本發明涉及一種化合物的制備方法，具體涉及一種acc抑制劑藥物關鍵中間體的制備方法，涉及化學合成領域。
背景技術：
乙酰輔酶a羧化酶（簡稱acc）通過催化乙酰輔酶a與丙二酰輔酶a的縮合，還原，脫水再還原的一系列反應而逐步合成各種飽和脂肪酸。acc抑制劑是能夠抑制acc的活性，從而阻斷脂肪酸合成過程的物質。因此，該類物質常用于治療人類肥胖、血脂異常和高脂質血癥等疾病。
專利us2015203510a1保護了一種噻吩并嘧啶衍生物的acc抑制劑，該物質在預防和治療人類的代謝綜合癥方面具有療效，此外對植物、寄生蟲及細菌中的acc酶也有抑制作用。
其中化合物ⅰ被認為是該物質合成過程中的關鍵中間體，專利us2015203510a1中公開的合成化合物ⅰ的方法是使用以下起始原料和路線，經過gewald氨基噻吩反應、酰胺合成、閉環、堿解、脫羧、溴代等反應得到目標化合物ⅰ；該反應路線長，總收率低僅為8.3%，并且還使用到醋酸銀等貴金屬原料，合成成本也高。
技術實現要素：
針對以上問題，本發明提供了一種acc抑制劑中間體的新合成方法，經過gewald氨基噻吩反應、酰胺合成、閉環、溴代等反應得到目標化合物ⅰ。在起始原料的選擇上用丙酮代替原始原料乙酰乙酸乙酯，可以有效避免在噻吩環上引入甲酸乙酯取代基，從而不需要甲酸乙酯基的堿解步驟，同時也就不需要下一步的脫羧基反應，該工藝反應流程縮短，路線穩定安全，目標產物的收率明顯提高，收率達到13%以上，原料采用丙酮，價格便宜。
本發明的合成路線如下：
1）以氰基乙酸乙酯、丙酮和硫磺為原料反應得到中間體式（ii）化合物；
2）將步驟1）中制得的中間體式（ii）化合物溶于有機溶劑中形成溶液，向該溶液中加入三光氣，滴加三乙胺在-5~5℃反應后再加入原料2-甲基-2-氨基丙酸叔丁酯鹽酸鹽，發生酰胺化反應，得到中間體式（ⅲ）化合物；
3）將步驟2）中制得的中間體式（ⅲ）化合物溶于有機溶劑中成溶液，向該溶液中加入氫化鈉，發生閉環反應，得到中間體式（ⅳ）化合物；
4）將步驟3）中制得的中間體式（ⅳ）化合物溶于有機溶劑中成溶液，向該溶液中加入醋酸鈉，滴加溴素，發生溴化反應，得到產物中間體式（ⅰ）化合物；
步驟1）中，所述的氰基乙酸乙酯、丙酮和硫磺的投料摩爾比為0.8~1.2：1：1，反應溫度為50~70℃，催化劑和溶劑存在的條件下進行；所述的催化劑為嗎啉或乙二胺；所述的溶劑為甲醇、無水乙醇、異丙醇。
步驟2）中，所述的2-甲基-2-氨基丙酸叔丁酯鹽酸鹽、中間體（ii）、三光氣與三乙胺的投料摩爾比為1：1：1：3~5；所述的有機溶劑為二氯甲烷、氯仿。
步驟3）中，所述的氫化鈉與中間體（ⅲ）的投料摩爾比為2~4:1，體系回流反應；所述的有機溶劑為1,4-二氧六環、四氫呋喃。
步驟4）中，所述的醋酸鈉、溴素與中間體（ⅳ）的投料摩爾比為1~3：1：1，反應溫度為20~25℃，溶劑中反應；所述的有機溶劑為乙酸。
具體實施方式
實施例1
步驟一：
向2l四口反應瓶中加入丙酮（200g，3.444mol，1eq），氰基乙酸乙酯（389.5g，3.444mol，1eq），硫（110.4g，3.444mol，1eq），無水乙醇400ml，攪拌，升溫至內溫30℃，控溫30~40℃滴加嗎啉（300g，3.444mol，1eq），滴加完畢，升溫至60℃，保溫反應5h，tlc檢測（ea:pe=1:3），至原料反應完全，停止反應，降溫到30℃左右，將反應液倒入2l水中，有固體析出，攪拌15min，過濾，濾餅用200ml50%乙醇水溶液淋洗，50℃鼓風干燥4h，得到黃色固體ⅱ：454.2g，收率：71.2%；將黃色固體ⅱ進行核磁檢測，1h-nmr（500mhz，cdcl3）：δ7.25（s，2h），6.53（s，1h），4.14-4.19（q，2h），2.12（s，3h），1.28-1.25（t，3h）。
步驟二：
取干潔的2l四口反應瓶，加干燥管，通氮氣保護，向反應瓶中加入ⅱ（100g，0.540mol，1eq），二氯甲烷1l，攪拌，降內溫至0℃，加入三光氣（160.2g，0.540mol，1eq），攪拌下滴加三乙胺（191.2g，1.890mol，3.5eq），控內溫-5~0℃，滴加完畢，保溫0℃攪拌反應3h；向瓶中加入2-甲基-2-氨基丙酸叔丁酯鹽酸鹽（105.7g，0.540mol，1eq），加料完畢，自然升溫至室溫，攪拌過夜，tlc檢測（ea:pe=1:3），至原料反應完全，向體系中加入500ml水，攪拌10min，靜置分層，分取有機相，水相用200ml二氯甲烷萃取，合并有機相，加入80g無水硫酸鎂干燥1h，過濾，濾液35℃減壓濃縮至干，得粗品，粗品用500ml乙酸乙酯和石油醚（1:10）打漿，過濾，40℃鼓風干燥4h，得淡黃色固體ⅲ：148.8g，收率：74.4%；將黃色固體ⅲ進行核磁檢測，1h-nmr（500mhz，cdcl3）：δ11.22（s，1h），6.55（s，1h），5.93（s，1h），4.15-4.20（q，2h），2.14（s，3h），1.58（s，6h），1.35（s，9h），1.27-1.24（t，3h）。
步驟三：
取干潔的2l四口反應瓶，加干燥管，通氮氣保護，向瓶中加入ⅲ（100g，0.270mol，1eq），1,4-二氧六環1000ml，攪拌，控內溫10℃，慢慢加入氫化鈉（12.96g，0.540mol，2eq），加畢，攪拌10min，升溫至回流，反應過夜，tlc檢測（ea:pe=1:4），至原料反應完全，降溫到30℃左右，向體系中滴加500ml飽和氯化銨水溶液，滴畢，反應液用3*500ml乙酸乙酯萃取，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液40℃減壓濃縮至干，得粗品，粗品用200ml乙酸乙酯和石油醚（1:10）打漿，過濾，40℃鼓風干燥4h，得到類白色固體ⅳ：30.5g，收率：34.8%；將白色固體ⅳ進行核磁檢測，1h-nmr（500mhz，cdcl3）：δ6.66（s，1h），5.96（s，1h），2.16（s，3h），1.57（s，6h），1.34（s，9h）。
步驟四：
向1l四口反應瓶中加入ⅳ（30g，0.092mol，1eq），醋酸鈉（16.65g，0.203mol，2.2eq），醋酸600ml，開啟攪拌，控溫20~25℃，滴加溴素（16.3g，0.102mol，1.1eq），滴畢，保溫20~25℃反應1h，tlc檢測（ea:pe=1:2），至原料反應完全，將反應液60~70℃減壓濃縮至干，加入1l水打漿30min，過濾，50℃鼓風干燥8h，得類白色固體ⅰ：28.3g，收率：75.8%；將白色固體ⅰ進行核磁檢測，1h-nmr（500mhz，cdcl3）：5.95（s，1h），2.15（s，3h），1.56（s，6h），1.33（s，9h）。