本發明涉及一類3-芳基喹喔啉酮衍生物的制備方法，屬于有機合成領域。

背景技術：

喹喔啉酮是藥物設計領域的常見藥效團，含有該結構母核的衍生物具有多種藥理活性，被廣泛用作抗腫瘤劑、抗菌劑、hiv-i逆轉錄酶抑制劑、抗凝血劑、降血糖劑等，是一類潛在的多用途先導化合物。3-芳基喹喔啉酮衍生物作為重要的結構單元，也具有重要的生物活性，如醛糖還原酶抑制劑、fxa凝固抑制劑、scd抑制劑、stk33抑制劑、抗菌和抗腫瘤作用。比如結構式如下的含有3-芳基喹喔啉酮結構單元的化合物，其具有一定生物活性。此外，研究發現，以3-芳基喹喔啉酮為單體形成的聚合物在材料科學上可用作半導體材料。因此，3-芳基喹喔啉酮衍生物的研究與開發具有廣闊的應用前景，目前受到越來越多的關注。

3-芳基喹喔啉酮衍生物作為喹喔啉酮類衍生物中重要一類，近年來，其合成方法與生物活性研究受到重視。目前，以喹喔啉-2-酮衍生物為原料合成3-芳基喹喔啉酮衍生物主要通過二種方法：金屬催化下和非金屬催化下c-h直接官能團化。(1)在過渡金屬催化下對喹喔啉-2-酮衍生物進行芳基化。以3-氯喹喔啉-2-酮衍生物與芳基硼酸為反應原料，在pd(oac)2催化下，pph3為配體，caco3為堿，在90-100℃下通過suzuki偶聯反應合成了3-芳基喹喔啉酮衍生物(qinxy,haox,hanh,etal.j.med.chem.,2015,58,1254-1267.)；messaoudi等以喹喔啉-2-酮與芳基硼酸為原料，pd(oac)2為催化劑，鄰菲咯啉為配體，o2為氧化劑，在100℃下反應20小時合成了3-芳基喹喔啉酮衍生物(carrera,brionjd,messaoudis,etal.org.lett.,2013,15,5606-5609.)；這類合成方法需要金屬催化劑和配體，原料和催化劑較貴，且反應時間較長。(2)在非金屬催化下對喹喔啉-2-酮衍生物進行芳基化。zhang等以喹喔啉-2-酮衍生物與四氟硼酸二芳基碘鎓鹽(ar2ibf4)為原料，cs2co3為堿，在n2保護下，室溫反應72h，合成了3-芳基喹喔啉酮衍生物(yink,zhangrh,org.lett.,2017,19,1530-1533.)；lee等以喹喔啉-2-酮衍生物與芳基肼(arnhnh2)為原料，亞碘酰苯(phio)為氧化劑，室溫反應9h，合成目標產物(pauls,hajh,parkge,etal.adv.synth.catal.,2017,359,1515-1521)；該類合成方法雖然不需要金屬催化劑，但是所需碘試劑不易得到或價格較貴，需要合成；且反應時間長，底物的適用范圍也有限。

可以看出，傳統的合成方法一般需要過渡金屬催化劑來催化反應，底物或催化劑價格較為昂貴，反應條件比較苛刻，反應時間長，底物適用范圍有限等。這對于大規模的工業生產而言，從經濟效益、環保等方面考慮，并不是十分理想。因此，尋找一條反應條件溫和、收率高，成本低且符合綠色化學要求，能有效合成3-芳基喹喔啉酮衍生物的途徑就成為了有機化學家一直以來追求的目標。

技術實現要素：

基于上述研究背景，本發明的目的在于提供一種原料廉價、無金屬催化、條件溫和及收率高，通過一步反應得到3-芳基喹喔啉酮衍生物的合成新方法。

本發明的目的通過下述技術方案實現：

所述一類3-芳基喹喔啉酮衍生物，其結構用下述式(i)表示：

式中，r¹代表如下基團：氫基、c1-5烷基或芐基；r²代表如下基團：氫基、c1-5烷基、c1-5烷氧基、鹵基、硝基或乙酰基；r³代表如下基團：氫基、c1-5烷基、c1-5烷氧基、硝基、氨基、羥基、乙酰基、鹵基、氰基或三氟甲基。

優選：r¹代表如下基團：氫基、甲基、乙基、芐基等；r²代表如下基團：氫基、甲基、甲氧基、鹵基、硝基等；r³代表如下基團：氫基、甲基、乙基、甲氧基、硝基、氨基、羥基、乙酰基、鹵基。

上述3-芳基喹喔啉酮衍生物的制備方法，包括下述步驟：

將取代喹喔啉-2-酮衍生物與取代苯胺溶于溶劑中，然后再加入甲磺酸和叔丁氧基亞硝酸酯，在室溫下反應，反應結束后通過柱色譜分離，或進行重結晶分離得到3-芳基喹喔啉酮衍生物(i)。

所述的喹喔啉-2-酮衍生物與取代苯胺的摩爾比選1:1～2，優選1:1；所述的喹喔啉-2-酮衍生物與甲磺酸的摩爾比選1:1～1.5，優選1:1；所述的喹喔啉-2-酮衍生物與叔丁氧基亞硝酸酯的摩爾比選1:1～1.5，優選1:1.2。

所述的反應溶劑為乙腈、丙酮、二甲亞砜、二氯甲烷、甲醇、乙醇、水中的一種或多種，優選丙酮為反應溶劑。

所述的反應溫度為室溫；所述的反應時間為0.5-2.0小時，優選1.5小時。

本發明的合成路線如下：

式中r¹，r²和r³表述同上。

所述的分離、提純過程是：(1)將反應液減壓下除去溶劑，向殘液中加入適量水，用乙酸乙酯萃取，萃取液用飽和的碳酸氫鈉、飽和的食鹽水洗滌。萃取液經過干燥、濃縮后通過柱色譜分離提純，產率為85-92％；(2)向上述減壓蒸除溶劑后的殘液中加入冰水中攪拌，然后向水中加入乙醚或石油醚萃取；萃取液蒸干溶劑后晾干后得到粗品，粗品采用乙酸乙酯與氯仿的混合溶劑進行重結晶。

本發明所用試劑均市售可得。

本發明原理在于：苯胺首先與叔丁氧基亞硝酸酯反應形成叔丁氧基苯基重氮鹽a；a與甲磺酸反應脫去叔丁醇，生成苯基重氮甲磺酸鹽b；b分解脫去氮氣和甲磺酸根自由基，生成中間體苯基自由基c；1-甲基喹喔啉-2-酮與其發生質子化生成d；苯基自由基c與d的3位碳原子反應，生成中間體e；e脫去一個質子，生成中間體f；f通過一個單電子轉移生成中間體g；g脫去1個質子后生成目標產物1-甲基-3-苯基喹喔啉-2-酮。該反應的原理是自由基反應。

本發明有益效果在于：本發明3-芳基喹喔啉酮衍生物的合成方法原料廉價易得，通過一步反應得到目標物，反應條件溫和、操作簡便、產率高，達85％以上。有利于工業化生產，為制備具有功能性作用的3-芳基喹喔啉酮衍生物提供了一條新的途徑。

具體實施方式

下面通過實施例對本發明進行進一步的闡述，但并不意味著本發明的內容局限于實施例。

實施例1.r¹＝r²＝-h，r³＝-ch3時，3-(對甲苯基)喹喔啉-2-酮衍生物的制備

在25ml圓底燒瓶中加入喹喔啉-2-酮(0.2mmol,29.2mg)和對甲苯胺(0.2mmol,21.4mg)，再加入甲磺酸(0.2mmol,19.2mg)和叔丁基亞硝酸酯(0.24mmol,24.7mg)，最后加入3ml丙酮為溶劑。在室溫下反應1.5h；反應結束后，減壓除去溶劑，向殘液中加入10ml水，用20ml乙酸乙酯萃取二次，萃取液用飽和的碳酸氫鈉20ml洗滌二次，飽和的食鹽水洗滌一次；萃取液用無水na2so4干燥，減壓濃縮后通過柱色譜(洗脫劑：乙酸乙酯/石油醚＝1/1)分離提純，得到無色固體0.040g，產率85.0％。

¹hnmr(400mhz,dmso)d:12.54(s,1h),8.27(d,jh-h＝8.2hz,2h),7.82(d,jh-h＝7.8hz,1h),7.53(td,jh-h＝1.0hz,jh-h＝7.7hz,1h),7.34-7.29(m,4h),2.38(s,3h).¹³cnmr(100mhz,dmso)d:155.1,154.3,140.5,133.4,132.5,132.4,130.5(ch),129.6(ch),129.0(ch),128.9(ch),123.8(ch),115.5(ch),21.5(ch3).hrms(esi)m/z:237.1025[m+h]+(calcdforc15h13n2o⁺237.1022).

實施例2.r¹＝r²＝-h，r³＝-br時，3-(4-溴苯基)喹喔啉-2-酮衍生物的制備

在25ml圓底燒瓶中加入喹喔啉-2-酮(0.2mmol,29.2mg)和對溴苯胺(0.24mmol,41.0mg)，再加入甲磺酸(0.24mmol,23.0mg)和叔丁基亞硝酸酯(0.3mmol,30.9mg)，最后加入4ml甲醇為溶劑。在室溫下反應2.0h；反應結束后，減壓除去溶劑，向殘液中加入10ml水，用20ml乙酸乙酯萃取二次，萃取液用飽和的碳酸氫鈉20ml洗滌二次，飽和的食鹽水洗滌一次；萃取液用無水na2so4干燥，減壓濃縮后通過柱色譜(洗脫劑：乙酸乙酯/石油醚＝1/1)分離提純，得到無色固體0.052g，產率87.0％。

¹hnmr(400mhz,dmso)d:12.64(s,1h),8.31(d,jh-h＝8.6hz,2h),7.84(d,jh-h＝7.8hz,1h),7.70(d,jh-h＝8.6hz,2h),7.56(td,jh-h＝1.2hz,jh-h＝7.7hz,1h),7.34(t,jh-h＝7.8hz,2h).¹³cnmr(100mhz,dmso)d:154.9,153.2,135.2,132.6,131.6(ch),131.4(ch),131.0(ch),129.3(ch),124.5,123.9(ch),115.6(ch).hrms(esi)m/z:300.9968[m+h]+(calcdforc14h10brn2o⁺300.9971).

實施例3.r²＝-h，r¹＝r³＝-ch3時，1-甲基-3-(對甲苯基)喹喔啉-2-酮衍生物的制備

在25ml圓底燒瓶中加入1-甲基喹喔啉-2-酮(0.2mmol,32.0mg)和對甲苯胺(0.2mmol,21.4mg)，再加入甲磺酸(0.2mmol,19.2mg)和叔丁基亞硝酸酯(0.24mmol,24.7mg)，最后加入3ml水為溶劑。在室溫下反應1.5h；反應結束后，減壓除去溶劑，向殘液中加入10ml水，用20ml乙酸乙酯萃取二次，萃取液用飽和的碳酸氫鈉20ml洗滌二次，飽和的食鹽水洗滌一次；萃取液用無水na2so4干燥，減壓濃縮后通過柱色譜(洗脫劑：乙酸乙酯/石油醚＝1/5)分離提純，得到無色固體0.045g，產率90.0％。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)d:8.31-8.28(m,2h),7.94(dd,jh-h＝8.0hz,jh-h＝1.2hz,1h),7.55(td,jh-h＝7.8hz,jh-h＝1.4hz,1h),7.48-7.47(m,3h),7.36(td,jh-h＝7.7hz,jh-h＝1.0hz,1h),7.32(d,jh-h＝8.4hz,1h),3.75(s,3h).¹³cnmr(100mhz,cdcl3)d:154.7,154.2,136.0,133.4,133.1,130.5(ch),130.3(ch),129.6(ch),128.1(ch),123.7(ch),113.6(ch),29.3(ch3).ms(esi)m/z:237.2[m+h]+(calcdforc15h13n2o⁺237.1).實施例4.r²＝-h，r¹＝-ch2c6h5，r³＝-ch3時，1-芐基-3-(對甲苯基)喹喔啉-2-酮衍生物的制備

在25ml圓底燒瓶中加入1-芐基喹喔啉-2-酮(0.2mmol,47.2mg)和對甲苯胺(0.3mmol,32.1mg)，再加入甲磺酸(0.3mmol,28.8mg)和叔丁基亞硝酸酯(0.3mmol,30.9mg)，最后加入5ml二甲基亞砜為溶劑。在室溫下反應1.0h；反應結束后，減壓除去溶劑，向殘液中加入10ml水，用20ml乙酸乙酯萃取二次，萃取液用飽和的碳酸氫鈉20ml洗滌二次，飽和的食鹽水洗滌一次；萃取液用無水na2so4干燥，減壓濃縮后通過柱色譜(洗脫劑：乙酸乙酯/石油醚＝1/8)分離提純，得到無色固體0.060g，產率92.0％。

¹hnmr(400mhz,dmso)d:8.30(d,jh-h＝8.2hz,2h),7.93(dd,jh-h＝1.3hz,jh-h＝8.0hz,1h),7.41(td,jh-h＝1.4hz,jh-h＝7.8hz,1h),7.32-7.23(m,9h),5.56(s,2h),2.42(s,3h).¹³cnmr(100mhz,dmso)d:154.8,154.0,140.8,135.4,133.4,133.3,132.7,130.5(ch),130.0(ch),129.6(ch),128.9(ch),128.8(ch),127.7(ch),126.9(ch),123.7(ch),114.3(ch),46.1(ch2),21.5(ch3).hrms(esi)m/z:327.1490[m+h]+(calcdforc22h19n2o⁺327.1492).

實施例5.r²＝-br，r¹＝-ch3，r³＝-ch3時，6-溴-1-甲基-3-(對甲苯基)喹喔啉-2-酮衍生物的制備

在25ml圓底燒瓶中加入6-溴-1-甲基喹喔啉-2-酮(0.2mmol,47.6mg)和對甲苯胺(0.2mmol,21.4mg)，再加入甲磺酸(0.2mmol,19.2mg)和叔丁基亞硝酸酯(0.24mmol,24.7mg)，最后加入2ml丙酮和2ml水為混合溶劑。在室溫下反應1.5h；反應結束后，減壓除去溶劑，向殘液中加入10ml水，用20ml乙酸乙酯萃取二次，萃取液用飽和的碳酸氫鈉20ml洗滌二次，飽和的食鹽水洗滌一次；萃取液用無水na2so4干燥，減壓濃縮后通過柱色譜(洗脫劑：乙酸乙酯/石油醚＝1/6)分離提純，得到無色固體0.058g，產率89.0％。

¹hnmr(400mhz,dmso)d:8.22(d,jh-h＝8.2hz,2h),7.75(d,jh-h＝8.4hz,1h),7.46-7.43(m,2h),7.27(d,jh-h＝8.2hz,2h),3.71(s,3h),2.41(s,3h).¹³cnmr(100mhz,dmso)d:154.4,154.1,140.9,134.2,132.9,131.9,131.4(ch),129.5(ch),128.8(ch),126.9(ch),124.0,116.6(ch),29.4(ch3),21.5(ch3).hrms(esi)m/z:329.0287[m+h]+(calcdforc16h14brn2o⁺329.0284).

實施例6.r²＝-no2，r¹＝-ch3，r³＝-h時，6-硝基-1-甲基-3-苯基喹喔啉-2-酮衍生物的制備

在25ml圓底燒瓶中加入6-硝基-1-甲基喹喔啉-2-酮(0.2mmol,41.0mg)和苯胺(0.2mmol,18.6mg)，再加入甲磺酸(0.2mmol,19.2mg)和叔丁基亞硝酸酯(0.24mmol,24.7mg)，最后加入2ml甲醇和2ml水為混合為溶劑。在室溫下反應1.5h；反應結束后，減壓除去溶劑，向殘液中加入10ml水，用20ml乙酸乙酯萃取二次，萃取液用飽和的碳酸氫鈉20ml洗滌二次，飽和的食鹽水洗滌一次；萃取液用無水na2so4干燥，減壓濃縮后通過柱色譜(洗脫劑：乙酸乙酯/石油醚＝1/5)分離提純，得到無色固體0.048g，產率85.0％。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)d:8.79(d,jh-h＝2.5hz,1h),8.39(dd,jh-h＝9.2hz,jh-h＝2.5hz,1h),8.34(dd,jh-h＝7.8hz,jh-h＝1.7hz,2h),7.53-7.48(m,3h),7.41(d,jh-h＝9.2hz,1h),3.80(s,3h).¹³cnmr(100mhz,cdcl3)d:156.1,154.3,143.5,137.8,134.9,132.1,131.3(ch),129.7(ch),128.3(ch),125.9(ch),124.6(ch),114.2(ch),29.9(ch3).hrms(esi)m/z:282.0875[m+h]+(calcdforc15h12n3o3⁺282.0873).。