45實施烷基化(在-78℃下開始，然后升溫至0℃或室溫)以提供經保護的β-氨基酮46(作為兩種非對映異構體的混合物的形式)，可藉由硅膠層析分離該β-氨基酮以得到每一個別手性化合物。藉由使用適宜堿(例如lhmds、khmds、nahmds或lda)在非質子溶劑(例如thf或乙醚)中在介于-78℃至環境溫度之間的溫度下處理酯(例如乙酸甲酯)來生成酯烯醇鹽。如由那些本領域技術人員所確定，可使用其他金屬烯醇鹽(例如烯醇鈦)、溶劑及溫度(t.p.tang,j.aellman,j.org.chem.1999,64,12-13；j.org.chem.2002,67,7819-7832)。優選地，可任選使用手性s-或r-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺生成亞胺45的光學純對映異構體中的每一者，這些光學純對映異構體可容許進行手性誘導以制備非對映異構體富集的酯46。在這些情形下，可藉由硅膠層析進一步純化產物混合物以獲得非對映異構體過量>97％的期望產物。使用酸(例如hcl及tfa)在適宜溶劑(例如meoh或二噁烷)中去除叔丁基亞磺?；?6以生成氨基酯47。如由那些本領域技術人員所確定，可采用去除叔丁基亞磺?；钠渌麠l件。利用羧酸8使用在反應方程式2中所闡述的條件對β-氨基酮47實施?；缘玫溅?酮基酰胺48。將β-酮基酰胺48與堿(例如乙醇鈉)在適宜溶劑(例如乙醇)中在室溫至80℃下攪拌以提供環狀烯醇49。如由那些本領域技術人員所確定，也可使用其他條件以實現環化。在使用化學計量量氯化劑(例如pocl3)在高溫下于惰性溶劑(例如甲苯)中處理時，化合物49轉化成單氯化物50。然后可使氯化物50與各種硼酸試劑經由suzuki型交叉偶合反應進行反應以生成式(ii)化合物。硼酸試劑、催化劑、配體、堿、溶劑及溫度的選擇明確記載于文獻中且可由那些本領域技術人員適當地進行選擇。

反應方程式13

式(ii)化合物(r³＝r⁴＝h且r¹＝conhc4-18烷基或conh(ch2)1-8ph)可根據反應方程式14制得。使用微波輻照將磷內鎓鹽5與α-酮酯52一起在諸如thf或dmso等適宜溶劑中加熱至150℃以得到α,β-不飽和酮53。使用濃nh4oh水溶液在密封器皿中的諸如dmso等溶劑中處理α,β-不飽和酮53以提供胺54?；蛘撸墒褂胣h3在密封器皿中的諸如dmso或dmso及甲醇等溶劑中處理烯烴53以提供胺54。使用各種酰胺鍵形成反應使胺54與羧酸8偶合。舉例而言，可使用草酰氯在諸如ch2cl2及催化量dmf等溶劑中將羧酸8轉化相應酰氯?；蛘撸墒褂?-氯-n,n,2-三甲基丙-烯-1-胺在諸如ch2cl2等適宜溶劑中活化羧酸8。將由此形成的酰氯與胺54在諸如ch2cl2或ch2cl2及dmf等適宜溶劑中在堿(優選為吡啶)存在下組合?？刹捎媚切┍绢I域技術人員已知的其他酰胺鍵形成反應。通常藉由在以下條件下攪拌酰胺55來對酰胺55實施環化且隨后水解成羧酸56：在弱堿(例如哌啶酮)存在下于適宜溶劑(例如etoh)中在介于室溫與回流溫度之間的溫度下或在堿(例如氫氧化鋰)存在下于適宜溶劑(例如thf及水)中在室溫下?；蛘?，在r⁶為腈時，通常藉由在堿(例如氫氧化鋰)存在下于適宜溶劑(例如thf及水)中在室溫下攪拌酰胺55來對酰胺55實施環化。然后在酸性條件下使用強酸(例如hcl)于適宜溶劑(例如乙酸)中在介于室溫與50℃之間的溫度下實施水解。使用標準酰胺鍵形成條件使羧酸56與胺一起偶合。舉例而言，使用hobt、edc及diea在吡啶存在下于諸如dcm等適宜溶劑中在室溫下處理羧酸56及胺以提供具有式(ii)的化合物?？刹捎媚切┍绢I域技術人員已知的其他酰胺鍵形成反應。

反應方程式14

可藉由使用典型酰胺鍵形成反應使酸56與n,o-二甲基羥基胺偶合來合成r^e＝烷基且r^6＝氰基的式60化合物。舉例而言，使用edc在堿(優選為n-甲基嗎啉)存在下于適宜溶劑(例如ch2cl2)中使羧酸56偶合至n,o-二甲基羥基胺以提供weinreb酰胺57。也可采用那些本領域技術人員已知的其他酰胺形成反應。使中間體weinreb酰胺57與乙炔基溴化鎂在非質子溶劑(例如thf)中于0-35℃下進行反應以提供?；胰不?acylacetylide)中間體58。在使酰基乙炔化物中間體58與肼59在堿(例如tea)存在下于適宜溶劑(例如etoh)中進行反應時，獲得式60化合物。

反應方程式15

可藉由首先使用典型酰胺鍵形成反應使酸56與β-酮基胺61偶合來合成r^b＝烷基且r^6＝氰基的式63化合物。舉例而言，使用edc及hobt在堿(優選為diea)存在下于適宜溶劑(例如ch2cl2)中使羧酸56偶合至α-酮基胺61以提供β-酮基酰胺62。也可采用那些本領域技術人員已知的其他酰胺形成反應。然后經由使用脫水劑(優選為pocl3)在適宜堿(例如diea)存在下于適宜溶劑(例如二氯乙烷)在80-120℃的溫度下對β-酮基酰胺62實施脫水環化來獲得5-烷基取代的噁唑63。

反應方程式16

iv.生物學

在哺乳動物中，存在兩個甘油三酯合成路徑：甘油-3-磷酸酯路徑及單酰基甘油路徑。前者主要負責諸如脂肪、肝、骨骼肌等周邊組織中的能量儲存；后者為小腸中所發生的飲食脂肪吸收所必需的。在攝入飲食脂肪時，胰脂肪酶將甘油三酯消化成游離脂肪酸及2-單?；视?，游離脂肪酸及2-單?；视陀赡c上皮腸細胞吸收。在處于腸細胞內側后，游離脂肪酸及2-單?；视陀米鹘Y構單元來藉由兩個連續酰化步驟再合成甘油三酯；首先為mgat酶反應且然后為dgat酶反應。然后將甘油三酯納入乳糜微粒中且分泌至淋巴中以用作供應用于機體的能量。

單?；视王；D移酶2(mgat2)為屬于二?；视王；D移酶2(dgat2)基因家族的膜結合?；D移酶。其高度且選擇性地表現于小腸中。小鼠中mgat2的遺傳缺失降低了經口攝入的甘油三酯的吸收速率，從而表明mgat2對于腸mgat/dgat路徑而言發揮重要作用[yen,c.l.等人，nat.med.,15(4):442-446(2009)；okawa,m.等人，biochem.biophys.res.commun.,390(3):377-381(2009)]。在使用高脂肪飲食長期攻擊時，與變胖的野生型小鼠相比，mgat2基因敲除小鼠可限制高脂肪進食的影響且顯示較低體重、較少肥胖及較少肝脂肪積累。與在高脂肪攻擊之后的高胰島素血癥野生型小鼠相比，mgat2缺失使得胰島素含量變正常且減少禁食葡萄糖。在葡萄糖耐受性測試中，其亦具有改良的葡萄糖漂移。與其改良的血糖特征相比，mgat2基因敲除的小鼠亦具有增加的glp1(顯著影響葡萄糖代謝的腸降血糖素胃腸激素)含量[yen,c.l.等人，nat.med.,15(4):442-446(2009)]。總而言的，預計經由藥理學干預抑制mgat2會提供與基因敲除的小鼠中所顯示相同的益處，例如防止體重增加或反過來而言減小脂肪身體質量。此外，抑制mgat2將改良胰島素敏感性及葡萄糖代謝，此會降低ii型糖尿病的患病率或治療糖尿病病狀。

亦期望且優選地尋找與已知抗糖尿病劑相比在一或多種下列種類中具有有利及改良特性的化合物，這些種類的特性以實例給出且并不意欲加以限制：(a)藥物代謝動力學性質，包含口服生物可用性、半衰期及清除率；(b)醫藥性質；(c)劑量需求；(d)降低血液藥物濃度峰谷特性的因數；(e)增加受體處的活性藥物濃度的因數；(f)降低臨床藥物-藥物相互作用傾向的因數；(g)降低不利副作用的可能的因數，包含選擇性對其他生物靶；及(h)改良治療指數且具有較小低血糖癥傾向。

本文所用的術語”患者”涵蓋所有哺乳動物物種。

本文所用的術語”個體”指可潛在地受益于mgat2抑制劑治療的任一人類或非人類有機體。實例性個體包含具有代謝疾病風險因數的任一年齡的人類。常見風險因數包含但不限于年齡、性別、體重、家族史、或胰島素抗性體征(例如黑棘皮病、高血壓、血脂異?；蚨嗄倚月殉簿C合征(pcos))。

本文所用的”治療”(treating或treatment)涵蓋治療哺乳動物(特定而言為人類)中的疾病狀態，且包含：(a)抑制該疾病狀態，亦即，阻止其發展；及/或(b)減輕該疾病狀態，亦即，使該疾病狀態消退。

本文所用的”預防”(prophylaxis或prevention)涵蓋預防性治療哺乳動物(特定而言為人類)中的亞臨床疾病狀態，其旨在減小發生臨床疾病狀態的概率?；谝阎c一般人群相比患有臨床疾病狀態的風險有所增加的因數來選擇用于預防性療法的患者。”預防”療法可分為(a)初級預防及(b)二級預防。將初級預防定義為治療尚未呈現臨床疾病狀態的個體，而將二級預防定義為預防相同或類似臨床疾病狀態的二次發生。

本文所用的”風險減小”涵蓋降低臨床疾病狀態的發生幾率的療法。因此，初級及二級預防療法為風險減小的實例。

“治療有效量”意欲包含在單獨或組合給藥時可有效抑制mgat2及/或預防或治療本文所列示病癥的本發明化合物量。在應用于組合中時，該術語指活性成份的得到預防性或治療效應的組合量，不管為組合給藥、連續給藥抑或同時給藥。

a.分析方法

mgatspa分析

使用自表現重組人類mgat2cdna的sf9細胞分離的膜利用2-單油?；视图癧³h]-油酰基-coa作為受質來分析mgat2酶，如藉由seethala等人[anal.biochem.,383(2):144-150(2008年12月15日)]所闡述。jianyanzhi，在25℃下以30μl的總體積于384孔板中實施分析。在每一分析中，將200ng重組人類mgat2膜與10μm2-單油?；视图?5μm[³h]-油?；?coa以及遞送至dmso中的各種濃度化合物在100mm磷酸鉀(ph7.4)中一起培育20min。藉由添加20μl停止溶液(7.5mg/ml氧化釔聚離胺酸珠粒、3.3mg/mlbsa第五組份及200μm氯化汞，存于50mmhepes中，ph7.4)來終止分析。在終止反應之后1h時使用leadseeker^sm經5分鐘量測信號。為計算抑方法度，藉由上述分析方法使用來自未經桿狀病毒(baculovirus)(天然)感染的sf9細胞的膜來界定酶活性的零值(空白)，且藉由人類mgat2分析使用媒劑dmso來界定mgat2酶活性的100％值。藉由4參數對數等式在xl-擬合中來測定抑制劑的ic50。

mgatlcms分析

在falcon96孔聚丙烯板于總體積為60μl的50mm磷酸鉀緩沖液(ph為7.4，含有以下各最終濃度：100μm2-油?；视汀?5μm油酰基-輔酶a及表現于sf9細胞中的0.0013μg/μl人類或小鼠mgat-2或0.0026μg/μl大鼠重組mgat-2膜)中實施mgat酶反應。經由完全自動化機器人系統運行分析板且每分鐘振動5秒(總共10分鐘)。然后使用120μl含有1μg/ml1,2-二硬脂酰基-外消旋-甘油的冰冷甲醇作為內部標準來終止反應。將板振動2分鐘且旋轉以去除蛋白質沉淀。在旋轉之后，將試樣轉移至lc/ms相容pcr板中。對于lc/ms分析而言，使用thermofishersurveyor幫浦(利用waterssymmetryc8，50×2.1mm管柱)進行酶產物的層析。緩沖液系統由存于水中的0.1％甲酸組成，且流動相由存于甲醇中的0.1％甲酸組成。淺梯度為0.2min的90-100％流動相且總運行時間為2.3min。將每一注射之前0.5分鐘轉向廢液以消除酶反應中磷酸鹽緩沖液的存在。在0.6ml/min及65℃的溫度下運行管柱。在thermofisherquantumtriplequad上利用apci(+)作為離子化模式實施試樣的質譜分析。以單一離子監測(sim)模式獲取數據，其中據分析，甘油二油酸酯＝m/z603.6(產物)且1,2-二硬脂?；?外消旋-甘油(is)＝m/z607.6。利用甘油二油酸酯與內部標準的比率(峰面積比率)來計算ic50值。

在上述mgat2活體外分析中測試下文所公開的例示實例且發現其具有mgat2抑制活性。下表1列示針對下列實例所量測的人類mgat2ic50值?！眓t”表示”未測試”。

表1

本發明化合物擁有作為mgat2抑制劑的活性，且由此可用于治療與mgat2活性有關的疾病。經由調節mgat2，本發明化合物優選可用于調節(增強或降低)胰島素及/或胃腸激素(例如glp1、gip、cck、pyy、pp、淀粉素)的產生/分泌。

因此，可將本發明化合物給藥哺乳動物(優選為人類)以用于治療各種病狀及病癥，包含但不限于治療、預防以下疾病或減緩其進展：糖尿病及相關病狀、與糖尿病有關的微血管并發癥、與糖尿病有關的大血管并發癥、心血管疾病、代謝綜合征及其組成病狀、發炎性疾病及其他病況。因此，據信，本發明化合物可用于預防、抑制或治療糖尿病、高血糖癥、葡萄糖耐受不良、妊娠糖尿病、胰島素抗性、高胰島素血癥、視網膜病變、神經病變、腎病變、傷口愈合延遲、動脈粥樣硬化及其后遺癥(急性冠狀動脈綜合征、心肌梗塞、心絞痛、周邊血管疾病、或間歇性跛行、心肌缺血、中風、心臟衰竭)、代謝綜合征、高血壓、肥胖癥、血脂異常、高血脂癥、高甘油三酸酯血癥、高膽固醇血癥、低hdl、高ldl、脂質病癥、pcos及青光眼。

代謝綜合征或”綜合征x”闡述于ford等人，j.am.med.assoc.,287:356-359(2002)及arbeeny等人，curr.med.chem.-imm.,endoc.&metab.agents,1:1-24(2001)中。

v.藥物組合物、調配物及組合

可藉由任一適宜方式給藥本發明化合物以用于任一上述用途，例如，經口，例如錠劑、膠囊(各包含持續釋放或定時釋放的調配物)、丸劑、粉劑、粒子、酏劑、酊劑、懸浮液(包含奈米懸浮液、微懸浮液、噴霧干燥的分散液)、糖漿及乳液；經舌下；經頰；非經腸，例如藉由皮下、靜脈內、肌內或胸骨內注射或輸注技術(例如，以無菌可注射水性或非水性溶液或懸浮液形式)；經鼻，包含給藥鼻膜，例如藉由吸入噴霧；局部，例如以乳霜或軟膏形式；或經直腸，例如以栓劑形式。其可單獨給藥，但通常與基于所選給藥途徑及標準醫藥實踐而選擇的醫藥載體一起給藥。

術語”藥物組合物”意指包括本發明化合物與至少一種其他藥學上可接受的載體的組合的組合物?！彼帉W上可接受的載體”指本領域通常接受用于將生物活性劑遞送至動物(特定而言為哺乳動物)的介質，包含(亦即)佐劑、賦形劑或媒劑，例如稀釋劑、防腐劑、填充劑、流動調控劑、崩解劑、潤濕劑、乳化劑、懸浮劑、甜味劑、矯味劑、芳香劑、抗細菌劑、抗真菌劑、潤滑劑及分散劑，此取決于給藥模式及劑型的性質。

根據那些本領域技術人員范圍內的諸多因素來調配藥學上可接受的載體。這些因素包含但不限于：所調配活性劑的類型及性質；含有活性劑的組合物擬給藥的個體；組合物的預期給藥途徑；及所靶向的治療適應癥。藥學上可接受的載體包含水性及非水性液體介質以及各種固體及半固體劑型。這些載體也可包含除活性劑外的諸多不同成份及添加劑，這些其他成份出于那些本領域技術人員所熟知的各種原因包含于調配物中，例如，穩定活性劑、黏合劑等。關于適宜藥學上可接受的載體及載體選擇中所涉及的因素的描述可參見多個容易獲得的來源，例如allen,l.v.jr.等人，remington:thescienceandpracticeofpharmacy(2卷)，第22版(2012),pharmaceuticalpress。

當然，本發明化合物的劑量方案應端視諸如下述已知因素而有所變化：特定藥劑的藥效動力學特性及其給藥模式及途徑；接受者的物種、年齡、性別、健康狀況、醫學狀況及體重；癥狀的性質及程度；并行治療的種類；治療頻率；給藥途徑；患者的腎及肝功能；及期望效應。

根據一般導則，在用于指定效應時，每一活性成份的日口服劑量介于約0.001mg/天至約5000mg/天之間，優選地介于約0.01mg/天至約1000mg/天之間，且最佳地介于約0.1mg/天至約250mg/天之間。在恒速輸注期間，靜脈內最佳劑量介于約0.01mg/kg/分鐘至約10mg/kg/分鐘之間。可以單一日劑量給藥本發明化合物，或可以每日兩次、三次或四次的分開劑量給藥總日劑量。

這些化合物通常以與根據預期給藥形式(例如，口服錠劑、膠囊、酏劑及糖漿)適當選擇且與慣用醫藥實踐相符合的適宜醫藥稀釋劑、賦形劑或載體(在本文中統稱為醫藥載體)的混合物形式進行給藥。

適于給藥的劑型(藥物組合物)每一劑量單元可含有約1毫克至約2000毫克活性成份。在這些藥物組合物中，活性成份通常以占組合物總重量約0.1-95重量％的量存在。

用于口服給藥的典型膠囊含有至少一種本發明化合物(250mg)、乳糖(75mg)及硬脂酸鎂(15mg)。使混合物通過60網目篩且包裝成1號明膠膠囊。

藉由以無菌方式將至少一種本發明化合物(250mg)置于小瓶中、以無菌方式凍干且密封來產生典型可注射制劑。為進行使用，將小瓶內容物與2ml生理鹽水混合以產生可注射制劑。

本發明范圍包含(單獨或與醫藥載體組合)包括治療有效量的至少一種本發明化合物作為活性成份的藥物組合物。任選，本發明化合物可單獨使用，與其他本發明化合物組合使用，或與一或多種其他治療劑(例如，抗糖尿病劑或其他醫藥活性材料)組合使用。

本發明化合物可與其他mgat2抑制劑或一或多種可用于治療上述病癥的其他適宜治療劑組合采用，這些治療劑包含：抗糖尿病劑、抗高血糖劑、抗高胰島素血癥劑、抗視網膜病變劑、抗神經病變劑、抗腎病變劑、抗動脈粥樣硬化劑、抗缺血劑、抗高血壓劑、抗肥胖劑、抗血脂異常劑、抗血脂異常劑、抗高血脂癥劑、抗高甘油三酸酯血癥劑、抗高膽固醇血癥劑、抗再狹窄劑、抗胰腺劑、降脂劑、厭食劑、記憶增強劑、抗癡呆劑或認知促進劑、食欲抑制劑、心臟衰竭治療劑、周邊動脈病治療劑及抗炎劑。

若期望，則本發明化合物可與以下藥劑組合使用：一或多種其他類型抗糖尿病劑及/或一或多種其他類型可以同一劑型經口給藥、以單獨口服劑型給藥或藉由注射給藥的治療劑?？扇芜x與本發明mgat2抑制劑組合采用的其他類型抗糖尿病劑可為一種、兩種、三種或更多種抗糖尿病劑或抗高血糖劑，這些抗糖尿病劑或抗高血糖劑可以同一劑型經口給藥、以單獨口服劑型給藥或藉由注射給藥以產生其他藥理學益處。

與本發明化合物組合使用的抗糖尿病劑包含但不限于胰島素促分泌劑或胰島素敏感劑、其他mgat2抑制劑或其他抗糖尿病劑。這些藥劑包含但不限于二肽基肽酶iv(dp4)抑制劑(例如，西他列汀、薩格列汀、阿格列汀、維格列汀及諸如此類)、雙胍(例如，二甲雙胍、苯乙雙胍及諸如此類)、磺酰脲(例如，格列本脲、格列美脲、格列吡嗪及諸如此類)、葡萄糖苷酶抑制劑(例如，阿卡波糖、米格列醇及諸如此類)、pparγ激動劑(例如噻唑啶二酮，例如羅格列酮、吡格列酮及諸如此類)、pparα/γ雙重激動劑(例如，莫格列他、特撒格列他、阿格列他及諸如此類)、葡糖激酶活化劑(如fyfe,m.c.t.等人，drugsofthefuture,34(8):641-653(2009)中所述且以引用方式并入本文中)、gpr40受體調節劑、gpr119受體調節劑(mbx-2952、psn821、apd597及諸如此類)、sglt2抑制劑(達帕格嗪、卡娜格嗪、利馬格嗪及諸如此類)、淀粉素類似物(例如普蘭林肽)及/或胰島素。關于用于治療糖尿病的當前及新出現療法的綜述可參見：mohler,m.l.等人，medicinalresearchreviews,29(1):125-195(2009)及mizuno,c.s.等人，currentmedicinalchemistry,15:61-74(2008)。

本發明化合物也可任選與用于治療糖尿病并發癥的藥劑組合采用。這些藥劑包含pkc抑制劑及/或age抑制劑。

本發明化合物也可任選與一或多種降低食欲劑組合采用，這些降低食欲劑為(例如)安非拉酮、苯甲曲秦、芬特明、奧利斯特、西布曲明、洛凱西林、普蘭林肽、托吡酯、mchr1受體拮抗劑、胃泌酸調節素、納曲酮、淀粉素肽、npyy5受體調節劑、npyy2受體調節劑、npyy4受體調節劑、西替利斯特、5ht2c受體調節劑及諸如此類。結構i化合物也可與高血糖素樣肽-1受體(glp-1r)的激動劑(例如艾塞那肽、利拉魯肽、gpr-1(1-36)酰胺、glp-1(7-36)酰胺、glp-1(7-37))組合采用(如habener的美國專利第5,614,492號中所公開，該專利的公開內容以引用方式并入本文中)，這些藥劑可經由注射、經鼻內或藉由經真皮或經頰裝置給藥。關于用于治療肥胖癥的當前及新出現療法的綜述可參見：melnikova,i.等人，naturereviewsdrugdiscovery,5:369-370(2006)；jones,d.,naturereviews:drugdiscovery,8:833-834(2009)；obici,s.,endocrinology,150(6):2512-2517(2009)；及elangbam,c.s.,vet.pathol.,46(1):10-24(2009)。

本發明化合物也可任選與一或多種其他類型治療劑組合采用，這些其他類型治療劑為(例如)dgat抑制劑、ldl降低藥(例如他汀(hmgcoa還原酶抑制劑)或膽固醇吸收抑制劑)、pcsk9調節劑、增加hdl的藥物(例如cetp抑制劑)。

在與本發明化合物組合采用時，上述其他治療劑可(例如)以那些在physicians'deskreference中指定、如上述專利中或以其他方式由本領域技術人員確定的量使用。

特定而言，在以單一劑量單元形式提供時，在組合的活性成份之間存在發生化學相互作用的可能。出于此原因，在單一劑量單元中組合本發明化合物及第二治療劑時，對其進行調配從而盡管活性成份組合于單一劑量單元中，但使活性成份之間的物理接觸最小化(亦即減小)。舉例而言，一種活性成份可經腸溶包衣。藉由一種活性成份的腸溶包衣，不僅可最小化組合活性成份之間的接觸，且也可控制這些組份中的一者在胃腸道中的釋放，從而這些組份中的一者并不在胃中釋放而在腸中釋放。一種活性成份也可經影響在整個胃腸道內的持續釋放且亦用于最小化組合活性成份間的物理接觸的材料包衣。另外，持續釋放的組份可另外經腸溶包衣，從而此組份的釋放僅發生于腸中。另一方式涉及調配組合產品，其中一種組份經持續及/或腸溶釋放的聚合物包衣，且另一組份亦經聚合物(例如低黏度級羥丙基甲基纖維素(hpmc)或本領域已知的其他適當材料)包衣以進一步分離活性組份。聚合物包衣用于形成與其他組份的相互作用的額外障壁。

知曉本公開內容后，那些本領域技術人員即易于明了這些以及其他最小化本發明組合產品的組份間的接觸的方式，不管以單一劑型給藥抑或以單獨形式但藉由相同方式同時給藥。

本發明化合物可單獨給藥或與一或多種其他治療劑組合給藥?！苯M合給藥”或“組合療法”意指向所治療哺乳動物同時給藥本發明化合物及一或多種其他治療劑。在組合給藥時，每一組份可同時給藥或在不同時間點以任一順序依序給藥。因此，可單獨給藥每一組份但時間足夠接近以提供期望治療效應。

本發明化合物也可用作涉及mgat2酶的測試或分析中的標準或參考化合物，例如用作品質標準或對照。這些化合物可提供于商業套組中以(例如)用于涉及mgat2或抗糖尿病活性的醫藥研究。舉例而言，本發明化合物可用作分析中的參考以比較其已知活性與具有未知活性的化合物。此將確保實驗者合理實施分析且提供比較依據，尤其在測試化合物為參考化合物的衍生物的情形下。在研發新分析或方案時，可使用本發明化合物測試其有效性。

本發明化合物也可用于涉及mgat2的診斷分析中。

本發明亦涵蓋制品。本文所用的制品意欲包含但不限于套組及封裝。本發明制品包括：(a)第一容器；(b)藥物組合物，其位于第一容器內，其中該組合物包括：第一治療劑，該第一治療劑包括：本發明化合物或其藥學上可接受的鹽形式；及(c)封裝插頁，其陳述該藥物組合物可用于治療及/或預防多種與mgat2有關的疾病或病癥(如前文所定義)。在另一實施例中，封裝插頁陳述該藥物組合物可與第二治療劑組合使用(如前文所定義)以用于治療及/或預防多種與mgat2有關的疾病或病癥。該制品可進一步包括：(d)第二容器，其中組份(a)及(b)位于第二容器內且組份(c)位于第二容器內或位于其外側。位于第一及第二容器內意指各別容器將物品容納于其邊界內。

第一容器為用于容納藥物組合物的貯器。此容器可用于制造、儲存、運送及/或個別/整體出售。第一容器意欲涵蓋瓶、罐、小瓶、燒瓶、注射器、管(例如，用于乳霜制劑)或用于制造、容納、儲存或分布醫藥產物的任一其他容器。

第二容器用于容納第一容器及任選封裝插頁。第二容器的實例包含但不限于盒(例如，紙板或塑膠)、簍、紙箱、袋(例如，紙袋或塑膠袋)、小袋及包。封裝插頁可經由膠帶、膠水、釘或另一附接方法物理附接至第一容器外側，或其可在與第一容器并無任何物理附接方式下置于第二容器內側。或者，封裝插頁位于第二容器外側。在位于第二容器外側時，優選地，封裝插頁經由膠帶、膠水、釘或另一附接方法進行物理附接?；蛘撸淇稍跓o物理性附接下毗鄰或接觸第二容器外側。

封裝插頁為標記、標簽、標記物等，其列舉與位于第一容器內的藥物組合物相關的資訊。所列舉資訊通常由管理出售該制品的區域的管理機構(例如，美國食品與藥物管理局(unitedstatesfoodanddrugadministration))確定。優選地，封裝插頁具體列舉已批準使用藥物組合物的適應癥。封裝插頁可由任何材料制得，人們可在該材料上閱讀其中或其上所含有的資訊。優選地，封裝插頁可在上面形成(例如，印刷或施加)所需要資訊的可印刷材料(例如，紙、塑膠、紙板、箔、黏著劑背襯紙或塑膠等)。

在下文闡述實例性實施例的過程中將明了本發明的其他特征，給予這些實例性實施例以用于闡釋本發明且并不意欲限制本發明。

實施例

提供下列實施例以用于闡釋性目的、用作本發明的部分范圍及特定實施例且并不意欲限制本發明范圍。除非另外指定，否則縮寫及化學符號具有其通常及常用含義。除非另外指定，否則使用本文所公開的反應方程式及其他方法來制備、分離及表征本文所闡述的化合物或可使用這些反應方程式及其他方法進行制備。

用于表征或純化實施例的hplc/ms、制備/分析型hplc及手性分離方法

在shimadzuscl-10a液相層析儀及waterszq質譜儀(去溶劑化氣體：氮；去溶劑化溫度：250℃；離子源溫度：120℃；正電噴霧條件)上使用下列方法實施分析型hplc/ms(除非另有所述)：

0％至100％溶劑b的線性梯度，2min，其中1分鐘保持于100％b，或

0％至100％溶劑b的線性梯度，4min，其中1分鐘保持于100％b；

在220nm下進行uv觀察；

管柱：lunac18(2)30mm×4.6mm；5μ顆粒(加熱至40℃的溫度)；

流速：1.0ml/min(2min梯度)或0.8ml/min(4min梯度)；

溶劑a：10％acn，90％水，0.1％tfa；或10％meoh，90％水，0.1％tfa及

溶劑b：90％acn，10％水，0.1％tfa；或90％meoh，10％水，0.1％tfa。

在shimadzuscl-10a液相層析儀上使用20-100％溶劑b的線性梯度(10min至30min，其中將2min至5min保持于100％溶劑b，如由本領域技術人員所確定)實施制備型hplc(除非另有所述)；

在220nm下進行uv觀察；

管柱：lunaaxia5μc1830×100mm；

流速：20ml/min；

溶劑a：10％acn，90％水，0.1％tfa；或10％meoh，90％水，0.1％tfa；及

溶劑b：90％acn，10％水，0.1％tfa；或90％meoh，10％水，0.1％tfa。

在bergermultigramiisfc層析儀上使用下列方法中的一者實施制備型手性sfc層析(除非另有所述)：

制備型手性sfc方法a：

管柱：od-h，30×250mmid，5μm

流速：90ml/min，100巴bp，40℃

流動相：15％甲醇/85％co2

檢測器波長：254nm

注入體積及試樣溶液：0.5ml，4.65g，存于35ml甲醇中(133mg/ml)

制備型手性sfc方法b：

儀器：bergersfcmgii(hpw-2501)

管柱：ia25×3cmid，5μm

流速：85.0ml/min

流動相：85/15/0.1，co2/ipa/dea，150巴

檢測器波長：225nm(λmax)

試樣制備及注入體積：300μl，約13mg/0.5mlipa(約26mg/ml)

制備型手性sfc方法c

管柱：ia25×3cmid，5μm

流速：90ml/min

流動相：85/15/0.1，co2/meoh/dea，150巴

檢測器波長：270nm(λmax)

試樣制備及注入體積：300μl，約90mg/2mlmeoh(約45mg/ml)

制備型手性sfc方法d

流速：40ml/min，100巴，35℃

流動相：20％甲醇/80％co2

檢測器波長：224nm(λmax)

注入體積：300μl

試樣制備：10mg，溶于0.5mlmecn中(20mg/ml)；

17mg，溶于0.5mlmecn中(34mg/ml)

在aurora分析型sfc或berger分析型sfc上使用下列方法中的一者實施分析型手性sfc層析(除非另有所述)：

分析型手性sfc方法a：

管柱：od-h，4.6×250mmid，5μm

流速：3.0ml/min，100巴bp，35℃

流動相：15％甲醇/85％co2

檢測器波長：220nm

試樣溶液：1mg/ml，存于甲醇中(濃縮/重構)

注入體積：10μl

分析型手性sfc方法b：

管柱：ia250×4.6mmid，5μm

流速：2.0ml/min

流動相：85/15/0.1，co2/ipa/dea，150巴

檢測器波長：225nm(λmax)

注入體積：10μl

分析型手性sfc方法c：

管柱：ia250×4.6mmid，5μm

流速：3.0ml/min

流動相：65/35/0.1，co2/meoh/dea，150巴

檢測器波長：270nm(λmax)

注入體積：10μl

分析型手性sfc方法d：

管柱：od，250×4.6mmid，10μm

流速：2.0ml/min，100巴，35℃

流動相：20％甲醇/80％co2

檢測器波長：223nm

注入體積：10μl

在實例表征中所采用的nmr

使用在400mhz或500mhz下操作的jeol或bruker轉換光譜儀獲得¹hnmr光譜(除非另有所述)。在闡釋區域選擇性化學的一些情形下，使用400mhzbruker轉換光譜儀實施¹h-noe實驗。

以化學位移(多重性、氫數、偶合常數(以hz表示))形式報告光譜數據，且對于¹hnmr光譜而言以相對于內部標準(四甲基甲硅烷＝0ppm)的ppm(δ單位)形式進行報告，或參照殘余溶劑峰(cd3socd2h為2.49ppm，cd2hod為3.30ppm，chd2cn為1.94，chcl3為7.26ppm，cdhcl2為5.32ppm)。

在加熱反應中采用微波儀器。

initiator2.5，最大功率為400w，反應體積范圍為0.2-10ml。在專門制造用于此儀器的密封壓力器皿中運行反應。

實施例1.6-甲基-2-氧代-6-苯基-4-對甲苯基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-甲腈

將存于無水dmf(0.6ml)中的庚烷-2-酮(51mg，0.45mmol)、1-對甲苯基乙酮(60mg，0.45mmol)、乙酸乙基-2-氰基酯(51mg，0.45mmol)及乙酸銨(42mg，0.55mmol)的溶液在攪拌及100℃下加熱16h。使用etoac稀釋反應液并使用水洗滌。在真空中去除溶劑且藉由制備型hplc(meoh/h2o/tfa)純化產物以提供白色固體形式的期望產物(8mg，6％)。分析型lcms[m+h]：對于c19h24n2o而言，計算值為297.41，實驗值為297.2。¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ0.89(t,j＝6.87hz,3h),1.24-1.40(m,9h),1.51-1.71(m,2h)2.42(s,3h),2.73-2.97(m,2h),6.09(s,1h),7.30(d,j＝7.70hz,2h),7.52(d,j＝7.70hz,2h)。

實施例2.3-(1h-四唑-5-基)-4-對甲苯基-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-5,6-二氫吡啶-2(1h)-酮

中間體2a.4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯甲醛

在0℃及ar下，經15min向存于無水ch2cl2(500ml)中的4-羥基苯甲醛(20g，164mmol)及4,4,4-三氟丁烷-1-醇(25g，195mmol)的溶液中添加存于ch2cl2(200ml)中的pph3(51.5g，196mmol)的溶液，且然后逐滴添加存于無水ch2cl2(150ml)中的diad(36.4g，180mmol)。將混合物在0℃下攪拌0.5h。將反應液升溫至室溫并再攪拌3h。在真空中去除溶劑且使用ch2cl2將殘余物研磨三次以去除不溶性固體。濃縮合并的ch2cl2洗滌液且藉由硅膠層析(330g硅膠，使用存于己烷中的etoac洗脫)純化殘余物以提供淺褐色油狀物形式的中間體2a(27g，71％)。分析型lcms[m+h]：對于c11h11f3o2而言，計算值為232.20，實驗值為233.0。

中間體2b.2,2,2-三氟-1-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)乙醇

向存于無水dme(112ml)中的中間體2a(26.7g，114mmol)及三甲基(三氟甲基)甲硅烷(16.9g，119mmol)的溶液中添加csf(500mg，3.29mmol)。將反應液在室溫下攪拌16h。向混合物中添加4nhcl水溶液(114ml)且將反應液在室溫下攪拌2.5h。使用etoac(300ml)稀釋反應液并使用水、nahco3飽和水溶液、nacl飽和水溶液洗滌，藉由無水mgso4干燥，過濾并濃縮以提供油狀物形式的中間體2b(42.5g，122％)。粗產物未經進一步純化即使用。分析型lcms[m-h]：對于c12h12f6o2而言，計算值為302.21，實驗值為301.2。

中間體2c.2,2,2-三氟-1-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)乙酮

在0℃下，向存于無水ch2cl2(320ml)中的中間體2b(115mmol)的溶液中逐份添加戴斯-馬丁過碘烷(50.2g，118mmol)。將反應液在0℃下攪拌0.5h，然后在室溫下攪拌3h。向反應液中添加100mlna2co3飽和水溶液及250mletoac。將反應液再攪拌2h。藉由過濾去除不溶性物質。分離各層。使用na2co3飽和水溶液洗滌有機層。去除在靜置過夜后形成的其他固體。使用nacl飽和水溶液洗滌有機溶液，藉由無水mgso4干燥，過濾并濃縮以提供深褐色液體，藉由硅膠層析(220g硅膠，使用使用存于己烷中的etoac洗脫)純化該深褐色液體以提供無色油狀物形式的中間體2c(26g，76％)。

中間體2d.三苯基鏻對甲苯基羰基內鎓鹽

在氬下，向存于無水thf(220ml)中的pph3(6.15g，23.47mmol)的回流溶液中逐滴添加存于thf(60ml)中的2-溴-1-對甲苯基乙酮(5g，23.47mmol)的溶液。將反應液回流2.5h且然后冷卻至室溫。藉由過濾收集沉淀物并使用二乙醚沖洗。將固體懸浮于1:1的meoh及h2o(500ml)中，且然后添加2nnaoh水溶液(55ml)。將反應液在室溫下攪拌16h。在真空中去除meoh及使用chcl3萃取水溶液。使用nacl飽和水溶液洗滌合并的有機萃取物，藉由無水na2so4干燥，過濾并濃縮以提供白色固體形式的中間體2d(9g，97％)。分析型lcms[m+h]：對于c27h23op而言，計算值為394.44，實驗值為395.2。

中間體2e.(z)-4,4,4-三氟-1-對甲苯基-3-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)丁-2-烯-1-酮

將中間體2d(5.13g，13mmol)及中間體2c(3.90g，13mmol)懸浮于dmso(15ml)中。在微波條件下將反應液加熱至160℃保持1000s。將反應液冷卻至室溫并使用etoac(60ml)稀釋。使用水及nacl飽和水溶液洗滌混合物，藉由無水mgso4干燥，過濾并濃縮。藉由硅膠層析(120g硅膠，使用存于己烷中的etoac洗脫)純化粗產物以提供淺褐色油狀物形式的中間體2e(5.9g，98％)。

中間體2f，異構體1.(r)-3-氨基-4,4,4-三氟-1-對甲苯基-3-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-丁烷-1-酮

中間體2f，異構體2.(s)-3-氨基-4,4,4-三氟-1-對甲苯基-3-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-丁烷-1-酮

向存于dmso(50ml)中的中間體2e(2.1g，5.04mmol)的溶液中添加15nnh4oh水溶液(25ml)。將混合物在密封壓力器皿中攪拌2天。使用etoac(60ml)稀釋反應液，使用水及nacl飽和水溶洗滌液，藉由無水mgso4干燥，過濾并濃縮。藉由硅膠層析管柱(使用存于己烷中的etoac洗脫)純化殘余物以提供白色固體形式的外消旋中間體2f(2.2g，101％)。分析型lcms[m+h]：對于c21h21f6no2而言，計算值為433.39，實驗值為434.2。使用制備型手性sfc方法a分離中間體2f的個別對映異構體：外消旋中間體2f(2200mg)提供中間體2f的異構體1(817mg)及中間體2f的異構體2(790mg)。使用分析型sfc方法a實施中間體2f的異構體1及2的對映異構體純度測定。中間體2f，異構體1：rt＝2.2min，99％對映異構體過量。中間體2f，異構體2：rt＝2.8min，99％對映異構體過量。中間體2f的異構體1的樟腦磺酸鹽的所收集x射線晶體數據展示手性中心具有r-構型；因此，中間體2f的異構體2的手性中心具有s-構型。

中間體2g.2-(1h-四唑-5-基)-n-(1,1,1-三氟-4-氧代-4-對甲苯基-2-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)-苯基)丁烷-2-基)乙酰胺

在0℃下，向存于無水thf(9ml)中的中間體2f(789mg，1.82mmol)的溶液中添加dcc(1.13g，5.46mmol)。逐滴添加2-四唑乙酸(700mg，5.46mmol)的存于無水thf(8ml)中的懸浮液。將反應液在0℃下攪拌1h且然后在室溫下攪拌過夜。過濾反應液且使用thf沖洗固體。使用etoac(40ml)稀釋濾液，使用飽和na2co3及nacl飽和水溶液洗滌，藉由無水mgso4干燥，過濾并濃縮以提供淡紅褐色固體形式的中間體2g(1.5g，152％)。中間體2g未經進一步純化即用于下一步驟中。分析型lcms[m+h]：對于c24h23f6n5o3而言，計算值為543.46，實驗值為543.9。

實施例2

向存于etoh(11ml)中的中間體2g(1.5g)的溶液中添加哌啶(0.33ml)。在密封小瓶中將反應液加熱至78℃保持16h。將反應液冷卻至室溫且在真空中去除溶劑。藉由制備型hplc(meoh/h2o/tfa)純化殘余物。在真空中干燥含有產物的部分且將產物再溶于meoh中并再次濃縮。將油性褐色產物再溶于ch2cl2(5ml)中并在真空中濃縮以提供淡紅色發泡體形式的實施例2(552mg，57％，經2個步驟)。分析型lcms[m+h]：對于c24h21f6n5o2而言，計算值為525.45，實驗值為526.2。¹hnmr(500mhz,cd3od)δ7.61(d,j＝9.1hz,2h),7.11(d,j＝8.0hz,2h),7.07-7.01(m,2h),6.90(d,j＝8.3hz,2h),4.10(t,j＝6.1hz,2h),3.84-3.64(m,2h),2.48-2.35(m,2h),2.30(s,3h),2.14-2.00(m,2h)。

實施例2-1.(s)-3-(1h-四唑-5-基)-4-對甲苯基-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-5,6-二氫吡啶-2(1h)-酮

使用制備型手性sfc方法c分離實施例2的個別對映異構體：外消旋實施例2(89mg)提供實施例2-1(21mg)。使用分析型sfc方法c實施實施例2-1的對映異構體純度測定。rt＝6.0min，99％對映異構體過量。

或者，可使用類似于用于將中間體2f轉化成實施例2的順序自中間體2f的異構體2來獲得實施例2-1。

實施例2-2.(r)-3-(1h-四唑-5-基)-4-對甲苯基-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-5,6-二氫吡啶-2(1h)-酮

使用制備型手性sfc方法c分離實施例2的個別對映異構體：外消旋實施例2(89mg)提供實施例2-2(22mg)。使用分析型sfc方法c實施實施例2-2的對映異構體純度測定。rt＝15.1min，99％對映異構體過量。

或者，可使用類似于用于將中間體2f轉化成實施例2的順序自中間體2f的異構體1來獲得實施例2-2。

實施例3.6-(4-溴苯基)-2-氧代-4-對甲苯基-6-(三氟甲基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-甲腈

中間體3a.(z)-3-(4-溴苯基)-4,4,4-三氟-1-對甲苯基丁-2-烯-1-酮

將中間體2d(1.84g，4.74mmol)及1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙酮(1.2g，4.74mmol)溶于thf(8ml)中并在微波條件下加熱至150℃保持1000s。將反應液冷卻至室溫且在真空中去除溶劑。藉由硅膠層析(24g硅膠，使用存于己烷中的etoac洗脫)純化殘余物以得到淺褐色固體形式的中間體3a(1.51g，86％)。分析型lcms[m+h]：對于c17h12brf3o而言，計算值為369.18，實驗值為371.0。

中間體3b.3-氨基-3-(4-溴苯基)-4,4,4-三氟-1-對甲苯基丁烷-1-酮

向存于dmso(23ml)中的中間體3a(1.53g，4.14mmol)的溶液中添加15nnh4oh水溶液(10ml)。將反應器皿密封且將反應液在室溫下攪拌16h。添加額外的dmso(3ml)及15nnh4oh水溶液(1ml)且將反應液在室溫下攪拌16h。重復添加dmso(4ml)且將反應液再攪拌16h。在真空中濃縮溶液隨后凍干以提供褐色油狀物形式的中間體3b(1.8g，100％)。分析型lcms[m+h]：對于c17h15brf3no而言，計算值為386.21，實驗值為388.1。

中間體3c.2-氰基乙酰氯

在0℃下，向存于無水ch2cl2(20ml)中的2-氰基乙酸(893mg，10.5mmol)及dmf(16μl)的混合物中逐滴添加存于ch2cl2中的草酰氯(6ml，12mmol)的2m溶液。將反應液在室溫下攪拌20min，且然后升溫至室溫并攪拌2h。在真空中去除溶劑以提供中間體3c，該中間體未經純化即用于下一反應中。

實施例3

在0℃下，向存于無水ch2cl2(15ml)中的中間體3b(1.6g，4.1mmol)的溶液中添加存于無水ch2cl2(5ml)中的中間體3c(1.1g，10.5mmol)、吡啶(0.85ml)及dmap(20mg)的溶液。將反應液在室溫下攪拌20min，然后在室溫下攪拌2.5h。在真空中去除溶劑。粗產物溶于etoac(30ml)中，使用na2co3飽和水溶液及nacl飽和水溶液洗滌，藉由無水na2so4干燥，過濾并濃縮以得到褐色固體。使用ch2cl2/二乙醚研磨固體以提供灰白色固體形式的實施例3(1.27g)。蒸發上清液且藉由硅膠層析(使用存于己烷中的etoac洗脫)純化殘余物以提供第二批實施例3(0.22g)。合并的產量為1.49g(80％)。分析型lcms[m+h]：對于c20h14brf3n2o而言，計算值為435.24，實驗值為437.0。¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ2.42(s,3h),3.45-3.67(m,2h),7.30(d,j＝7.70hz,2h),7.39(d,j＝8.25hz,2h),7.45(d,j＝7.70hz,2h),7.60(d,j＝8.80hz,2h)。

實施例4.6-(4-羥基苯基)-2-氧代-4-對甲苯基-6-(三氟甲基)-1,2,5,6-四氫-吡啶-3-甲腈

將實施例3(1.49g，3.42mmol)、pd2dba3(78mg，0.086mmol)、koh(403mg，7.2mmol)及雙(1,1-二甲基乙基)[2′,4′,6′-三(1-甲基乙基)[1,1′-聯苯]-2-基]-膦(73mg，0.17mmol)置于微波小瓶中。將小瓶抽真空并使用ar回填。向小瓶中添加1,4-二噁烷(23ml)及水(13ml)且在微波條件下將反應混合物加熱至140℃保持15min。將反應液冷卻至室溫，使用1nhcl中和，使用水稀釋，并使用etoac萃取。使用水及nacl飽和水溶液洗滌合并的有機萃取物，藉由na2so4干燥，過濾并濃縮。藉由硅膠層析純化殘余物以提供淺褐色固體形式的實施例4(1.14g，85％)。分析型lcms[m+h]：對于c20h15f3n2o2而言，計算值為372.34，實驗值為373.2。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ2.30(s,3h),3.65(q,j＝18.15hz,2h),6.73(d,j＝8.25hz,2h),7.28(d,j＝8.25hz,2h),7.38(d,j＝8.80hz,2h),7.47(d,j＝8.25hz,2h),9.63(s,1h),9.70(s,1h)。

實施例5.6-(4-丁氧基苯基)-2-氧代-4-對甲苯基-6-(三氟甲基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-甲腈

在ar下，向存于無水ch2cl2(0.3ml)中的實施例4(20mg，0.054mmol)及正丁醇(6mg，0.081mmol)的溶液中依序添加存于ch2cl2(0.3ml)中的三苯基膦(21mg，0.081mmol)及存于ch2cl2(0.3ml)中的dead(14mg，0.081mmol)。將反應混合物在0℃及氬下攪拌20min，然后在室溫下攪拌2h。在真空中蒸發溶劑且藉由制備型hplc(ch3cn/h2o/tfa)純化產物以提供實施例5(5.6mg，24％)。分析型lcms[m+h]：對于c24h23f3n2o2而言，計算值為428.45，實驗值為429.3。¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ0.98(t,j＝7.42hz,3h),1.41-1.56(m,2h),1.73-1.84(m,2h),2.41(s,3h),3.56(q,j＝18.15hz,2h),3.92-4.03(m,2h),6.94(d,j＝8.25hz,3h),7.29(d,j＝8.25hz,2h),7.37(d,j＝8.80hz,2h),7.45(d,j＝7.70hz,2h)。

實施例6.n-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-4-對甲苯基-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-6-(三氟-甲基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-甲酰胺

中間體6a.3-(4-(甲基氨基)苯基氨基)-3-氧代丙酸芐基酯

在0℃下，向存于無水ch2cl2(100ml)中的丙二酸單芐基酯(12.2g，63.1mmol)及dmf(90μl)的溶液中添加存于ch2cl2中的2m草酰氯(35ml，70mmol)。將反應液在室溫下攪拌30min，然后在室溫下攪拌2.5h。在真空中去除溶劑以提供新制酰氯。將此新制酰氯溶于無水ch2cl2(50ml)中并在0℃下逐滴添加至存于無水ch2cl2(50ml)中的4-甲氧基苯胺(7.76g，63mmol)的溶液中，隨后添加吡啶(5.35ml，66.2mmol)。將反應液在室溫下攪拌0.5h，然后在室溫下攪拌過夜。使用水及nacl飽和水溶液洗滌反應液，藉由無水mgso4干燥，過濾并濃縮。使用etoac/ch2cl2研磨殘余物以得到第一批的淺褐色固體形式的中間體6a(6.95g)。蒸發上清液且藉由硅膠層析(使用存于己烷中的etoac洗脫)純化殘余物以提供第二批的淺褐色固體形式的中間體6a(7.4g)。合并的產量為14.4g(76％)。分析型lcms[m+h]：對于c17h18n2o3而言，計算值為298.34，實驗值為300.2。

中間體6b.3-(4-甲氧基苯基氨基)-3-氧代丙酸

向存于10:1etoac/meoh(220ml)中的中間體6a(14.4g，4.8mmol)的溶液中添加10％pd/c(250mg)。將反應混合物在氫氣氛(40psi)下劇烈攪拌2h。添加額外10％pd/c(250mg)且將反應液在50psi氫下再攪拌1h。添加額外10％pd/c(500mg)且將反應液在50psi氫下再攪拌1h。經由墊過濾反應液且在真空中濃縮濾液以得到灰白色固體形式的中間體6b(11.1g，96％)。分析型lcms[m+h]：對于c10h11no4而言，計算值為209.20，實驗值為210.1。

中間體6c.n¹-(4-甲氧基苯基)-n³-(1,1,1-三氟-4-氧代-4-對甲苯基-2-(4-(4,4,4-三氟-丁氧基)苯基)-丁烷-2-基)丙二酰胺

向存于無水ch2cl2(70ml)中的三苯基膦(8.42g，32.1mmol)中添加存于無水ch2cl2(30ml)中的中間體6b(2.24g，10.7mmol)，隨后添加三氯乙腈(1.86g，12.8mmol)。將混合物在室溫下攪拌3h。向存于無水ch2cl2(20ml)中的中間體2f(1.13g，2.61mmol)的溶液中添加新制酰氯，隨后添加吡啶(1.04ml，1.02g，12.85mmol)。在氬及室溫下攪拌反應液過夜。將反應液冷卻至0℃且添加meoh(40ml)。將反應液在室溫下攪拌10min，然后在室溫下攪拌30min。在真空中去除溶劑且藉由硅膠層析(120g硅膠，使用存于己烷中的etoac洗脫)純化粗產物。共洗脫產物及三苯基氧化膦。合并含有二者的部分并蒸發至干燥。使用己烷/etoac研磨固體以去除大部分三苯基氧化膦。藉由硅膠層析(40g硅膠，使用存于己烷中的etoac洗脫)再次純化產物以提供褐色油狀物形式的中間體6c(1.03g，63％)。分析型lcms[m+h]：對于c31h30f6n2o而言，計算值為624.57，實驗值為625.3。

實施例6

向存于meoh(10ml)中的中間體6c(1.03g，1.65mmol)的溶液中添加哌啶(100μl,1.01mmol)。將反應液在75℃下攪拌1h。在真空中去除溶劑且藉由硅膠層析(120g硅膠，使用存于己烷中的etoac洗脫)純化粗產物。藉由硅膠層析(40g硅膠，使用存于己烷中的etoac洗脫)再次純化來自第一管柱的混合部分以提供灰白色固體形式的實施例6(546mg，55％)。分析型lcms[m+h]：對于c31h28f6n2o4而言，計算值為606.56，實驗值為607.3。¹hnmr(500mhz,cd3od)δ1.97-2.08(m,2h),2.30(s,3h),2.32-2.44(m,2h),3.45-3.67(m,2h),3.72(s,3h),4.06(t,j＝6.05hz,2h),6.77(d,j＝9.35hz,2h),6.97(d,j＝8.80hz,2h),7.13-7.24(m,4h),7.28(d,j＝8.25hz,2h),7.52(d,j＝8.80hz,2h)。

實施例6-1.(r)-n-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-4-對甲苯基-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-6-(三氟-甲基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-甲酰胺

使用類似于實施例6的方法藉由使用中間體2f的異構體1代替中間體2f來制備實施例6-1。

實施例6-2.(s)-n-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-4-對甲苯基-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-6-(三氟-甲基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-甲酰胺

使用類似于實施例6的方法藉由使用中間體2f的異構體2代替中間體2f來制備實施例6-2。

實施例7.6-(4-(6-乙氧基吡啶-3-基)苯基)-2-氧代-4-對甲苯基-6-(三氟甲基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-甲腈

向存于dmf(0.6ml)中且使用ar噴布的實施例3(20mg，0.046mmol)、6-乙氧基吡啶-3-基硼酸(11mg，0.07mmol)及四(三苯基膦)鈀(0)(5mg，10mol％)的溶液中添加2nk2co3水溶液(46μl,0.096mmol)。密封器皿且將反應液加熱至80℃保持22h。將反應液冷卻至室溫且藉由制備型hplc(依次使用ch3cn/h2o/tfa及ch3oh/h2o/tfa)純化產物兩次以提供淺褐色固體形式的實施例7(10mg，45％)。分析型lcms[m+h]：對于c27h22f3n3o2而言，計算值為477.48，實驗值為478.3。¹hnmr(500mhz,cd3od)δ1.40(t,j＝6.87hz,3h),2.40(s,3h),3.71-3.88(m,2h),4.37(q,j＝7.15hz,2h),6.94(d,j＝8.25hz,1h),7.33(d,j＝7.70hz,2h),7.54(d,j＝8.25hz,2h),7.66-7.78(m,4h),8.05(dd,j＝8.80,2.20hz,1h),8.42(d,j＝2.20hz,1h)。

實施例8.(s)-3-(2h-四唑-5-基)-4-對甲苯基-6-(4-(6,6,6-三氟己基氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-5,6-二氫吡啶-2(1h)-酮

中間體8a.4-(6,6,6-三氟己基氧基)苯甲醛

向存于mecn(10ml)中的4-羥基苯甲醛(488mg，4mmol)及6-溴-1,1,1-三氟己烷(657mg，3mmol)的懸浮液中添加k2co3(829mg，6.00mmol)。將所得混合物回流過夜。過濾掉不溶性物質并使用mecn沖洗。濃縮合并的濾液以提供白色固體。將此白色固體分配于etoac與1nnaoh溶液之間。分離有機層，使用飽和nh4cl洗滌，藉由mgso4干燥，過濾并濃縮以提供澄清液體形式的中間體8a。分析型lcms[m+h]：對于c13h15f3o2而言，計算值為260.10，實驗值為261.0。

中間體8b.2,2,2-三氟-1-(4-(6,6,6-三氟己基氧基)苯基)乙酮

使用類似于中間體2c的方法制備中間體8b，只是使用中間體8a代替中間體2a。¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ8.06-8.02(m,2h),6.99-6.97(m,1h),4.08(t,j＝6.2hz,2h),2.19-2.06(m,2h),1.92-1.82(m,2h),1.71-1.55(m,4h)。

中間體8c.(s,e)-2-甲基-n-(2,2,2-三氟-1-(4-(6,6,6-三氟己基氧基)苯基)亞乙基)丙烷-2-亞磺酰胺

向存于thf(10ml)中的中間體8b(717mg，2.184mmol)及(s)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(529mg，4.37mmol)的溶液中添加存于thf(20ml)中的四乙氧基鈦(1993mg，8.74mmol)。將所得混合物回流5h。tlc(存于己烷中的20％etoac)指示起始酮完全消耗。蒸發溶劑以提供黃色油狀物。將此黃色油狀物溶于etoac中且然后使用飽和nahco3(25ml)洗滌，且形成大量白色沉淀，藉由經由床進行過濾來去除該白色沉淀。使用etoac沖洗白色沉淀。使用飽和nahco3再次洗滌合并的etoac溶液，干燥(mgso4)并濃縮。藉由硅膠層析(40g硅膠，使用存于己烷中的etoac洗脫)純化粗產物以提供中間體8c(620mg，66％)。

中間體8d.(s)-2-甲基-n-((s)-1,1,1-三氟-4-氧代-4-對甲苯基-2-(4-(6,6,6-三氟己基氧基)苯基)丁烷-2-基)丙烷-2-亞磺酰胺

將存于thf(10ml)中的1-(對甲苯基)乙酮(609mg，4.31mmol)的溶液冷卻至-78℃且向此溶液中添加雙(三甲基甲硅烷基)胺化鋰(4.31ml，4.31mmol)。將所得混合物在-78℃下攪拌20min且然后逐滴添加存于thf(3ml)中的中間體8c(620mg，1.437mmol)。將所得混合物在-78℃下攪拌1.5h且然后在0℃下攪拌1.5h。使用nh4cl終止反應并濃縮。藉由硅膠層析(80g硅膠，使用存于己烷中的etoac洗脫)純化粗產物以提供中間體8d(482mg，59％)作為在硅膠管柱上較慢洗脫的非對映異構體。分析型lcms[m+h]：對于c27h33f6no3s而言，計算值為565.21，實驗值為566.0。

中間體8e.(s)-3-氨基-4,4,4-三氟-1-對甲苯基-3-(4-(6,6,6-三氟己基氧基)苯基)丁烷-1-酮

向存于meoh(4ml)中的中間體8d(482mg，0.852mmol)的溶液中添加存于二噁烷中的4mhcl(1ml，4.00mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌2h且然后濃縮。將殘余物吸收于etoac中，使用飽和nahco3及鹽水洗滌，干燥(mgso4)，過濾并濃縮以提供無色油狀物形式的中間體(386mg，58％)，該中間體未經進一步純化即用于隨后反應中。分析型lcms[m+h]：對于c23h25f6no2而言，計算值為461.18，實驗值為461.9。

實施例8

在0℃下，向存于thf(3ml)中的中間體8e(140mg，0.303mmol)及2-(2h-四唑-5-基)乙酸(117mg，0.910mmol)的溶液中添加dcc(188mg，0.910mmol)。將所得混合物攪拌過夜。蒸發溶劑且將粗制混合物吸收于etoac中。使用飽和nahco3、1nhcl及鹽水洗滌有機溶液，干燥(mgso4)，過濾并濃縮以提供褐色油狀物。將此油狀物溶于etoh(3ml)中并添加哌啶(300μl,3.03mmol)。將所得混合物在80℃下攪拌過夜。使用meoh稀釋反應混合物并藉由制備型hplc(mecn/h2o/tfa)進行純化以得到固體形式的實施例8(86mg，51％)。分析型lcms[m+h]：對于c26h25f6n5o2而言，計算值為553.19，實驗值為554.0。¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.46(d,j＝8.8hz,2h),7.19(d,j＝8.0hz,3h),7.02-6.93(m,4h),3.99(t,j＝6.3hz,2h),3.68-3.56(m,2h),2.39(s,3h),2.19-2.07(m,2h),1.89-1.79(m,2h),1.71-1.63(m,2h),1.62-1.53(m,2h)。

實施例9.3-(2-乙基-2h-四唑-5-基)-4-對甲苯基-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-5,6-二氫吡啶-2(1h)-酮

向存于無水ch2cl2(0.6ml)中的實施例2(30mg，0.057mmol)中添加碘乙烷(9mg，0.057mmol)及三乙胺(24μl,0.17mmol)。在微波條件下將反應液加熱至120℃保持10min。在真空中蒸發溶劑且藉由制備型hplc(ch3cn/h2o/tfa)純化殘余物以提供淺褐色固體形式的實施例9(2.3mg，7％)。分析型lcms[m+h]：對于c26h25f6n5o2而言，計算值為553.50，實驗值為554.3。¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ1.51(t,j＝7.42hz,2h),1.98-2.13(m,2h),2.21-2.39(m,5h),3.51(d,j＝17.60hz,1h),3.72(d,j＝17.60hz,1h),4.04(t,j＝6.05hz,2h),4.56(q,j＝7.52hz,2h)6.87(d,j＝8.25hz,2h),6.95(d,j＝8.80hz,2h),7.02(d,j＝8.25hz,2h),7.46(d,j＝8.80hz,2h),7.93(s,1h)。

實施例10.4-對甲苯基-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-5,6-二氫吡啶-2(1h)-酮

向存于無水ch2cl2(0.3ml)中的實施例2(29mg，0.055mmol)中逐滴添加存于無水ch2cl2(0.2ml)中的三氟乙酸酐(23.2mg，0.11mmol)的溶液。將混合物在室溫下攪拌4h且然后濃縮。藉由制備型hplc純化殘余物以提供白色固體形式的實施例10(19mg，58％)。分析型lcms[m+h]：對于c26h20f9n3o3而言，計算值為593.44，實驗值為594.2。¹hnmr(500mhz,cd3od)δ1.97-2.11(m,2h),2.31(s,3h),2.34-2.44(m,2h),3.64-3.88(m,2h),4.08(t,j＝6.05hz,2h),6.98(d,j＝8.25hz,2h),7.03(d,j＝8.80hz,2h),7.16(d,j＝8.25hz,2h),7.57(d,j＝8.80hz,2h)。

實施例11.6-甲基-2-氧代-4-對甲苯基-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-n-(4-(三氟甲氧基)-苯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-甲酰胺

中間體11a.1-溴-4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯

向存于無水dmf(15ml)中的4-溴苯酚(2.2g，12.7mmol)及4-溴-1,1,1-三氟丁烷(2.4g，12.7mmol)的溶液中添加k2co3(3.5g，25.4mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜。使用etoac(120ml)稀釋混合物且藉由過濾去除固體。使用水及nacl飽和水溶液洗滌濾液，藉由無水mgso4干燥，過濾并濃縮。藉由硅膠層析(40g硅膠，使用存于己烷中的etoac洗脫)純化殘余物以提供無色油狀物形式的中間體11a(3.05g，85％)。

中間體11b.(e)-3-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)丁-2-烯酸乙酯

將中間體11a(2.81g，9.93mmol)、(e)-丁-2-烯酸乙酯(1.25g，10.9mmol)、乙酸鈀(ii)(0.11g，0.5mmol)、四乙基氯化銨(1.65g，9.9mmol)、n-環己基-n-甲基環己胺(2.91g，14.9mmol)及二甲基乙酰胺(30ml)置于烘干小瓶中并使用氬噴布5min。密封小瓶并將反應液加熱至110℃保持6h。將反應液冷卻至室溫，使用etoac(75ml)稀釋，使用水及nacl飽和水溶液洗滌，藉由無水mgso4干燥，過濾并濃縮。藉由硅膠層析(使用存于己烷中的etoac洗脫)純化殘余物以提供無色油狀物形式的中間體11b(1.81g，49％)。分析型lcms[m+h]：對于c16h19f3o3而言，計算值為316.32，實驗值為317.2。

中間體11c.(e)-n-甲氧基-n-甲基-3-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)丁-2-烯酰胺

在ar氣氛下，將存于無水thf(35ml)中的中間體11b(2.67g，8.44mmol)及n,o-二甲基羥基胺鹽酸鹽(1.65g，16.9mmol)的溶液冷卻至-61℃(chcl3/干冰)。經由注射器向此溶液中緩慢添加存于thf中的0.5m異丙基氯化鎂(16.9ml，33.8mmol)。將反應液在-61℃下攪拌1.5h，升溫至-20℃(nacl飽和水溶液/冰)并攪拌40min，然后升溫至0℃并攪拌20min。將反應液傾倒至10mlnh4cl飽和水溶液及12ml水中，且然后使用etoac萃取。使用nacl飽和水溶液洗滌有機層，藉由無水mgso4干燥，過濾并濃縮。藉由硅膠層析(使用存于己烷中的etoac洗脫)純化殘余物以提供淺褐色油狀物形式的中間體11c(1.62g，58％)。分析型lcms[m+h]：對于c16h20f3no3而言，計算值為331.33，實驗值為332.2。

中間體11d.(e)-1-對甲苯基-3-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)丁-2-烯-1-酮

在-78℃下，向存于無水thf(25ml)中的中間體11c(1.62g，4.89mmol)的溶液中逐滴添加0.5m對甲苯基溴化鎂的乙醚溶液(25ml，12.5mmol)。將反應液在-78℃下攪拌40min，然后逐漸升溫至室溫。將反應液傾倒至1:1的nh4cl飽和水溶液及水(60ml)中。使用etoac萃取混合物。使用nacl飽和水溶液洗滌有機層，藉由mgso4干燥，過濾并濃縮。藉由硅膠層析(使用存于己烷中的etoac洗脫)純化殘余物以提供淺褐色固體形式的中間體11d(1.34g，76％)。分析型lcms[m+h]：對于c21h21f3o2而言，計算值為362.39，實驗值為363.2。¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ2.01-2.11(m,2h),2.29-2.37(m,2h),2.42(s,3h),2.58(s,3h),4.07(t,j＝6.05hz,2h),6.92(d,j＝8.80hz,2h),7.14(s,1h),7.23-7.34(m,j＝8.25hz,2h),7.55(d,j＝8.80hz,2h),7.90(d,j＝8.25hz,2h)。

中間體11e.3-氨基-1-對甲苯基-3-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)丁烷-1-酮

在0℃下，使氨鼓泡通過存于etoh(20ml)及dmso(12ml)中的中間體11d(1.34mg，0.64mmol)的溶液中10min。將反應液在室溫下于密封壓力器皿中攪拌過夜。分析型hplc展示反應僅進行大約10％。將混合物冷卻至-15℃，然后使氨鼓泡通過7min。密封器皿且將反應液在室溫下攪拌過夜。分析型hplc展示反應完成約25-30％。使用etoac(75ml)稀釋混合物，使用水及nacl飽和水溶液洗滌，藉由無水mgso4干燥，過濾并在真空中濃縮。藉由硅膠層析純化殘余物以提供淺褐色油狀物形式的中間體11e(281mg，20％)。分析型lcms[m+h]：對于c21h24f3no2而言，計算值為379.42，實驗值為380.3。

中間體11f.3-氧代-3-(4-(三氟甲氧基)苯基氨基)丙酸

藉由依序應用用于中間體6a及6b的方法，將4-三氟甲氧基苯胺(2.3g，13mmol)轉化成中間體11f(2.8g，11mmol)，分離白色固體形式的該中間體。分析型lcms[m+h]：對于c10h8f3no4而言，計算值為263.17，實驗值為264.1。

中間體11g.n¹-(4-氧代-4-對甲苯基-2-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)丁烷-2-基)-n³-(4-(三氟甲氧基)-苯基)丙二酰胺

向存于無水ch2cl2(0.6ml)中的中間體11f(41.6mg，0.158mmol)的溶液中添加pph3(124mg，0.474mmol)，隨后逐滴添加三氯乙腈(27.4mg，0.19mmol)。將反應液在室溫下攪拌3h。向新制酰氯中添加存于無水ch2cl2(0.3ml)中的中間體11e(20mg，0.053mmol)的溶液，隨后添加吡啶(19μl,0.237mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜。在真空中去除溶劑。藉由制備型hplc(meoh/h2o/tfa)純化產物以得到褐色固體形式的中間體11g(11mg，33％)。分析型lcms[m+h]：對于c31h30f6n2o5而言，計算值為624.57，實驗值為625.4。

實施例11

向存于meoh(0.8ml)中的中間體11g(11mg，0.018mmol)的溶液中添加哌啶(15μl)。將反應液在75℃下攪拌1.5h。藉由制備型hplc(ch3cn/h2o/tfa)分離產物以提供褐色固體形式的實施例11(5.2mg，44％)。分析型lcms[m+h]：對于c31h28f6n2o4而言，計算值為606.56，實驗值為607.4。¹hnmr(500mhz,cd3od)δ1.68(s,3h),1.95-2.07(m,2h),2.27(s,3h),2.30-2.41(m,2h),3.11-3.26(m,2h),4.03(t,j＝6.05hz,2h),6.91(d,j＝8.80hz,2h),7.08-7.18(m,4h),7.22(d,j＝8.25hz,2h),7.38(d,j＝8.80hz,2h),7.45(d,j＝8.80hz,2h)。

實施例12.3-(2h-四唑-5-基)-4-對甲苯基-6-(三氟甲基)-6-(1-(5,5,5-三氟戊基)-1h-吡唑-4-基)-5,6-二氫吡啶-2(1h)-酮

中間體12a.4-碘-1-(5,5,5-三氟戊基)-1h-吡唑

向存于dmf(10ml)中的4-碘-1h-吡唑(337mg，1.737mmol)的攪拌溶液中添加氫化鈉(104mg，2.61mmol)。30min之后，添加5-溴-1,1,1-三氟戊烷(427mg，2.085mmol)。將反應液在室溫下攪拌2h。添加3:1的己烷:乙醚及水。使用h2o洗滌有機層，藉由mgso4干燥，過濾并在真空中濃縮。藉由硅膠層析(24g硅膠，使用存于己烷中的0-60％etoac洗脫)純化粗產物以得到澄清油狀物形式的期望產物(460mg，83％)。分析型lcms[m+h]：對于c8h10f3in2而言，計算值為318.0，實驗值為319.0。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.49(s,1h),7.40(s,1h),4.12(t,j＝6.9hz,2h),2.00-2.15(m,2h),1.85-1.96(m,2h),1.47-1.61(m,2h)。

中間體12b.2,2,2-三氟-1-(1-(5,5,5-三氟戊基)-1h-吡唑-4-基)乙酮

在0℃下，向存于四氫呋喃(5ml)中的中間體12a(460mg，1.446mmol)的攪拌溶液中迅速添加異丙基氯化鎂(0.795ml，1.591mmol)。30min之后，添加額外的0.25當量iprmgcl且在30min之后將混合物冷卻至-78℃。迅速添加2,2,2-三氟-1-(哌啶-1-基)乙酮(288mg，1.591mmol)且將反應液升溫至室溫并攪拌3h。使用nh4cl飽和水溶液終止反應并使用etoac稀釋。使用nh4cl飽和水溶液洗滌有機層，藉由mgso4干燥，過濾并在真空中濃縮。藉由硅膠層析(40g硅膠，使用存于己烷中的0-100％etoac洗脫)純化粗產物以得到澄清油狀物形式的期望產物(265mg，64％)。¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ8.08(s,2h),4.22(t,j＝7.0hz,2h),2.07-2.20(m,2h),1.98-2.05(m,2h),1.55-1.65(m,2h)。

實施例12

使用類似于實施例2的方法藉由使用中間體12b代替中間體2c來制備實施例12。分析型lcms[m+h]：對于c22h21f6n7o言，計算值為513.2，實驗值為514.3。¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.75(s,1h),7.63(s,1h),7.54-7.59(m,1h),7.06(d,j＝8.0hz,2h),6.88(d,j＝8.0hz,2h),4.16(t,j＝7.0hz,2h),3.58(d,j＝18.2hz,1h),3.39(d,j＝17.9hz,1h),2.28(s,3h),2.02-2.17(m,2h),1.93(五重峰，j＝7.4hz,2h),1.46-1.55(m,2h)。

實施例13.3-硝基-4-對甲苯基-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-5,6-二氫吡啶-2(1h)-酮

中間體13a.2-硝基-n-(1,1,1-三氟-4-氧代-4-對甲苯基-2-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)丁烷-2-基)-乙酰胺

在0℃下，向存于無水thf(1ml)中的中間體2f(130mg，0.3mmol)的溶液中添加dcc(204mg，0.99mmol)，隨后逐滴添加存于無水thf(0.5ml)中的2-硝基乙酸(104mg，0.99mmol)的溶液。將反應液在室溫下攪拌1h，然后在室溫下過夜。將反應液加熱至70℃保持4h。將反應液冷卻至室溫并使用etoac(3ml)稀釋。過濾掉固體且在真空中濃縮濾液。藉由硅膠層析(使用存于己烷中的etoac洗脫)純化殘余物以提供褐色油狀物形式的中間體13a(129mg，83％)。分析型lcms[m+h]：對于c23h22f6n2o5而言，計算值為520.42，實驗值為521.1。

實施例13

向存于meoh(2ml)中的中間體13a(126mg，0.24mmol)的溶液中添加哌啶(35μl)。將反應混合物在75℃下加熱1.5h。藉由制備型hplc(meoh/h2o/tfa)分離產物以提供灰白色固體形式的實施例13(21mg，17％)。分析型lcms[m+h]：對于c23h20f3n2o4而言，計算值為502.41，實驗值為503.1。¹hnmr(500mhz,cd3od)δ1.98-2.08(m,2h),2.28-2.45(m,5h),3.58(d,j＝17.60hz,1h),3.76(d,j＝17.60hz,1h),4.08(t,j＝6.05hz,2h),7.02(d,j＝8.80hz,2h),7.12-7.19(m,2h),7.22-7.30(m,2h),7.53(d,j＝8.80hz,2h)。

實施例14.8-(4-甲氧基苯基)-6-氧代-4-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-4-(三氟-甲基)-5-氮雜螺[2.5]辛-7-烯-7-甲腈

中間體14a.3-氧代-3-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)丙酸甲酯

在0℃下，向存于ch2cl2(201ml)中的3-(4-羥基苯基)-3-氧代丙酸甲酯(7.8g，40.2mmol)及4,4,4-三氟丁烷-1-醇(5.15g，40.2mmol)的溶液中添加三苯基膦(12.6g，48.2mmol)。將混合物攪拌數分鐘，且然后添加diad(9.37ml，48.2mmol)。將反應液在室溫下攪拌30min，然后升溫至室溫并攪拌3天。將反應液直接裝載至300g硅膠管柱上并使用存于己烷中的etoac洗脫。合并含有產物的部分并濃縮以提供無色固體形式的中間體14a(9.9g，80％)。¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ2.03-2.13(m,2h),2.26-2.39(m,2h),3.75(s,3h),3.96(s,2h),4.09(t,j＝6.05hz,2h),6.92-6.96(m,2h),7.86-7.97(m,2h)。

中間體14b.1-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯甲?；?環丙烷甲酸甲酯

向存于dmf(197ml)中的中間體14a(6.0g，19.7mmol)的溶液中添加k2co3(8.18g，59.2mmol)，隨后添加1,2-二溴乙烷(2.6ml，30mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2天。在真空中減小反應液的體積，然后使用etoac稀釋，使用nacl飽和水溶液及水的1:1溶液洗滌，藉由無水mgso4干燥，過濾并濃縮。藉由硅膠層析(220g硅膠，使用存于己烷中的etoac洗脫)分離產物以提供無色油狀物形式的中間體14b(4.2g，61％)。¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ1.45-1.49(m,2h),1.56-1.61(m,2h),2.03-2.14(m,2h),2.26-2.39(m,2h),3.60(s,3h),4.09(t,j＝6.05hz,2h),6.90-6.94(m,2h),7.86-7.93(m,2h)。

中間體14c.1-((芐基亞氨基)(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)甲基)環丙烷甲酸甲酯

在0℃下，向存于二乙醚(63ml)中的中間體14b(4.2g，13mmol)及芐基胺(5.5ml，50mmol)的溶液中添加存于ch2cl2中的1.0mticl4(7.6ml，7.5mmol)。將反應液在室溫下攪拌數分鐘，然后升溫至室溫并攪拌16h。將添加至反應液中且藉由經由床進行過濾去除固體。濃縮濾液并藉由硅膠層析(120g硅膠，使用存于己烷中的etoac洗脫)進行純化以提供無色油狀物形式的中間體14c(4.6g，83％)。¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.82(d,j＝8.8hz,2h),7.42-7.38(m,2h),7.34(t,j＝7.7hz,2h),7.27-7.24(m,1h),6.87(d,j＝8.8hz,2h),4.90(s,2h),4.04(t,j＝6.0hz,2h),3.69(s,3h),2.39-2.26(m,2h),2.11-2.02(m,2h),1.78-1.72(m,2h),1.11(d,j＝3.3hz,2h)。

中間體14d.1-(1-(芐基氨基)-2,2,2-三氟-1-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)乙基)-環丙烷甲酸甲酯

在0℃下，向存于乙腈(22ml)及dmf(2.6ml，33mmol)中的中間體14c(4.6g，11mmol)的溶液中添加純凈tfa(1.1ml，13.7mmol)，隨后添加氟化氫鉀(0.64g，8.2mmol)。將反應液攪拌約5min，然后添加三甲基(三氟甲基)甲硅烷(2.4ml，16.4mmol)且將反應液升溫至室溫并攪拌16h。向反應液中添加nahco3飽和水溶液且使用etoac萃取混合物。使用nacl飽和水溶液洗滌合并的有機萃取物，藉由na2so4干燥，過濾并濃縮。藉由硅膠層析(220g硅膠，使用存于己烷中的etoac洗脫)純化殘余物以提供油狀物形式的中間體14d(1.8g，31％)。分析型lcms[m+h]：對于c24h25f6no3而言，計算值為489.45，實驗值為490.1。

中間體14e.1-(1-(芐基氨基)-2,2,2-三氟-1-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)乙基)-環丙烷甲酸

向存于吡啶(5.7ml)中的中間體14d(558mg，1.140mmol)的溶液中添加碘化鋰(1.53g，11.4mmol)。將反應液加熱至回流過夜。將反應液冷卻至室溫并使用水及etoac稀釋。使用1nhcl使水層變為酸性且分離各層。使用nacl飽和水溶液洗滌有機層，藉由mgso4干燥，過濾并濃縮以提供中間體14e(506mg，84％)，該中間體未經進一步純化即用于下一步驟中。分析型lcms[m+h]：對于c23h23f6no3而言，計算值為475.42，實驗值為476.2。

中間體14f.5-芐基-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-5-氮雜螺[2.3]-己烷-4-酮

向存于ch2cl2(11ml)中的中間體14e(506mg，1.1mmol)的溶液中添加草酰氯(0.12ml，2.2mmol)，隨后添加數滴dmf。將反應液在室溫下攪拌16h。在真空中去除溶劑且藉由硅膠層析(24g硅膠，使用存于己烷中的etoac洗脫)純化殘余物以提供黃色油狀物形式的中間體14f(389mg，72％)。分析型lcms[m+h]：對于c23h21f6no2而言，計算值為457.41，實驗值為458.2。

中間體14g.(1-(1-(芐基氨基)-2,2,2-三氟-1-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)乙基)-環丙基)-(4-甲氧基苯基)甲酮

將鎂屑(130mg，5.4mmol)懸浮于無水thf(13ml)中。添加4-溴苯甲醚(1g，670μl,5.4mmol)，隨后添加數滴1,2-二溴乙烷。將反應混合物在室溫下攪拌1.5h，然后大部分鎂已溶解。將反應液升溫至50℃保持30min，然后冷卻至室溫。假定完全轉化，則格氏試劑的最終濃度為0.4m。向存于thf(4.4ml)中的中間體14f(200mg，0.44mmol)的冷溶液(-40℃)中添加新制格氏試劑。將反應液自-40℃升溫至室溫，然后加熱至回流過夜。將反應液冷卻至室溫并使用nh4cl飽和水溶液驟冷。分離各層且使用etoac萃取水層。使用nacl飽和水溶液洗滌合并的有機萃取物，藉由mgso4干燥，過濾并濃縮。使用制備型hplc(meoh/h2o/tfa)分離產物。合并含有產物的部分并在真空中減小體積。使用nahco3飽和水溶液使所得水溶液變為堿性并使用etoac萃取。使用nacl飽和水溶液洗滌合并的有機萃取物，藉由na2so4干燥，過濾并濃縮以提供中間體14g(6.1mg，2.5％)。分析型lcms[m+h]：對于c30h29f6no3而言，計算值為565.55，實驗值為566.3。

中間體14h.(1-(1-氨基-2,2,2-三氟-1-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)乙基)環丙基)(4-甲氧基-苯基)甲酮

向存于meoh(1ml，含有4.4％甲酸)中的中間體14g(6mg，10.6μmol)的溶液中添加10％碳載鈀(2mg，2μmol)。將反應液在室溫下攪拌過夜。經由過濾反應液。使用nahco3飽和水溶液使濾液變為堿性，且然后蒸發以去除meoh。使用nacl飽和水溶液稀釋水性殘余物并使用etoac萃取。使用nacl飽和水溶液洗滌合并的有機萃取物，藉由na2so4干燥，過濾并濃縮以提供黃褐色玻璃形式的中間體14h(4mg，71％)。分析型lcms[m+h]：對于c23h23f6no3而言，計算值為475.42，實驗值為476.2。

中間體14i.2-氰基-n-(2,2,2-三氟-1-(1-(4-甲氧基苯甲?；?環丙基)-1-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)-苯基)乙基)乙酰胺

向存于ch2cl2(9.1ml)中的2-氰基乙酸(320mg，3.8mmol)的溶液中添加草酰氯(523mg，360μl,4.1mmol)，隨后添加數滴dmf。將反應液在室溫下攪拌1h。假定完全轉化，則2-氰基乙酰氯的最終濃度為0.4m。在0℃下，向存于ch2cl2(100μl)中的中間體14h(4mg，8.4μmol)及吡啶(2.0μl,0.025mmol)的溶液中添加新制的0.4m2-氰基乙酰氯的ch2cl2溶液(0.032ml，0.013mmol)。將反應液升溫至室溫并攪拌16h。使用一滴meoh終止反應，使用etoac稀釋并使用1:1的nacl飽和水溶液及水洗滌，藉由mgso4干燥，過濾并濃縮以提供中間體14i(7mg，153％)，該中間體未經進一步純化即用于下一步驟中。分析型lcms[m+h]：對于c26h24f6n2o4而言，計算值為542.47，實驗值為543.3。

實施例14

向存于etoh(2ml)中的中間體14i(7mg，0.013mmol)的溶液中添加25％w/w甲醇鈉(0.015ml，0.065mmol)。將反應液在室溫下攪拌1.5h。使用數滴1nhcl水溶液使反應液變為酸性且然后濃縮。藉由制備型hplc(meoh/h2otfa)分離產物。在真空中使含有產物的部分減小體積，使用nahco3飽和水溶液變為堿性并使用etoac萃取。使用nacl飽和水溶液洗滌合并的有機萃取物，藉由mgso4干燥，過濾并濃縮以提供實施例14(2.9mg，42％)。分析型lcms[m+h]：對于c26h22f6n2o3而言，計算值為524.46，實驗值為525.2。¹hnmr(500mhz,cd3od)δ0.65(t,j＝8.80hz,2h),1.18-1.25(m,2h),1.99-2.08(m,2h),2.31-2.43(m,2h),3.85(s,3h),4.09(t,j＝6.05hz,2h),7.03(d,j＝8.80hz,2h),7.06(br.s.,2h),7.23(br.s.,2h),7.58(d,j＝9.35hz,2h)。

實施例15-1及實施例15-2.3-氟-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫吡啶-3-甲腈

向存于dmf(1.4ml)中的實施例77(70mg，0.140mmol)的溶液中添加na2co3(30mg，0.28mmol)，隨后添加1-氟-4-羥基-1,4-二氮鎓雙環[2,2,2]辛烷-雙-(四氟硼酸鹽)(196mg，0.28mmol)。將反應液加熱至80℃過夜。將反應液冷卻至室溫并使用etoac及水稀釋。分離各層且使用etoac萃取水層。使用nacl飽和水溶液洗滌合并的有機層，藉由mgso4干燥，過濾并在真空中濃縮。藉由制備型hplc(meoh/h2otfa)純化殘余物以得到兩種非對映異構體的混合物形式的產物(44mg，61％)。藉由制備型手性sfc方法b分離兩種非對映異構體以提供實施例15-1(14.6mg，20％)及實施例15-2(17.2mg，23％)。實施例15-1的數據：分析型lcms[m+h]：對于c24h19f7n2o3而言，計算值為516.41，實驗值為517.2。¹hnmr(500mhz,cd3od)δ2.00-2.08(m,2h),2.32-2.44(m,2h),3.85(s,3h),4.10(t,j＝6.05hz,2h),6.92(d,j＝1.10hz,1h),7.02(d,j＝8.80hz,2h),7.07(d,j＝9.35hz,2h),7.50(d,j＝8.25hz,2h),7.57(d,j＝8.80hz,2h).。分析型手性hplc方法b：rt＝3.23min，99％對映異構體過量。實施例15-2的數據：分析型lcms[m+h]：對于c24h19f7n2o3而言，計算值為516.41，實驗值為517.2。¹hnmr(500mhz,cd3od)δ2.00-2.08(m,2h),2.32-2.44(m,2h),3.85(s,3h),4.10(t,j＝6.05hz,2h),6.92(d,j＝1.10hz,1h),7.02(d,j＝8.80hz,2h),7.07(d,j＝9.35hz,2h),7.50(d,j＝8.25hz,2h),7.57(d,j＝8.80hz,2h)。分析型手性hplc方法b：rt＝4.84min，99％對映異構體過量。

實施例15-3及實施例15-4.3-氟-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫吡啶-3-甲腈

應用針對實施例15-1及實施例15-2所闡述的方法以自實施例65的r-異構體(10mg，0.02mmol)提供實施例15-3(4.6mg，43％)及實施例15-4(4.6mg，43％)。實施例15-3的數據：分析型lcms[m+h]：對于c24h19f7n2o3而言，計算值為516.41，實驗值為517.1。¹hnmr(500mhz,cd3od)δ2.00-2.08(m,2h)2.31-2.44(m,2h)3.85(s,3h)4.10(t,j＝6.05hz,2h)6.92(d,j＝1.65hz,1h)7.02(d,j＝8.80hz,2h)7.07(d,j＝8.80hz,2h)7.50(d,j＝8.25hz,2h)7.57(d,j＝8.80hz,2h)。分析型手性hplc方法b：rt＝5.13min，99％對映異構體過量。實施例15-4的數據：分析型lcms[m+h]：對于c24h19f7n2o3而言，計算值為516.41，實驗值為517.1。¹hnmr(500mhz,cd3od)δ1.99-2.07(m,2h)2.30-2.43(m,2h)3.84(s,3h)4.09(t,j＝6.05hz,2h)6.78(s,1h)7.02(d,j＝8.80hz,2h)7.05(d,j＝9.35hz,2h)7.54(dd,j＝8.25,4.95hz,4h)。分析型手性hplc方法b：rt＝5.13min，99％對映異構體過量。

實施例16-1及實施例16-2.n-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-4-對甲苯基-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-6-(三氟甲基)哌啶-3-甲酰胺

向存于meoh(2ml)中的實施例6-2(90mg，0.15mol)的溶液中添加10％碳載鈀(5mg)。將混合物在氫(50psi)下攪拌過夜。添加額外碳載鈀(5mg)且將反應液在氫(50psi)下再攪拌1h。藉由經由墊進行過濾來去除催化劑且在真空中濃縮溶液。藉由制備型hplc(ch3cn/h2o/tfa)部分地分離產物。合并含有兩種產物的部分并藉由手性hplc方法d分離以提供實施例16-1及實施例16-2。實施例16-1的數據：分析型lcms[m+h]：對于c31h30f6n2o4而言，計算值為608.57，實驗值為609.2。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ1.97-2.14(m,2h),2.25(s,3h),2.32-2.46(m,2h),2.54-2.69(m,2h),3.17(td,j＝11.82,3.85hz,1h),3.60(d,j＝11.54hz,1h),3.71(s,3h),4.10(t,j＝6.05hz,2h),6.76(d,j＝8.79hz,2h),6.99-7.12(m,6h),7.13-7.23(m,2h),7.55(d,j＝8.79hz,2h)。分析型手性hplc方法d：rt＝6.75min，99％對映異構體過量。實施例16-2的數據：分析型lcms[m+h]：對于c31h30f6n2o4而言，計算值為608.57，實驗值為609.2。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ7.52(d,j＝8.8hz,2h),7.25-7.20(m,2h),7.19-7.15(m,2h),7.14-7.10(m,2h),7.02-6.97(m,2h),6.81-6.75(m,2h),4.07(t,j＝6.0hz,2h),3.94-3.84(m,1h),3.73(s,3h),3.60(d,j＝12.1hz,1h),2.90(dd,j＝14.8,3.3hz,1h),2.45-2.32(m,2h),2.31(dd,1h，與δ2.27處的峰重迭),2.27(s,3h),2.08-1.98(m,2h)。分析型手性hplc方法d：rt＝10.9min，99％對映異構體過量。

除非在表中進行陳述，否則由式(iia)表示的實施例17-101可由本領域技術人員藉由適當應用針對實施例1-16所闡述的方法制得。除非在表中進行陳述，否則r¹¹至r¹⁵為氫。

實施例102.n⁵-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-6-氧代-4-對甲苯基-n²-(4,4,4-三氟丁基)-1,2,3,6-四氫吡啶-2,5-二甲酰胺

中間體102a.(e)-2-甲基-4-氧代-4-對甲苯基丁-2-烯酸乙酯

將存于5ml微波小瓶(配備有磁力攪拌器)中thf(12ml)中的中間體2d(3.02g，7.65mmol)及2-氧代丙酸乙酯(0.74g，6.37mmol)的溶液在150℃及微波條件下加熱20min。在真空下去除溶劑且藉由硅膠層析(80g硅膠，使用存于己烷中的etoac洗脫)純化殘余物以提供黃色油狀物形式的期望產物(1.067g，72％)。分析型lcms[m+h]：對于c14h16o3而言，計算值為232.11，實驗值為233.1。¹hnmr(500mhz,cdcl3)δppm7.87(d,j＝8.25hz,2h),7.69(q,j＝1.56hz,1h),7.28(d,j＝7.98hz,2h),4.30(q,j＝7.15hz,2h),2.42(s,3h),2.16(d,j＝1.38hz,3h),1.36(t,j＝7.02hz,3h)。

中間體102b.2-氨基-2-甲基-4-氧代-4-對甲苯基丁酸乙酯

在氬下，向存于dmso(20ml)中的中間體102a(1.067g，4.59mmol)的溶液中添加nh4oh(18.04ml，271mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌過夜。使用etoac(75ml)稀釋反應混合物并依序使用水(40ml)及鹽水(20ml)洗滌。藉由mgso4干燥有機相并在真空中濃縮以得到黃色油狀物。藉由硅膠層析(120g硅膠)純化油狀物以提供澄清油狀物形式的期望產物(0.632g，55％)。分析型lcms[m+h]：對于c14h19no3而言，計算值為249.14，實驗值為250.1。¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.83(d,j＝8.25hz,2h),7.24(d,j＝7.98hz,2h),4.14(dd,j＝7.15,2.75hz,2h),3.65(d,j＝17.61hz,1h),3.20(d,j＝17.61hz,1h),2.40(s,3h),2.18-2.27(m,2h),1.39(s,3h),1.19(t,j＝7.01hz,3h)。

中間體102c.2-(3-(4-甲氧基苯基氨基)-3-氧代丙酰氨基)-2-甲基-4-氧代-4-對甲苯基丁酸乙酯

在氬下，向存于dcm(10ml)中的中間體6b(0.388g，1.855mmol)的溶液中添加1-氯-n,n,2-三甲基丙-1-烯-1-胺(0.293g，2.192mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌20min。添加存于dcm(1.000ml)中的中間體102b(0.4204g，1.686mmol)的溶液隨后添加吡啶(0.409ml，5.06mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌2.5h。濃縮反應混合物以得到深色油狀物，將該深色油狀物溶于etoac(15ml)中并使用水(5ml)洗滌。藉由mgso4干燥有機相，過濾，并濃縮。藉由硅膠層析(80g硅膠)純化殘余物以提供橙色油狀物形式的期望產物(0.650g，88％)。分析型lcms[m+h]：對于c24h28n2o6而言，計算值為440.19，實驗值為441.2。¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.83(d,j＝8.25hz,2h),7.24(d,j＝7.98hz,2h),4.14(dd,j＝7.15,2.75hz,2h),3.65(d,j＝17.61hz,1h),3.20(d,j＝17.61hz,1h),2.40(s,3h),2.18-2.27(m,2h),1.39(s,3h),1.19(t,j＝7.01hz,3h)。

中間體102d.5-(4-甲氧基苯基氨基甲?；?-2-甲基-6-氧代-4-對甲苯基-1,2,3,6-四氫吡啶-2-甲酸

向存于thf(8ml)及水(1.600ml)中的中間體102c(0.033g，0.075mmol)的溶液中添加一水合氫氧化鋰(3.77mg，0.090mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌1h。使用acoh(5滴)酸化反應混合物并使用etoac(10ml)及水(3ml)稀釋。分離各相且使用etoac(10ml)萃取水相。合并有機相并藉由mgso4干燥，過濾，并在真空中濃縮以得到白色固體形式的期望產物(0.0213g，72％)。分析型lcms[m+h]：對于c22h22n2o5而言，計算值為394.15，實驗值為395.0。

實施例102

在氬下，向存于dcm(2ml)中的中間體102d(0.0213g，0.054mmol)的溶液中添加edc(0.014g，0.076mmol)、hobt(9.92mg，0.065mmol)、4,4,4-三氟丁烷-1-胺(8.24mg，0.065mmol)及diea(0.019ml，0.108mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌3天。使用etoac(5ml)稀釋反應混合物且使用水(2ml)及鹽水(2ml)洗滌溶液。藉由mgso4干燥有機相，過濾，并在真空中濃縮以得到橙色固體，藉由制備型hplc(acn/h2o/tfa)純化該橙色固體以提供淺黃色固體形式的期望產物(4.6mg，15％)。分析型lcms[m+h]：對于c26h28f3n3o4而言，計算值為503.2，實驗值為504.1。¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ8.46(br.s.,1h),7.61(br.s.,1h),7.24-7.32(m,4h),7.16(d,j＝7.83hz,2h),6.79(d,j＝8.84hz,2h),3.75(s,3h),3.56(d,j＝17.18hz,1h),3.22-3.37(m,2h),3.14(br.s.,1h),2.73(d,j＝17.18hz,1h),2.34(s,3h),2.00-2.15(m,2h),1.70-1.80(m,2h),1.54(s,3h)。

實施例103.n-(4-氰基苯基)-5,5-二氟-2-氧代-4-對甲苯基-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-甲酰胺

中間體103a.2,2-二氟-3-氧代-3-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)丙酸甲酯

向存于乙腈(10ml)中的中間體14a(3g，9.86mmol)及selectfluor(10.48g，29.6mmol)的溶液中添加1m四丁基氫氧化銨的甲醇溶液(19.72ml，19.72mmol)。將反應混合物在微波條件下加熱至82℃保持10min。使用1:1acn及meoh稀釋反應液并在使用存于meoh中的1:1acn(50ml)沖洗下進行過濾。將濾液蒸發至干燥且藉由硅膠層析(80g硅膠，使用存于己烷中的etoac洗脫)純化粗產物以得到澄清無色油狀物形式的期望產物(2.34g，69％)。¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ8.08(d,j＝9.08hz,2h),6.98(d,j＝9.08hz,2h),4.13(t,j＝6.05hz,2h),3.93(s,3h),2.27-2.39(m,2h),2.07-2.15(m,2h)。

中間體103b.2,2-二氟-1-(哌啶-1-基)-3-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)丙烷-1,3-二酮

在室溫下，將哌啶(175μl,1.763mmol)緩慢添加至中間體103a(500mg，1.470mmol)中。將反應液在室溫下攪拌3h。使用ch2cl2稀釋反應液，裝載至12gsio2管柱上并使用存于己烷中的etoac洗脫。合并含有產物的部分并蒸發至干燥以提供澄清油狀物形式的產物(520mg，81％)。分析型lcms[m+h]：對于c18h20f5no3而言，計算值為393.14，實驗值為394.2。¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ8.10(d,j＝9.1hz,2h),6.98-6.91(m,2h),4.10(t,j＝5.9hz,2h),3.61-3.56(m,2h),3.54-3.50(m,2h),2.39-2.26(m,2h),2.14-2.05(m,2h),1.69-1.61(m,2h),1.60-1.51(m,4h)。

中間體103c.n-(2,2-二氟-3-氧代-3-(哌啶-1-基)-1-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)亞丙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺

向存于無水thf(25.04ml)中的中間體103b(1.97g，5.01mmol)及2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(1.821g，15.02mmol)的溶液中添加ti(oet)4(5.19ml，25.04mmol)。將反應液在回流溫度下加熱過夜。將反應液冷卻至室溫，傾倒至鹽水中，使用etoac稀釋，并攪拌30min。藉由經由塞進行過濾來去除氧化鈦。分離濾液層且使用鹽水洗滌有機層，藉由na2so4干燥，過濾，并濃縮。藉由硅膠層析(80g硅膠，使用存于己烷中的etoac洗脫)純化殘余物以得到黃色油狀物形式的期望產物(1.62g，59％)。¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.56(d,j＝8.80hz,2h),6.95(d,j＝9.08hz,2h),4.07(t,j＝6.05hz,2h),3.62-3.69(m,1h),3.52-3.58(m,1h),3.39(t,j＝5.09hz,2h),2.26-2.37(m,2h),2.05-2.11(m,2h),1.53-1.70(m,7h),1.25(s,9h)。

中間體103d.2-甲基-n-(1,1,1,3,3-五氟-4-氧代-4-(哌啶-1-基)-2-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)丁烷-2-基)丙烷-2-亞磺酰胺

向存于dmf(5.89ml)中的tbat(3.43g，6.36mmol)的溶液中添加存于thf(5.89ml)中的中間體103c(1.17g，2.356mmol)的溶液。將溶液冷卻至0℃，且然后逐滴添加存于thf中的2mtmscf3(3.53ml，7.07mmol)。將反應液在室溫下攪拌1h，且然后在0℃下使用鹽水(20ml)驟冷。將混合物升溫至室溫并使用水及etoac稀釋。分離各層。使用etoac洗滌水層。使用鹽水洗滌合并的有機層，藉由na2so4干燥，過濾并濃縮。藉由硅膠層析(80g硅膠，使用存于己烷中的etoac洗脫)純化殘余物以提供黃色膠形式的期望產物(773mg，58％)。分析型lcms[m+h]：對于c23h30f8n2o3s而言，計算值為566.18，實驗值為567.1。¹hnmr(500mhz,cd3od)δ7.69(d,j＝8.53hz,2h),6.91(d,j＝9.08hz,2h),4.03(t,j＝5.91hz,2h),3.50-3.62(m,2h),3.34-3.45(m,2h),2.23-2.35(m,2h),1.98-2.07(m,2h),1.48-1.69(m,6h),1.26(s,9h)。

中間體103e.n-芐基-2-甲基-n-(1,1,1,3,3-五氟-4-氧代-4-(哌啶酮-1-基)-2-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)丁烷-2-基)丙烷-2-亞磺酰胺

在0℃下，將存于無水dmf(0.5ml)中的中間體103d(461mg，0.814mmol)的溶液添加至nah(65mg，1.627mmol)(60％，存于礦物油中)的懸浮液中。在攪拌5min之后，添加bnbr(0.484ml，4.07mmol)。將反應混合物升溫至室溫并攪拌1h。使用etoac稀釋反應液，使用鹽水洗滌，藉由na2so4干燥，過濾并濃縮。藉由硅膠層析(4g硅膠，使用存于己烷中的etoac洗脫)純化殘余物以得到黃色膠形式的期望產物(260mg，44％)。¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.75(d,j＝8.5hz,2h),7.33-7.27(m,3h),7.14(dd,j＝7.3,2.1hz,2h),6.80(d,j＝9.1hz,2h),4.46-4.38(m,2h),4.00-3.95(m,2h),3.72(br.s.,1h),3.51(br.s.,1h),3.35-3.10(m,2h),2.37-2.25(m,2h),2.09-1.99(m,2h),1.70-1.39(m,6h),1.34-1.29(m,9h)。

中間體103f.2-甲基-n-(1,1,1,3,3-五氟-4-氧代-4-對甲苯基-2-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)丁烷-2-基)丙烷-2-亞磺酰胺

將mg屑懸浮于0.1nhcl水溶液中保持數分鐘，使用水、meoh沖洗并在真空下干燥。向配備有攪拌棒且經火焰干燥的燒瓶中裝填mg屑(0.243g，10mmol)、無水thf(4.4ml)及存于無水thf(4.4ml)中的4-溴甲苯(1.71g，10mmol)，隨后添加數滴1,2-二溴乙烷。反應在數分鐘內開始且混合物變溫熱。格氏試劑的近似濃度為1m。使用10ml無水thf稀釋混合物以產生對甲苯基溴化鎂的澄清溶液(約0.5m)。在0℃下，向存于thf(3959μl)中的中間體103e(260mg，0.396mmol)的溶液中添加新制對甲苯基溴化鎂(3959μl,1.980mmol)。將反應液升溫至室溫，濃縮至原始體積的一半，并攪拌3h。將反應液冷卻至0℃，使用nh4cl飽和水溶液驟冷，且然后使用etoac稀釋。分離各層且使用鹽水洗滌有機層，藉由mgso4干燥，過濾，并濃縮。藉由硅膠層析(24g硅膠，使用存于己烷中的etoac洗脫)純化殘余物以提供黃色膠形式的期望產物(60mg，24％)。¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.73(d,j＝8.0hz,2h),7.55(d,j＝8.5hz,2h),7.19(d,j＝8.0hz,2h),6.83(d,j＝8.8hz,2h),4.19(s,1h),4.01(br.s.,2h),2.40(s,3h),2.31(dd,j＝16.2,10.2hz,2h),2.10-1.99(m,2h),1.25(s,9h)。

中間體103g.3-氨基-2,2,4,4,4-五氟-1-對甲苯基-3-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)丁烷-1-酮，hcl

向存于meoh(0.5ml)中的中間體103f(30mg，0.052mmol)的溶液中添加存于二噁烷中的4.0mhcl(0.026ml，0.105mmol)。將反應液在室溫下攪拌1h。濃縮反應液且粗產物未經進一步純化即用于下一步驟中。分析型lcms[m+h]：對于c21h19f8no2而言，計算值為469.13，實驗值為470.1。

中間體103h.5,5-二氟-2-氧代-4-對甲苯基-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-甲酸乙酯

將中間體103g(268mg，0.530mmol)溶于meoh中且然后通過nahco3樹脂(500mg；0.9mmol)。濃縮溶液以得到游離堿(230mg)。將游離堿溶于9:1ch2cl2/吡啶(3ml)中，添加3-氯-3-氧代丙酸乙酯(160mg，1.060mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌24h且然后濃縮。使用etoh(1ml)吸收殘余物并用哌啶(20ul)處理。將所得混合物在65℃下攪拌24h且然后濃縮。藉由制備型hplc(meoh/h2o/tfa)純化殘余物以得到發泡體形式的期望產物(100mg，33％)。分析型lcms[m+h]：對于c26h23f8no4而言，計算值為565.15，實驗值為566.1。

中間體103i.5,5-二氟-2-氧代-4-對甲苯基-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-甲酸

向存于meoh(2ml)中的中間體103h(100mg，0.177mmol)的溶液中添加2mlioh(0.4ml，0.800mmol)。將所得混合物在100℃下攪拌15min。lc-ms指示產物為主要組份以及痕量量sm及14％相應甲酯。然后添加2mlioh(100ul)且將反應液在100℃下再攪拌15min。濃縮反應液，使用1nhcl酸化，并使用etoac萃取。使用鹽水洗滌有機層，藉由mgso4干燥，過濾并濃縮以得到固體形式的期望產物(75mg，78％)。分析型lcms[m+h]：對于c24h19f8no4而言，計算值為537.12，實驗值為537.9。

實施例103

向存于mecn(1ml)中的中間體103i(20mg，0.037mmol)的溶液中添加3h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-醇(7.60mg，0.056mmol)、4-氨基苯甲腈(6.59mg，0.056mmol)及edc(10.70mg，0.056mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌過夜。使用mecn稀釋反應混合物并藉由制備型hplc(mecn/h2o/tfa)進行純化以得到固體形式的期望產物(11mg，46％)。分析型lcms[m+h]：對于c31h23f8n3o3而言，計算值為637.16，實驗值為637.9。¹hnmr(500mhz,cd3od)δ7.67(d,j＝9.08hz,2h),7.56-7.63(m,4h),7.22-7.26(m,2h),7.15-7.20(m,2h),7.04-7.09(m,2h),4.12(t,j＝6.05hz,2h),2.33-2.44(m,2h),2.30(s,3h),2.02-2.09(m,2h)。

實施例104.(s)-3-氨基-4-對甲苯基-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-5,6-二氫吡啶-2(1h)-酮

中間體104a.(s)-2-(1,3-二氧代異吲哚啉-2-基)-n-(1,1,1-三氟-4-氧代-4-對甲苯基-2-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)丁烷-2-基)乙酰胺

向存于無水dcm(10ml)中的2-(1,3-二氧代異吲哚啉-2-基)乙酸(592mg，2.88mmol)的溶液中極迅速地添加pph3(2269mg，8.65mmol)，且然后逐滴添加ccl3cn(500mg，3.46mmol)。將混合物在室溫下攪拌3h且添加存于無水dcm(3ml)中的中間體2f的異構體2(500mg，1.15mmol)的溶液，隨后添加吡啶(0.3ml)。將混合物在室溫下攪拌過夜。使用dcm(10ml)稀釋混合物并使用飽和nahco3(2×8ml)洗滌。藉由無水mgso4干燥有機層，過濾并濃縮。藉由硅膠層析純化殘余物以得到期望產物(620mg，87％)。分析型lcms[m+h]：對于c31h26f6n2o5而言，計算值為620.17，實驗值為621.3。

中間體104b.(s)-2-(2-氧代-4-對甲苯基-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮

將中間體104a(145mg，0.234mmol)溶于meoh(2.2ml)中且然后添加1nnaoh(0.2ml)。將混合物在69℃下攪拌45min且再添加0.2ml1nnaoh。將反應液在130℃及微波條件下加熱10min。使用1nhcl中和混合物且然后濃縮。藉由硅膠層析(12g硅膠，使用存于己烷中的etoac洗脫)純化殘余物以得到期望產物(80mg，57％)。分析型lcms[m+h]：對于c31h24f6n2o4而言，計算值為602.16，實驗值為603.3。

實施例104

向存于1mletoh中的中間體104b(80mg，0.133mmol)的溶液中添加1ml存于meoh中的2nmenh2。將混合物在67℃下攪拌24h。在真空中去除溶劑且藉由硅膠層析(4g硅膠，使用存于己烷中的etoac洗脫)純化粗產物以得到淺褐色固體形式的期望產物(32.3mg，52％)。分析型lcms[m+h]：對于c23h22f6n2o2而言，計算值為472.16，實驗值為473.2。¹hnmr(500mhz,cd3od)δ7.49(d,j＝8.8hz,2h),7.31-7.17(m,4h),7.04-6.92(m,2h),4.08(s,2h),3.46(d,j＝16.2hz,1h),3.21(d,j＝16.2hz,1h),2.44-2.30(m,5h),2.09-1.99(m,2h)。

實施例105.(s)-2-甲基-n-(2-氧代-4-對甲苯基-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)苯甲酰胺

向存于無水dcm(0.5ml)中的104(15mg，0.032mmol)的溶液中添加2-甲基苯甲酰氯(5.4mg，0.035mmol)及吡啶(2.8μl,0.035mmol)。將混合物在室溫下攪拌2h且然后濃縮。藉由制備型hplc(mecn/h2o/tfa)純化殘余物以得到期望產物。分析型lcms[m+h]：對于c31h28f6n2o3而言，計算值為590.20，實驗值為591.3。¹hnmr(500mhz,cd3od)δ7.56(d,j＝8.80hz,2h),7.11-7.29(m,8h),6.98(d,j＝9.08hz,2h),4.06(t,j＝6.05hz,2h),3.73(d,j＝17.06hz,1h),3.46(d,j＝16.78hz,1h),2.33(s,3h),2.30-2.42(m,2h),2.22(s,3h),1.98-2.06(m,2h)。

實施例106.(s)-3-苯氧基-4-對甲苯基-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-5,6-二氫吡啶-2(1h)-酮

中間體106a.(s)-2-苯氧基-n-(1,1,1-三氟-4-氧代-4-對甲苯基-2-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)丁烷-2-基)乙酰胺

向存于無水dcm(0.8ml)中的三苯基膦(138mg，0.318mmol)的混合物中添加2-苯氧基乙酸(26mg，0.173mmol)，隨后添加三氯乙腈(30mg，0.208mmol)。將混合物在室溫下攪拌2.5h。向混合物中添加存于無水dcm(0.5ml)中的中間體2f的異構體2(30mg，0.069mmol)的溶液，隨后添加吡啶(17μl,0.208mmol)。將反應液在室溫下攪拌過夜。濃縮混合物且藉由制備型hplc(meoh/h2o/tfa)進行純化以得到褐色油狀物形式的期望產物(27mg，69％)。分析型lcms[m+h]：對于c29h27f6no4而言，計算值為567.18，實驗值為568.3。

實施例106

向存于meoh(0.5ml)中的中間體106a(26mg，0.046mmol)的溶液中添加1nnaoh(60μl)。將混合物在130℃及微波條件下加熱10min。使用1nhcl中和混合物并濃縮。藉由制備型hplc(mecn/h2o/tfa)純化殘余物以得到淺褐色油狀物形式的期望產物(1.5mg，6％)。分析型lcms[m+h]：對于c29h25f6no3而言，計算值為549.17，實驗值為550.3。¹hnmr(500mhz,cd3od)δ7.59(d,j＝8.80hz,2h),7.33(d,j＝8.25hz,2h),7.13(d,j＝8.25hz,2h),7.01-7.08(m,4h),6.85-6.90(m,1h),6.38(dd,j＝8.67,0.96hz,2h),4.10-4.15(m,2h),3.71-3.76(m,1h),3.61-3.67(m,1h),2.34-2.45(m,2h),2.30(s,3h),2.02-2.11(m,2h)。

實施例107.6-(4-丁氧基苯基)-6-甲基-2-氧代-4-對甲苯基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-甲腈

中間體107a.(z)-n-(1-(4-丁氧基苯基)亞乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺

向存于thf(50ml)中的1-(4-丁氧基苯基)乙酮(3g，15.60mmol)及2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(2.84g，23.41mmol)的攪拌溶液中添加四乙氧基鈦(8.90g，39.0mmol)。將反應液加熱至70℃保持3d。添加冷水且將反應液劇烈攪拌20min。經由過濾混合物且使用etoac稀釋濾液。使用h2o、鹽水洗滌有機溶液，藉由mgso4干燥，過濾并濃縮。藉由硅膠層析(220g硅膠，使用存于己烷中的etoac洗脫)純化粗產物以得到黃色油狀物形式的期望產物(4g，87％)。¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.88(d,j＝8.80hz,2h),6.91(d,j＝8.80hz,2h),4.02(t,j＝6.46hz,2h),2.73(s,3h),1.75-1.83(m,2h),1.46-1.56(m,2h),1.32(s,9h),0.99(t,j＝7.43hz,3h)。

中間體107b.3-(4-丁氧基苯基)-3-(1，1-二甲基乙基亞磺酰胺基)丁酸甲酯

在-78℃下，向存于thf(40ml)中的二異丙胺(3.86ml，27.1mmol)的攪拌溶液中逐滴添加正丁基鋰(22.57ml，27.1mmol)。將反應液緩慢升溫至-20℃并攪拌45min。將反應液冷卻至-78℃且逐滴添加乙酸甲酯(2.006g，27.1mmol)。30min之后，逐滴添加存于thf(40ml)中的三異丙醇氯化鈦(8.09ml，33.8mmol)。將反應液在-78℃下攪拌1h。逐滴添加存于thf(15ml)中的中間體107a(4g，13.54mmol)且將反應液在-78℃下攪拌2h。藉由添加飽和nh4cl溶液來終止反應并劇烈攪拌同時升溫至室溫。經由過濾混合物并使用etoac洗滌。使用h2o、鹽水洗滌濾液，藉由mgso4干燥，過濾并濃縮。藉由硅膠層析(220g硅膠，使用存于己烷中的etoac洗脫)純化粗產物以得到淺黃色油狀物形式的期望產物(4.33g，87％)。分析型lcms[m+h]：對于c19h31no4s而言，計算值為369.20，實驗值為370.2。¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.31(d,j＝8.80hz,2h),6.85(d,j＝8.80hz,2h),3.95(t,j＝6.46hz,2h),3.62(s,3h),2.05(s,2h),1.74-1.80(m,2h),1.74(s,3h),1.44-1.54(m,2h),1.29(s,9h),0.98(t,j＝7.43hz,3h)。

中間體107c.3-氨基-3-(4-丁氧基苯基)丁酸甲酯

向存于meoh(6ml)中的中間體107b(1g，2.71mmol)的攪拌溶液中添加4nhcl(3.38ml，13.53mmol)。將反應液在室溫下攪拌4h。在真空中濃縮反應混合物并使用etoac稀釋。使用飽和nahco3洗滌有機層，藉由mgso4干燥，過濾并濃縮以得到黃色油狀物形式的期望產物(700mg，97％)。¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.38(d,j＝8.80hz,2h),6.86(d,j＝8.80hz,2h),3.95(t,j＝6.46hz,2h),3.59(s,3h),1.73-1.80(m,2h),1.53(s,2h),1.45-1.52(m,2h),1.19(s,3h),0.98(t,j＝7.29hz,3h)。

中間體107d.3-(4-丁氧基苯基)-3-(2-氰基乙酰胺基)丁酸甲酯

向存于ch2cl2(5ml)中的2-氰基乙酸(128mg，1.507mmol)的攪拌溶液中添加草酰氯(0.754ml，1.507mmol)及1滴dmf。將反應液在室溫下攪拌1h且然后濃縮。將所得酰氯溶于ch2cl2(1ml)中且然后添加至存于ch2cl2(5ml)中的中間體107c(200mg，0.754mmol)及吡啶(0.183ml，2.261mmol)。將反應液在室溫下攪拌5h。濃縮反應混合物且使用etoac稀釋殘余物。使用飽和nh4cl洗滌有機層，藉由mgso4干燥，過濾并濃縮。藉由硅膠層析(24g硅膠，使用存于己烷中的etoac洗脫)純化粗產物以得到澄清油狀物形式的期望產物(218mg，87％)。¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.22(d,j＝8.80hz,2h),6.85(d,j＝8.80hz,2h),3.94(t,j＝6.46hz,2h),3.65(s,3h),3.30(s,2h),3.03(d,j＝15.13hz,1h),2.85(d,j＝15.13hz,1h),1.80(s,3h),1.71-1.78(m,2h),1.44-1.53(m,2h),0.97(t,j＝7.29hz,3h))。

中間體107e.6-(4-丁氧基苯基)-4-羥基-6-甲基-2-氧代-1,2,5,6-四氫吡啶-3-甲腈

向存于meoh(5ml)中的中間體107d(218mg，0.656mmol)的攪拌溶液中添加存于甲醇溶液中的4.37mnaome(0.750ml，3.28mmol)。將反應液加熱至55℃保持5h。濃縮反應混合物且使用etoac稀釋殘余物。使用1mhcl洗滌有機層，藉由mgso4干燥，過濾并濃縮以得到淺黃色固體形式的期望產物(200mg，102％)。分析型lcms[m+h]：對于c17h20n2o3而言，計算值為300.15，實驗值為301.1。

中間體107f.6-(4-丁氧基苯基)-4-氯-6-甲基-2-氧代-1,2,5,6-四氫吡啶-3-甲腈

向存于clch2ch2cl(3ml)中的中間體107e(130mg，0.433mmol)的攪拌溶液中添加pocl3(0.056ml，0.606mmol)及hunig堿(0.113ml，0.649mmol)。將反應液在室溫下攪拌30min且然后加熱至85℃保持3h。濃縮反應混合物且使用etoac稀釋殘余物。使用飽和nh4cl洗滌有機層，藉由mgso4干燥，過濾并濃縮。藉由硅膠層析(24g硅膠，使用存于己烷中的etoac洗脫)純化粗產物以得到白色固體形式的期望產物(102mg，74％)。分析型lcms[m+h]：對于c17h19cln2o2而言，計算值為318.11，實驗值為319.2。¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.23(d,j＝8.80hz,2h),6.90(d,j＝8.80hz,2h),3.97(t,j＝6.60hz,2h),2.05(s,2h),1.74-1.82(m,2h),1.69(s,3h),1.46-1.55(m,2h),0.99(t,j＝7.43hz,3h)。

實施例107

向存于二噁烷(1ml)中的中間體107f(11mg，0.035mmol)、對甲苯基硼酸(5.63mg，0.041mmol)及1,1'-雙(二-叔丁基膦基)二茂鐵二氯化鈀(2.270mg，3.45μmol)的攪拌溶液中添加csf(10.48mg，0.069mmol)。將反應液脫氣10min并加熱至80℃保持2h。濃縮反應混合物。使用etoac稀釋殘余物，使用h2o、鹽水洗滌，藉由mgso4干燥，過濾并濃縮。藉由制備型hplc(meoh/h2o/tfa)純化粗制材料以得到褐色固體形式的期望產物(5.7mg，44％)。分析型lcms[m+h]：對于c24h26n2o2而言，計算值為374.20，實驗值為375.2。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ7.41(d,j＝8.14hz,2h),7.32(d,j＝8.80hz,2h),7.28(d,j＝8.14hz,2h),6.89(d,j＝8.80hz,2h),3.96(t,j＝6.38hz,2h),3.46(d,j＝18.05hz,1h),3.24(d,j＝17.83hz,1h),2.38(s,3h),1.69-1.78(m,2h),1.65(s,3h),1.43-1.55(m,2h),0.97(t,j＝7.48hz,3h)。

實施例108.6-(5-己基噁唑-2-基)-6-甲基-2-氧代-4-對甲苯基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-甲腈

中間體108a.2-(2-氰基乙酰胺基)-2-甲基-4-氧代-4-對甲苯基丁酸乙酯

在氬下，向存于dcm(30ml)中的中間體3c(2.192g，21.18mmol)的溶液中添加中間體102c(1.2g，4.81mmol)、吡啶(0.779ml，9.63mmol)及dmap(0.059g，0.481mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1h。將反應混合物裝載至硅膠(25g)上并使用etoac(4×50ml)洗滌。將濾液在真空中濃縮成深紅色油狀物。將該油狀物溶于etoac(100ml)中并使用水(2×50ml)洗滌。藉由mgso4干燥有機相，并在真空中濃縮。藉由硅膠層析(80g硅膠，使用存于己烷中的etoac洗脫)純化殘余物以提供黃色油狀物形式的期望產物(1.28g，84％)。分析型lcms[m+h]：對于c17h20n2o4而言，計算值為316.1，實驗值為317.1。¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.82(d,j＝8.0hz,2h),7.39(s,1h),7.24-7.29(m,2h),4.45(d,j＝18.2hz,1h),4.22-4.31(m,2h),3.47(d,j＝18.2hz,1h),3.28-3.38(m,2h),2.42(s,3h),1.74(s,3h),1.24(t,j＝7.0hz,3h)。

中間體108b.5-氰基-2-甲基-6-氧代-4-對甲苯基-1,2,3,6-四氫吡啶-2-甲酸乙酯

在配備有磁力攪拌器的25ml1頸梨形燒瓶中，將中間體108a(1.2837g，4.06mmol)溶于thf(15ml)及水(3.00ml)的混合物中。添加一水合氫氧化鋰(0.204g，4.87mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌1h。使用acoh將反應混合物酸化至ph4，使用etoac(50ml)稀釋且使用水(20ml)洗滌溶液。藉由mgso4干燥有機相并在真空中濃縮以得到黃色油狀物形式的期望產物(1.40g，115％)。分析型lcms[m+h]：對于c17h18n2o3而言，計算值為298.1，實驗值為299.1。

中間體108c.5-氰基-2-甲基-6-氧代-4-對甲苯基-1,2,3,6-四氫吡啶-2-甲酸

在配備有磁力攪拌器的250ml1頸梨形燒瓶中，將中間體108b(1.211g，4.06mmol)溶于乙酸(95ml)中。添加hcl(11.67ml，142mmol)且將反應混合物在60℃下攪拌過夜。在真空中濃縮反應混合物以得到淺黃色固體形式的期望產物。分析型lcms[m+h]：對于c15h14n2o3而言，計算值為270.1，實驗值為271.0。¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.48(d,j＝8.3hz,2h),7.23(d,j＝7.7hz,2h),3.39(d,j＝18.2hz,1h),2.83(d,j＝18.2hz,1h),2.35(s,3h),1.54(s,3h)。

中間體108d.5-己基噁唑-4-甲酸乙酯

在配備有磁力攪拌器及ar入口的25ml1頸梨形燒瓶中，將2-異氰基乙酸乙酯(1.0g，8.84mmol)溶于dmf(5ml)中。添加dbu(1.999ml，13.26mmol)及庚酰氯(1.770ml，11.49mmol)且將反應混合物在80℃下攪拌6h。將反應混合物傾倒至水(50ml)中并使用etoac(3×30ml)萃取。分離各相且藉由mgso4干燥有機相并在真空中濃縮成深色油狀物。藉由在90-95℃下以0.3mmhg進行蒸餾來分離期望產物以得到澄清油狀物(0.89g，45％)。分析型lcms[m+h]：對于c12h19no3而言，計算值為225.1，實驗值為226.1。¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.76(s,1h),4.37(q,j＝7.2hz,2h),3.03(t,j＝7.6hz,2h),1.71-1.64(m,2h),1.38(t,j＝7.2hz,3h),1.35-1.26(m,6h),0.86(t,j＝6.3hz,3h)。

中間體108e.1-氨基辛烷-2-酮，hcl鹽

在配備有磁力攪拌器的100ml1頸梨形燒瓶中，在hcl(16.44ml，99mmol)中攪拌中間體108d(0.8889g，3.95mmol)。將反應混合物加熱至100℃并攪拌6h。將反應混合物在真空中濃縮成黃褐色固體，在乙醚(15ml)中研磨該黃褐色固體。過濾漿液且使用乙醚(3ml)洗滌。在真空下干燥濾餅以得到灰白色固體形式的期望產物(0.57g，80％)。¹hnmr(500mhz,meod)δ3.97(s,2h),2.56(t,j＝7.4hz,2h),1.62(五重峰，j＝7.4hz,2h),1.26-1.40(m,6h),0.88-0.93(m,3h).)。

中間體108f.5-氰基-2-甲基-6-氧代-n-(2-氧代辛基)-4-對甲苯基-1,2,3,6-四氫吡啶-2-甲酰胺

在配備有磁力攪拌器及ar入口的10ml1頸梨形燒瓶中，將中間體108c(0.1g，0.370mmol)溶于dcm(4ml)中。添加edc(0.099g，0.518mmol)、hobt(0.068g，0.444mmol)、中間體108e(0.080g，0.444mmol)及diea(0.194ml，1.110mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物在真空中濃縮成橙色油狀物，藉由硅膠層析(40g硅膠，使用存于己烷中的0-100％etoac洗脫)純化該橙色油狀物以得到黃色油狀物形式的期望產物(0.09g，61％)。

實施例108

在配備有磁力攪拌器及ar入口的10ml1頸梨形燒瓶中，將中間體108f(0.045g，0.114mmol)溶于1,2-二氯乙烷(2ml)中。添加pocl3(0.042ml，0.455mmol)及diea(0.089ml，0.512mmol)且將反應混合物在85℃下攪拌過夜。在冰/水浴中冷卻反應混合物且使用水(3ml)驟冷。使用etoac(2×5ml)萃取混合物且合并有機相，藉由mgso4干燥并在真空中濃縮成褐色油狀物。藉由制備型hplc(meoh/h2o/tfa)純化粗產物以得到黃色固體形式的期望產物(3.5mg，8％)。分析型lcms[m+h]：對于c23h27n3o2而言，計算值為377.2，實驗值為378.2。¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.60(d,j＝8.0hz,2h),7.31(d,j＝8.0hz,2h),6.81(br.s.,1h),3.65(d,j＝17.9hz,1h),3.09(d,j＝17.9hz,1h),2.63(t,j＝7.4hz,2h),2.43(s,3h),1.76(s,3h),1.57-1.67(m,2h),1.23-1.42(m,6h),0.89(t,j＝6.7hz,3h)。

實施例109.6-(1-庚基-1h-吡唑-3-基)-6-甲基-2-氧代-4-對甲苯基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-甲腈

中間體109a.5-氰基-n-甲氧基-n,2-二甲基-6-氧代-4-對甲苯基-1,2,3,6-四氫吡啶-2-甲酰胺

在配備有磁力攪拌器及ar入口的25ml1頸梨形燒瓶中，將中間體108c(0.25g，0.925mmol)溶于dcm(15ml)中。添加n,o-二甲基羥基胺(0.062g，1.017mmol)、edc(0.195g，1.017mmol)及n-甲基嗎啉(0.112ml，1.017mmol)且將反應混合物在室溫攪拌下過夜。在真空下去除反應溶劑。將殘余物溶于etoac(10ml)中并使用水(5ml)洗滌。藉由mgso4干燥有機相并在真空中濃縮成深色固體。藉由硅膠層析(40g硅膠，使用存于己烷中的0-100％etoac洗脫)純化粗產物以得到白色固體形式的期望產物(0089g，31％)。分析型lcms[m+h]：對于c17h19n3o3而言，計算值為313.3，實驗值為314.1。¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.67(d,j＝8.3hz,2h),7.30(d,j＝8.0hz,2h),3.81(s,3h),3.69-3.75(m,1h),3.22(s,3h),2.72(d,j＝17.6hz,1h),2.42(s,3h),1.63(s,3h)。

中間體109b.6-甲基-2-氧代-6-丙炔酰基-4-對甲苯基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-甲腈

在配備有磁力攪拌器及ar入口的25ml1頸梨形燒瓶中，將中間體109a(0.0887g，0.283mmol)溶于四氫呋喃(1ml)中。逐滴添加乙炔基溴化鎂(5.66ml，2.83mmol)且將反應混合物在35℃下攪拌4h。將反應混合物冷卻至室溫，使用nh4cl飽和水溶液(5ml)驟冷并使用etoac(2×10ml)萃取。合并有機相并在真空中濃縮。藉由硅膠層析(24g硅膠，使用存于己烷中的0-100％etoac洗脫)純化殘余物以得到橙色固體形式的期望產物(0.06g，78％)。分析型lcms[m+h]：對于c17h14n2o2而言，計算值為278.1，實驗值為279.0。

實施例109

在配備有磁力攪拌器的25ml1頸梨形燒瓶中，將中間體109b(0.0613g，0.220mmol)溶于乙醇(3ml)中。添加庚基肼鹽酸鹽(0.073g，0.441mmol)及tea(0.061ml，0.441mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌過夜。濃縮反應混合物并藉由制備型hplc(meoh/h2o/tfa)進行純化以得到白色固體形式的期望產物(3.2mg，4％)。分析型lcms[m+h]：對于c24h30n4o而言，計算值為390.2，實驗值為391.2。¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.55(d,j＝8.3hz,2h),7.25-7.30(m,2h),6.35(s,1h),6.15(d,j＝1.7hz,1h),3.98-4.08(m,2h),3.57(d,j＝17.9hz,1h),3.01(d,j＝17.9hz,1h),2.41(s,3h),1.81(五重峰，j＝7.3hz,2h),1.70-1.77(m,2h),1.68(s,3h),1.16-1.34(m,6h),0.87(t,j＝7.0hz,3h)。

除非在表中進行陳述，否則由式(ii)表示的實施例110-273可由本領域技術人員藉由適當應用針對實施例1-16及實施例102-所闡述的方法制得。除非在表中進行陳述，否則r¹¹至r¹⁵為氫。