本發(fā)明屬于有機(jī)合成，具體涉及一種吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺類化合物的合成方法。

背景技術(shù)：

1、吡唑并[1,5-a]嘧啶類化合物是由一個吡唑環(huán)和一個嘧啶環(huán)組成的稠雜環(huán)化合物，其結(jié)構(gòu)與嘌呤類似。大量的研究表明，吡唑并[1,5-a]嘧啶類化合物具有良好的生物活性，如可作為抗焦慮藥、降血壓藥、抗癲癇藥、止痛藥、肌肉的弛緩藥，可以治療哺乳動物的神經(jīng)疾病，可被用作促腎上腺皮質(zhì)激素受體抗體和環(huán)氧合酶-2抑制劑，以及作為雌性激素受體配體。另外，許多吡唑并[1,5-a]嘧啶類化合物還表現(xiàn)出除草、殺蟲、植物生長調(diào)節(jié)等功能。因此，吡唑并[1,5-a]嘧啶類化合物已成為醫(yī)藥和農(nóng)藥化學(xué)的研究熱點(diǎn)。

2、吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺類作為吡唑并[1,5-a]嘧啶重要的衍生物也具有良好的生物活性，大量研究表明，這類化合物可作為周期蛋白依賴激酶(cdks)抑制劑，絲裂原活化蛋白激酶(mapk/erk)抑制劑，糖原合酶激酶3β(gsk3beta)抑制劑等，在抗腫瘤領(lǐng)域發(fā)揮著舉足輕重的地位。因此，發(fā)展簡單，高效，便捷的方法來合成吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺類化合物極具重要的研究價值和意義。

3、目前報道的關(guān)于吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺類合成方法主要是采用7-羥基-吡唑并[1,5-a]嘧啶類化合物為原料，在三氯氧磷條件下進(jìn)行氯代反應(yīng)，得到7-氯-吡唑并[1,5-a]嘧啶類化合物，然后7-氯-吡唑并[1,5-a]嘧啶類化合物再與取代胺在堿性條件下親核反應(yīng)得到吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺類化合物，例如在公開號為cn101120000a“吡唑并嘧啶”中公開了以下合成路線：

4、

5、從上述合成方法我們可以看出，該方法存在兩步反應(yīng)，綜合收率低，還采用pocl3等劇毒品，不適用于工業(yè)化大生產(chǎn)，因此，發(fā)展簡單，高效，快捷的方法來合成吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺衍生物，這對促進(jìn)此類化合物的開發(fā)和利用具有十分重要的意義。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、針對現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，本發(fā)明的目的是提供一種吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺類化合物的合成方法，本發(fā)明中的方法采用了5-取代基-7-（三氟甲基）吡唑[1,5-a]嘧啶和取代胺為原料，采用無機(jī)堿作為催化劑，制備得到吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺類化合物；該方法中反應(yīng)條件溫和，操作簡單，產(chǎn)率高，一步反應(yīng)即可合成吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺類化合物。

2、本申請中提供了一種吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺類化合物的合成方法，采用如下技術(shù)方案：

3、一種吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺類化合物的合成方法，包括以下步驟：

4、將式（ⅱ）所示的5-r1取代基-7-（三氟甲基）吡唑[1,5-a]嘧啶和式（iii）所示的取代胺加入到溶劑中，向其中加入無機(jī)堿催化劑后，在設(shè)定溫度下進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)完畢后，進(jìn)一步進(jìn)行后處理，得到式（ⅰ）所示的吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺類化合物；

5、具體合成路線如下：

6、

7、其中：r1選自：取代或未取代的c6~c10芳基、取代或未取代的c5~c10元雜芳基；r2選自：h、取代芳基-2-基甲基；r3選自：取代或未取代的c1~c6烷基、取代或未取代的c3~c7環(huán)烷基。

8、作為優(yōu)選，所述r1選自：取代或未取代的苯環(huán)、萘環(huán)、呋喃、噻吩、吡啶、噁唑、異惡唑、噻唑、異噻吩、吡咯、咪唑、吡唑、嘧啶、吡嗪、噠嗪中的一種；其中所述取代是指被選自下組的一個或多個基團(tuán)取代，取代基包括但不僅限于：鹵素、羥基、氨基、羧基、氰基、硝基、甲磺酰基、胺磺酰基、三氟甲基、取代或未取代的c1~c6烷基、取代或未取代的c3~c7環(huán)烷基、取代或未取代的c1~c6烷氧基、(c1~c4烷基)nh-、二(c1~c4烷基)氨基；

9、r2選自：h、取代芐基、取代噻吩-2-基甲基、取代呋喃-2-基甲基。

10、作為優(yōu)選，所述的式（ⅱ）所示的5-取代基-7-（三氟甲基）吡唑[1,5-a]嘧啶和式（iii）所示的取代胺的摩爾比為1:1-1:3，優(yōu)選為1:?2。

11、作為優(yōu)選，式（ⅱ）所示的5-取代基-7-（三氟甲基）吡唑[1,5-a]嘧啶與無機(jī)堿的摩爾比為1:0.5-1:8。

12、作為優(yōu)選，所述無機(jī)堿選自k2co3、cs2co3，nah、cah2、naoh、koh中的一種或多種；進(jìn)一步優(yōu)選為：cs2co3和cah2的組合，其中cs2co3和cah2的摩爾比為1:0.5-1:3。

13、作為優(yōu)選，溶劑選自二甲基亞砜、 n,n-二甲基甲酰胺、 n,n-二甲基乙酰胺、 n-甲基吡咯烷酮、1,4-二氧六環(huán)、甲苯中一種或多種混合；進(jìn)一步優(yōu)選為 n,n-二甲基甲酰胺。

14、作為優(yōu)選，所述的反應(yīng)溫度為80-130℃，反應(yīng)時間為6-10h；進(jìn)一步優(yōu)選的，所述反應(yīng)溫度為120℃，反應(yīng)時間為8h。

15、作為優(yōu)選，所述的后處理具體包括萃取，干燥，減壓蒸餾，洗脫，柱層析分離步驟；進(jìn)一步優(yōu)選的，所述的洗脫采用洗脫劑水和乙腈，二者體積比為(1-2):(1-3)。

16、作為優(yōu)選，所述式（ⅱ）所示的5-r1取代基-7-（三氟甲基）吡唑[1,5-a]嘧啶的制備方法，包括以下步驟：

17、將式(ⅳ)所示的4,4,4-三氟-1-取代基丁烷-1,3-二酮和3-氨基吡唑溶解在溶劑中，升溫至反應(yīng)溫度進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)完畢，倒入水中，析出固體，抽濾，乙醇打漿，得到式（ⅱ）所示的5取代基-7-（三氟甲基）吡唑[1,5-a]嘧啶；

18、合成路線如下：

19、。

20、作為優(yōu)選，所述的溶劑為乙酸，式(ⅳ)所示的4,4,4-三氟-1-取代基丁烷-1,3-二酮和3-氨基吡唑的摩爾比為1:1~1:1.3；反應(yīng)溫度為90~110℃，反應(yīng)時間為1.5~3h。

21、根據(jù)上述合成方法制備得到的式（ⅰ）所示吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺類化合物在藥品或農(nóng)藥領(lǐng)域中的應(yīng)用。

22、本發(fā)明的有益效果：（1）.本發(fā)明為吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺類化合物的合成提供了一種新方法，該方法以5-取代基-7-（三氟甲基）吡唑[1,5-a]嘧啶和取代胺為原料，于有機(jī)溶劑中，在無機(jī)堿催化劑作用，一步合成吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺類化合物；該新方法反應(yīng)新穎，合成收率高，操作簡單，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。

23、（2）.本申請中提供的吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺類化合物有著良好的抗癌活性，在醫(yī)藥和農(nóng)藥化學(xué)等領(lǐng)域有著非常好的應(yīng)用前景。

技術(shù)特征：

1.一種吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺類化合物的合成方法，其特征在于，包括以下步驟：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述r1選自：取代或未取代的苯環(huán)、萘環(huán)、呋喃、噻吩、吡啶、噁唑、異惡唑、噻唑、異噻吩、吡咯、咪唑、吡唑、嘧啶、吡嗪、噠嗪中的一種；其中所述取代是指被選自下組的一個或多個基團(tuán)取代，取代基包括但不僅限于：鹵素、羥基、氨基、羧基、氰基、硝基、甲磺酰基、胺磺酰基、三氟甲基、取代或未取代的c1~c6烷基、取代或未取代的c3~c7環(huán)烷基、取代或未取代的c1~c6烷氧基、(c1~c4烷基)nh-、二(c1~c4烷基)氨基；

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的式ⅱ所示的5-取代基-7-（三氟甲基）吡唑[1,5-a]嘧啶和式iii所示的取代胺的摩爾比為1:1-1:3；所述式ⅱ所示的5-取代基-7-（三氟甲基）吡唑[1,5-a]嘧啶與無機(jī)堿的摩爾比為1:0.5-8。

4.根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的合成方法，其特征在于，所述無機(jī)堿選自k2co3、cs2co3，nah、cah2、naoh、koh中的一種或多種；溶劑選自二甲基亞砜、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮、1,4-二氧六環(huán)、甲苯中一種或多種混合。

5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的合成方法，其特征在于，所述的無機(jī)堿為cs2co3和cah2的組合，其中cs2co3和cah2的摩爾比為1:0.5-1:3；溶劑為n,n-二甲基甲酰胺。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的反應(yīng)溫度為80-130℃，反應(yīng)時間為6-10h。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的后處理具體包括萃取，干燥，減壓蒸餾，洗脫，柱層析分離步驟；所述的洗脫采用洗脫劑為水和乙腈，二者體積比為(1-2):(1-3)。

8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述式ⅱ所示的5-r1取代基-7-（三氟甲基）吡唑[1,5-a]嘧啶的制備方法，包括以下步驟：

9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的合成方法，其特征在于，所述的溶劑為乙酸，式ⅳ所示的4,4,4-三氟-1-取代基丁烷-1,3-二酮和3-氨基吡唑的摩爾比為1:1~1.3；反應(yīng)溫度為90~110℃，反應(yīng)時間為1.5~3h。

10.根據(jù)權(quán)利要求1~9中任意一項(xiàng)所述的合成方法制備得到的式ⅰ所示吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺類化合物在藥品或農(nóng)藥領(lǐng)域中的應(yīng)用。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明公開了一種吡唑并[1,5?a]嘧啶?7?胺類化合物的合成方法，包括以下步驟：將式（Ⅱ）所示的5?取代基?7?（三氟甲基）吡唑[1,5?a]嘧啶和式（III）所示的取代胺加入到溶劑中，向其中加入無機(jī)堿催化劑后，在設(shè)定溫度下進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)完畢后，進(jìn)一步進(jìn)行后處理，得到吡唑并[1,5?a]嘧啶?7?胺類化合物。本發(fā)明為吡唑并[1,5?a]嘧啶?7?胺類化合物的合成提供了一種新方法，該方法以5?取代基?7?（三氟甲基）吡唑[1,5?a]嘧啶和取代胺為原料，于有機(jī)溶劑中，在無機(jī)堿催化劑作用，一步合成吡唑并[1,5?a]嘧啶?7?胺類化合物；該新方法反應(yīng)新穎，合成收率高，操作簡單，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明中提供的吡唑并[1,5?a]嘧啶?7?胺類化合物有著良好的抗癌活性，在醫(yī)藥和農(nóng)藥化學(xué)等領(lǐng)域有著非常好的應(yīng)用前景。

技術(shù)研發(fā)人員：朱志宏,肖穩(wěn)定,肖立,郭冬
受保護(hù)的技術(shù)使用者：湖南九典制藥股份有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/4/28