本發明是申請號201510197624.1，申請日：2015年4月24日，發明名稱：“一種雙組份溶劑制備高純度高收率鹽酸二甲雙胍的方法”的分案申請。
本發明屬于有機合成技術領域，具體地說是涉及一種使用雙組份溶劑制備高純度高收率鹽酸二甲雙胍的生產方法。
背景技術：
鹽酸二甲雙胍和其它胍類物質一樣，具有很強的生理活性，可降低ⅱ型糖尿病患者空腹及餐后高血糖，糖化血紅蛋白（hbalc）可下降1%～2%，對2型糖尿病有獨特的治療作用，它能明顯改善患者的耐糖量和高胰島素血癥，降低血漿游離脂肪酸和甘油三酯水平，副作用小，安全性高，是目前臨床上最常用的降糖藥。該藥具有多種作用機制，包括延緩葡萄糖由胃腸道的攝取，通過提高胰島素的敏感性而增加外周葡萄糖的利用，以及抑制肝、腎過度的糖原異生。本品不降低非糖尿病患者的血糖水平，患者用藥期間體重通常減輕，血漿膽固醇、甘油三酯和前β脂蛋白水平降低，外周葡萄糖代謝得到改善。經臨床試驗證實，能有效降低血糖和預防冠心病。可增加胰島素與靶器官受體的結合并同時加強受體后的作用，增加胰島素的敏感性。
現有的鹽酸二甲雙胍制備主要是：二甲胺與鹽酸反應生成二甲胺鹽酸鹽，然后二甲胺鹽酸鹽與雙氰胺加成生成鹽酸二甲雙胍。二甲胺鹽酸鹽與雙氰胺合成條件與精制操作不同，得到的產品純度、熔距、溶解澄清度、原料轉化率、產品效益等大不相同。
現有的二甲胺與鹽酸反應生成二甲胺鹽酸鹽生產工藝大多為：向40%二甲胺水溶液中滴加鹽酸，經過濃縮、結晶、烘干；有的需要向二甲胺鹽酸鹽濃縮液加入如edta等以除去雜質；部分廠家將二甲胺鹽酸鹽濃縮至幾乎無水分時即加入溶劑與雙氰胺進行加成反應，造成最終鹽酸二甲雙胍純度低（含量95%左右）。
行業上二甲胺鹽酸鹽與雙氰胺加成制備鹽酸二甲雙胍的方法主要有兩種：一是濕法，即在有機溶劑存在下，二甲胺鹽酸鹽與雙氰胺進行反應；一是干法，即二甲胺鹽酸鹽與雙氰胺在熔融狀態下反應，二者的優缺點分析如下：
（一）濕法工藝
優點：（1）選用的有機溶劑因為能很好地溶解有機化合物，它作為反應的介質時，能夠促使反應在均相中發生；（2）能保證物料混合均勻和熱量交換穩定，加快反應速率，并在一定程度上提高反應速率；（3）反應較為完全，過程便于控制；
缺點：（1）目前工藝上使用的有機溶劑有環己醇、叔戊醇、苯類等，其毒性和難以回收又使之成為對環境有害的因素；（2）反應溫度偏高，一般為130～160℃，耗能較大；（3）反應時間長，易發生多個副反應；（4）得到的鹽酸二甲雙胍粗品中雜質數量、雜質含量較多，精制需要耗用大量的乙醇或甲醇等低沸點溶劑造成產品成本較高。
（二）干法工藝
優點：（1）熔融合成法是一種新型的合成法，它是在無溶劑存在的合成環境下，將固態物質加熱熔融進行化學反應的方法。此法與溶劑法相比，既不需要使用有毒有害的溶劑，又不用考慮溶劑回收、廢物處理等問題，能從源頭上消除污染物物排放；（2）工藝過程簡單、所需設備少、產率較高、成本低。
缺點：（1）攪拌阻力大，由于沒有溶劑，反應物在熔融狀態下成粘稠狀，流動性不好，攪拌的阻力較大；（2）反應溫度難以控制，在熔融反應中，由于沒有溶劑的加入，反應物加熱至溶化后，熱量散失較慢，難以控制反應溫度。萬一溫度控制不住，超過所需溫度將發生聚合、氧化等多個副反應，對產品質量和收率影響很大；（3）產品精制困難，由于反應前期、末期均為非均相反應，僅在反應中期為均相反應，物料混合均勻程度、反應均一性都受到不同程度影響，未反應原料較多，需要二次結晶才能得到合格產品。
現有技術生產鹽酸二甲雙胍存在以下缺陷：
（1）溶劑有毒性，產生污染氣體，造成環境污染；
（2）反應溫度高，造成能耗高和安全性差；
（3）反應時間長，單臺設備產能差；
（4）易發生副反應；
（5）產品純度低；
（6）反應收率低。
技術實現要素：
本發明針對以上不足，提供一種雙組份溶劑制備高純度高收率鹽酸二甲雙胍的工業化生產方法，實現以下發明目的：
（1）產品純度達到99.90%；
（2）產品收率達到95%；
（3）降低了反應溫度，反應溫度由現有工藝的130～160℃降為118～125℃，反應溫度比溶劑沸點低20℃左右，提高了生產安全性；
（4）縮短生產周期，反應時間比現有工藝縮短2小時；
（5）對環境無污染；
（6）提高單臺設備生產能力，單臺投料量提高了20%；
（7）節約能源，降低生產成本，每噸成品降低成本300元以上。
針對目前鹽酸二甲雙胍生產中存在的不足，本發明采用如下技術方案：
一種雙組份溶劑制備高純度高收率鹽酸二甲雙胍的方法，包括：二甲胺鹽酸鹽制備和鹽酸二甲雙胍制備；
所述二甲胺鹽酸鹽制備步驟，包括：部分鹽酸和二甲胺氣體的加入、物料進入放空管、第二次加入二甲胺和鹽酸、反應；
所述鹽酸二甲雙胍制備步驟，包括：加入原料和溶劑、加熱升溫、降溫、第二次降溫、離心、洗滌、結晶、干燥。
以下是對上述技術方案的進一步優化：
所述二甲胺鹽酸鹽制備步驟，原料二甲胺：31%工業鹽酸的重量比為1：2.75～2.98。
所述部分鹽酸和二甲胺氣體的加入步驟，將總量60%的鹽酸先放入成鹽反應釜進行反應。
所述物料進入放空管步驟，開啟循環泵，并打開通向放空管高端的閥門使物料從管壁圓周上均勻分布的三個噴淋口噴入放空管。
所述反應步驟，取樣檢測，若ph值為2.2～3.6，則繼續反應15～30分鐘。
所述鹽酸二甲雙胍制備中加入原料和溶劑步驟，投料比例二甲胺鹽酸鹽：雙氰胺:二甲基甲酰胺：乙二醇單正丙醚=1:1.06～1.11:0.8～1.65:0.2～1.2。
所述鹽酸二甲雙胍制備中第二次降溫步驟：3.5～5小時內將結晶釜溫度降至30～50℃，保持1～1.5小時；調節攪拌轉速30～50轉/分,然后2～4小時內將結晶釜溫度降至0～10℃，保持1～2.5小時。
所述鹽酸二甲雙胍制備中結晶步驟，調節攪拌轉速60～100轉/分,開始向結晶釜夾套通入循環水，2～3小時內將成品結晶釜溫度降至30～50℃，保持1～1.5小時；再次調節攪拌轉速為30～50轉/分,2～4小時內將成品結晶釜溫度降至0～15℃，保持1～1.5小時。
所述鹽酸二甲雙胍制備中干燥步驟，在溫度為60～90℃真空度為0.06～0.08mpa條件下干燥2～2.5小時，制得成品。
采用所述方法制得的鹽酸二甲雙胍，產品收率大于95%，純度大于99.90%。
本發明與現有技術相比，具有以下有益效果：
1、產品純度高，達到99.90%。由于二甲雙胍獨特的化學結構和物理化學性質，加上降溫結晶時所使用的溶劑的極性、溶解性等的不同，其過飽和點區間控制難度較大。不同溶劑的過飽和點不同，析晶過程千差萬別，使用單一溶劑過飽和點不好選，過飽和度不夠，很難析晶，更別提養晶了。在復合溶劑存在下結晶，調整好過飽和區間，通過控制工藝條件，析晶過程便于控制。結晶工序時間縮短，得到的結晶體其晶形、粒度分布、硬度等均優于使用單一溶劑。有效控制攪拌速度、降溫速度、溫度停留時間等結晶條件以及后續精制工藝，確保成品純度以及晶體顆粒分布。
2、產品收率高，收率達到95%，反應更完全。本發明使用二甲基甲酰胺和乙二醇單正丙醚雙組份為溶劑進行雙氰胺與二甲胺鹽酸鹽加成反應，替代目前使用單一組分如異戊醇、苯類、二甲基乙酰胺單一溶劑進行反應；使用單一溶劑，原料低溫時溶解度小，溫度較高時溶解度大，由于產品鹽酸二甲雙胍在溶劑中的溶解較小，合成時一旦操作不當或工藝指標控制不好，未反應的原料雙氰胺、二甲胺鹽酸鹽以及產品會迅速從溶劑中析出，反應不完全。后續精制難度大，產品純度低，甚至需要二次精制產品才能達到醫用標準，導致產品收率低，效益差。采用本發明制備方法，成品收率由現有工藝的90%提高到95%以上。
3、提高單臺設備生產能力，單臺投料量提高了20%。解決了單一組分對其中一種反應原料溶解度差的問題，使用二甲基甲酰胺和乙二醇單正丙醚雙組份為溶劑，兩種溶劑協同作用使雙氰胺與二甲胺鹽酸鹽投料量增加了20%。現有工藝中使用單一組分作為溶劑，或溶解雙氰胺能力較強，或二甲胺鹽酸鹽在溶劑中溶解度大，對最終產品鹽酸二甲雙胍的溶解情況也大不相同。
4、反應溫度降低20℃左右，提高了安全性。反應溫度由現有工藝的130～160℃降為118～125℃。反應溫度比溶劑沸點低20℃左右，反應中不會出現沖料，生產安全性提高。
5、縮短生產周期。反應時間比現有工藝縮短2小時。使用二甲胺氣體替代使用40%二甲胺溶液與31%鹽酸進行成鹽反應，相應增加了反應體系中反應物料的濃度，每噸二甲胺鹽酸鹽濃縮蒸發水量減少了接近1000kg，縮短了生產周期。
6、節約能源，每噸二甲胺鹽酸鹽生產成本降低300元以上。用泵進行物料循環時，在泵出口管道設置了冷卻器對反應液降溫，加上成鹽合成釜夾套冷卻水的降溫作用，可以保證反應溫度符合工藝要求，不需要冷凍鹽水對反應體系降溫，節約了能源；二甲胺鹽酸鹽溶液采用真空濃縮，降低了蒸發溫度，減少了二甲胺鹽酸鹽的分解及其它副反應的發生，二甲胺鹽酸鹽純度和收率均提高，綜合成本比現有工藝降低3%左右；節約了能源，使用二甲胺氣體替代使用40%二甲胺溶液與31%鹽酸進行成鹽反應，相應增加了反應體系中反應物料的濃度，每噸二甲胺鹽酸鹽濃縮蒸發水量減少了接近1000kg，成本下降300元以上。
7、對環境無污染。二甲胺氣體從反應釜底部加入，釜內先加入總量約60%的鹽酸，反應到一定程度后從高位槽加入其余的鹽酸，反應過程中用泵一直打循環，放空管上部設計有在管壁圓周上均勻分布的三個噴淋口與上升的未反應的二甲胺逆流接觸；從放空排出的尾氣進入鹽酸吸收罐吸收其中的二甲胺成氣，無二甲胺氣體排入大氣，對環境無污染。
8、更準確控制成鹽反應終點。將成鹽反應終點ph值控制為2.2～3.6，取樣檢測ph值合格后15分鐘再次取樣ph值符合要求，則停止二甲胺通入，泵繼續循環2小時即可終止反應進行后續濃縮。
具體實施方式：
以下對本發明的優選實施例進行說明，應當理解，此處所描述的優選實施例僅用于說明和解釋本發明，并不用于限定本發明。
實施例1
一種雙組份溶劑制備高純度高收率鹽酸二甲雙胍的方法，包括以下步驟：
（一）二甲胺鹽酸鹽制備
1、部分鹽酸和二甲胺氣體的加入
將920kg濃度為31%鹽酸計量打入高位槽，然后將高位槽中的560kg的鹽酸先計量放入成鹽反應釜，開啟攪拌，向反應釜夾套通入冷凍鹽水，待釜溫降至10℃，向冷卻器殼程通入冷凍鹽水，開始向成鹽反應釜通入二甲胺氣體，調節二甲胺氣體加料速度，二甲胺氣體加入量為200kg左右，保持釜溫至20℃。
2、物料進入放空管
開啟循環泵，并打開通向放空管高端的閥門使物料從管壁圓周上均勻分布的三個噴淋口噴入放空管；觀察尾氣進入鹽酸吸收罐的鼓泡情況。
3、第二次加入二甲胺和鹽酸
從二甲胺鋼瓶加入二甲胺氣體，從泵循環口取樣處取樣檢測ph值為4～5后，開始從高位槽滴加剩余的360kg的鹽酸，期間二甲胺加料閥門不關閉，剩余的鹽酸滴加時間為1～1.5小時。
4、反應
鹽酸滴加完畢，從泵循環口取樣處取樣檢測，若ph值為2.2～3.6則繼續反應15～30分鐘即停止二甲胺加入。此時加入二甲胺氣體總量應為330kg左右。
5、結晶
用真空將成鹽反應釜內的液體抽入濃縮釜，開動攪拌，向濃縮釜夾套通入蒸汽。
開啟水力噴射泵，控制濃縮釜真空度為0.048mpa。
當觀察到濃縮釜內有結晶析出時，關小濃縮釜夾套入蒸汽閥門，將攪拌轉速調節為400rpm。
當觀察到濃縮釜底部有環狀結晶帶生成時，將濃縮釜真空度提高到0.066mpa。
當觀察到濃縮釜底部環狀結晶物突然增加時，關閉濃縮釜夾套入蒸汽閥門，將濃縮釜真空度提高到0.08mpa。
6、離心
向濃縮釜夾套通入冷卻水降溫，當釜溫降至28℃時，關閉真空，繼續攪拌20分鐘。將濃縮釜內物料放入離心機，甩干。
7、烘干
固體料放入雙錐式干燥器烘干，控制真空度0.064mpa，通入雙錐式干燥器夾套蒸汽壓力0.25mpa，烘干時間2.5小時。
得二甲胺鹽酸鹽583.2kg，收率97.7%。
（二）鹽酸二甲雙胍制備
1、加入原料和溶劑
開啟真空泵，將600kg二甲基甲酰胺以及110kg乙二醇單正丙醚溶劑抽入加成釜，攪拌條件下依次加入原料：350kg二甲胺鹽酸鹽和380kg雙氰胺。
2、加熱升溫
向加成釜夾套通入蒸汽，加熱，調節攪拌轉速80轉/分，40分鐘將釜溫升至110℃，保持20分鐘，繼續升溫，在20分鐘將溫度升至119℃，保溫反應2小時。
3、降溫
用壓縮空氣將加成釜內物料壓入結晶釜，啟動熱水循環泵，利用汽水混合器將水加熱至40℃開始對結晶釜降溫，調節攪拌轉速60轉/分,4小時內將結晶釜溫度降至60℃，保持1小時。
4、第二次降溫
放去結晶釜夾套熱水，開始向結晶釜夾套通入循環水，3小時內將結晶釜溫度降至30℃，保持1.5小時。調節攪拌轉速40轉/分,放去結晶釜夾套循環水，開始向結晶釜夾套通入冷凍鹽水，2.5小時內將結晶釜溫度降至8℃，保持2小時。
5、離心
打開結晶釜放料閥，將物料從結晶釜放入離心機甩干。準備將固體料放入洗滌釜。
6、洗滌
用真空將濃度為80%（質量百分比濃度）的乙醇2200kg抽入洗滌釜，開啟攪拌，加入離心固體物料，加熱升溫至60℃，保持60分鐘。
7、結晶
用壓縮空氣將洗滌釜內物料經過精密過濾器后壓入成品結晶釜。調節攪拌轉速60轉/分,開始向結晶釜夾套通入循環水，3小時內將成品結晶釜溫度降至35℃，保持1小時。再次調節攪拌轉速為40轉/分,放去成品結晶釜夾套循環水，開始向成品結晶釜夾套通入冷凍鹽水，2小時內將成品結晶釜溫度降至5℃，保持1小時。
8、干燥
將物料放入離心機內，甩干，離心機內固體放入真空干燥器，在溫度為80℃真空度為0.08mpa條件下干燥2小時，得成品678.1kg，收率95.4%（不計算母液中的產品）。
濾液繼續循環使用，循環使用4次后補加部分溶劑。
經檢測：制得的產品的技術性能指標如下表：
表1產品的技術性能指標
實施例2
經試驗，采用實施例1的步驟，采用以下工藝參數：
（一）二甲胺鹽酸鹽制備
1、部分鹽酸和二甲胺氣體的加入
將31%鹽酸計量打入高位槽，將總量約60%的鹽酸先放入成鹽反應釜，開啟攪拌，向反應釜夾套通入冷凍鹽水，待釜溫降至10～20℃，向冷卻器殼程通入冷凍鹽水，開始向成鹽反應釜通入二甲胺氣體，二甲胺氣體加入量為總量的三分之二左右，調節二甲胺氣體加料速度保持釜溫至15～25℃。
二甲胺：31%工業鹽酸（重量比）=1：2.75～2.98。
2、物料進入放空管
開啟循環泵，并打開通向放空管高端的閥門使物料從管壁圓周上均勻分布的三個噴淋口噴入放空管；觀察尾氣進入鹽酸吸收罐的鼓泡情況。
3、第二次加入二甲胺和鹽酸
加入計量量的二甲胺氣體，從泵循環口取樣處取樣檢測ph值為4～5后，從高位槽滴加剩余的約總量40%的鹽酸（期間二甲胺繼續通入成鹽反應釜），剩余的鹽酸滴加時間為1～1.5小時。
4、反應
鹽酸滴加完畢、加入全部計量的二甲胺氣體后，從泵循環口取樣處取樣檢測，若ph值為2.2～3.6，則繼續反應15～30分鐘（若ph值低于2則適當補加2～3kg二甲胺氣體）。
5、結晶
用真空將成鹽反應釜內的液體抽入濃縮釜，開動攪拌，向濃縮釜夾套通入蒸汽。
開啟水力噴射泵，控制濃縮釜真空度為0.04～0.056mpa。
當觀察到濃縮釜內有結晶析出時，關小濃縮釜夾套入蒸汽閥門，將攪拌轉速調節為40～60rpm。
當觀察到濃縮釜底部有環狀結晶帶生成時，將濃縮釜真空度提高到0.06～0.07mpa。
當觀察到濃縮釜底部環狀結晶物突然增加時，關閉濃縮釜夾套入蒸汽閥門，將濃縮釜真空度提高到0.076mpa以上。
6、離心
向濃縮釜夾套通入冷卻水降溫，當釜溫降至30℃以下時，關閉真空，繼續攪拌20～30分鐘。
將物料放入離心機，甩干，母液循環使用（或用來配置濃度為31%的鹽酸，或集中到一定量后集中處理、利用）；
固體料放入雙錐式干燥器烘干，控制真空度0.06～0.07mpa，通入雙錐式干燥器夾套蒸汽壓力低于0.3mpa，烘干時間2～2.5小時。
得二甲胺鹽酸鹽，收率為97.7-97.9%。
（二）鹽酸二甲雙胍制備
1、加入原料和溶劑
開啟真空泵，將二甲基甲酰胺以及乙二醇單正丙醚計量后抽入加成釜，攪拌條件下依次加入計量的二甲胺鹽酸鹽與雙氰胺。
投料比例（重量比）二甲胺鹽酸鹽：雙氰胺:二甲基甲酰胺：乙二醇單正丙醚=1:1.06～1.11:0.8～1.65:0.2～1.2。
2、加熱升溫
向加成釜夾套通入蒸汽，加熱，調節攪拌轉速80～130轉/分。30～50分鐘將釜溫升至110～115℃，保持10～30分鐘，繼續升溫15～30分鐘將溫度升至118～125℃，保溫反應1.5～2.5小時。
3、降溫
用壓縮空氣將加成釜內物料壓入結晶釜，啟動熱水循環泵，利用汽水混合器將水加熱至40-65℃開始對結晶釜降溫，調節攪拌轉速60～100轉/分,3～6小時內將結晶釜溫度降至60～75℃，保持1～1.5小時。
4、第二次降溫
放去結晶釜夾套熱水，開始向結晶釜夾套通入循環水，3.5～5小時內將結晶釜溫度降至30～50℃，保持1～1.5小時。調節攪拌轉速30～50轉/分,放去結晶釜夾套循環水，開始向結晶釜夾套通入冷凍鹽水，2～4小時內內將結晶釜溫度降至0～10℃，保持1～2.5小時。
5、離心
打開結晶釜放料閥，將物料從結晶釜放入離心機甩干，固體料放入洗滌釜，離心母液用于下一次加成反應。
6、洗滌
用真空將濃度為75-90%（質量比）的乙醇抽入洗滌釜，75-90%（質量比）乙醇的用量為二甲胺鹽酸鹽投料量的6～10倍。開啟攪拌，加入離心所得全部固體物料，加熱升溫至60～70℃，保持40～80分鐘。
7、結晶
用壓縮空氣將洗滌釜內物料經過精密過濾器后壓入成品結晶釜。調節攪拌轉速60～100轉/分,開始向結晶釜夾套通入循環水，2～3小時內將成品結晶釜溫度降至30～50℃，保持1～1.5小時。
再次調節攪拌轉速為30～50轉/分,放去成品結晶釜夾套循環水，開始向成品結晶釜夾套通入冷凍鹽水，2～4小時內小時內將成品結晶釜溫度降至0～15℃，保持1～1.5小時。
8、干燥
將物料放入離心機內，甩干，濾液繼續循環使用，循環到一定程度進行后處理；離心機內固體放入真空干燥器，在溫度為60～90℃真空度為0.06～0.08mpa條件下干燥2～2.5小時，得成品。
濾液繼續循環使用，循環使用4次后補加部分溶劑。
產品收率均大于95%，純度大于99.90%，各項技術指標優良。
經試驗，實施例1是優選的實施例，收率、純度和各項技術性能指標均最好。
采用本發明技術方案，具有以下優點：
1、二甲胺鹽酸鹽制備，以二甲胺氣體和31%鹽酸為原料進行反應，設置冷卻器與反應釜夾套一起降溫、采用泵打循環、噴淋吸收二甲胺尾氣和鹽酸吸收二甲胺尾氣的方式，最大限度保證了原料的利用率，減少了原料的損耗，提高了產品收率。
含有二甲胺鹽酸鹽的溶液采用真空蒸發濃縮，二甲胺鹽酸鹽不發生其它副反應，加上控制降溫速度和攪拌速度，結晶顆粒均勻度好，結晶后母液予以綜合。
2、鹽酸二甲雙胍制備，使用二甲基甲酰胺和乙二醇單正丙醚雙組份為溶劑，利用兩種不同性質溶劑的協同作用，增加了單批次的投料量，降低了反應溫度，縮短了反應時間，雙氰胺與二甲胺鹽酸鹽加成反應均勻，操作安全性提高。
3、雙氰胺與二甲胺鹽酸鹽在使用雙組份溶劑條件下進行加成反應，溶劑粘度幾乎不受溫度影響且粘度較低，成品從溶劑中析出容易，精制中溶劑很容易從成品中洗去，從而保證了成品能夠達到藥用質量標準。
4、加成反應完畢，為確保析出結晶、保證晶型及顆粒粒度，確定了攪拌速度、降溫速度、溫度停留時間三者同時達到最優化的操作，制取純凈而又有一定粒度分布的鹽酸二甲雙胍晶體。鹽酸二甲雙胍晶體產品的粒度及其分布，主要取決于晶核生成速率、晶體生長速率及晶體在結晶器中的平均停留時間。在合適的攪拌速度、降溫速度、溫度停留時間條件下，鹽酸二甲雙胍過飽和度通常控制在介穩區內，此時濃縮結晶釜具有較高的生產能力，又可得到一定大小的晶體產品，且產品純度高。
在上述實施例中，對本發明的最佳實施方式做了描述，很顯然，在本發明的發明構思下，仍可做出很多變化。在此，應該說明，在本發明的發明構思下所做出的任何改變都將落入本發明的保護范圍內。