背景技術：

1、緊密連接蛋白(claudin)是形成緊密細胞連接的重要組分的一類蛋白質。它們建立了一種細胞旁屏障，控制細胞間的分子流動。這些蛋白質在細胞質中具有n端和c端。不同的claudin在不同的組織中表達，它們的功能改變與相應組織的癌癥形成有關。claudin-1在結腸癌中表達，claudin-18在胃癌中表達，claudin-10在肝細胞癌中表達。

2、claudin-18有兩種異構體，異構體1和異構體2。異構體2(claudin?18.2或cldn18.2)是一種高度選擇性的細胞譜系標志物。claudin?18.2在正常組織中的表達嚴格局限于胃粘膜的分化上皮細胞，但在胃干細胞區中不存在。claudin?18.2在惡性轉化中保留，并在相當大比例的原發性胃癌及其轉移瘤中表達。在胰腺、食道、卵巢和肺腫瘤中也發現了claudin?18.2的頻繁異位激活。這些數據表明，cldn18.2在正常組織中具有高度受限的表達模式，而在多種人類癌癥中頻繁異位激活。

技術實現思路

1、本文發現，基于lm-001的抗體藥物偶聯物能夠與抗pd-1抗體協同抑制腫瘤生長。認為這至少歸因于lm-001誘導受體介導的抗體內化的出色能力。claudin?18.2蛋白上對于與lm-001結合很重要的氨基酸殘基包括那些對于穩定細胞外環的構象很重要的氨基酸殘基(例如，w30、l49、w50、c53、c63和r80)。更重要的是，推測參與結合抗體的殘基包括n45、y46、g48、v54、r55、e56、s58、f60和e62，它們位于第一個細胞外環的β3和β4鏈之間，以及y169和g172，它們位于第二個細胞外環的β5中。相比之下，認為已知的抗claudin?18.2抗體僅與其中一個細胞外環結合。

2、根據本公開的一個實施方案，提供了一種用于治療有需要的患者的癌癥的方法，包括向所述患者施用pd-1或pd-l1的抑制劑和抗體藥物偶聯物(adc)，所述抗體藥物偶聯物包含與抗claudin?18.2抗體共價連接的藥物部分，所述抗claudin?18.2抗體包含vh?cdr1、vh?cdr2、vh?cdr3、vl?cdr1、vl?cdr2和vl?cdr3，所述vh?cdr1、vh?cdr2、vh?cdr3、vl?cdr1、vl?cdr2和vl?cdr3分別包含seq?id?no:3-8的氨基酸序列。在一些實施方案中，所述抗claudin?18.2抗體包含含有seq?id?no:1的氨基酸序列的vh以及含有seq?id?no:2的氨基酸的vl。

3、在一些實施方式中，所述抗claudin?18.2抗體與2至10個藥物部分，優選2至6個藥物部分連接。

4、在一些實施方案中，所述藥物部分是細胞毒性劑或細胞抑制劑。在一些實施方案中，所述藥物部分是美登素類(maytansinoid)或奧瑞他汀(auristatin)。在一些實施方案中，所述藥物部分包括dm1或dm4。在一些實施方案中，所述藥物部分包括單甲基澳瑞他汀e(mmae)或單甲基澳瑞他汀f(mmaf)。

5、在一些實施方案中，所述藥物部分通過接頭與抗體或其片段連接。在一些實施方案中，所述接頭在酸性條件下可水解。在一些實施方案中，所述接頭包括纈氨酸-瓜氨酸。

6、在一些實施方案中，所述adc包含通過纈氨酸-瓜氨酸與抗claudin?18.2抗體偶聯的2至6個mmae或mmaf。

7、在一些實施方案中，所述pd-l1的抑制劑選自由以下組成的組：阿替利珠單抗(atezolizumab)、阿維魯單抗(avelumab)、度伐利尤單抗(durvalumab)、kn035、ck-301、aunp12、ca-170和bms-986189。在一些實施方案中，所述pd-1的抑制劑選自由以下組成的組：帕博利珠單抗(pembrolizumab)、納武利尤單抗(nivolumab)、西米普利單抗(cemiplimab)、多斯塔利單抗(dostarlimab)、jtx-4014、斯巴達珠單抗(spartalizumab)、卡瑞利珠單抗(camrelizumab)、信迪利單抗(sintilimab)、替雷利珠單抗(tislelizumab)、特瑞普利單抗(toripalimab)、incmga00012、amp-224和amp-514。在一些實施方案中，所述抑制劑是特瑞普利單抗。

8、在一些實施方案中，所述抑制劑和所述adc各每1至6周施用一次。在一些實施方案中，所述adc以0.1mg/kg至10mg/kg的劑量施用。在一些實施方案中，所述adc以0.2mg/kg、0.4mg/kg、0.8mg/kg、1.6mg/kg、2.0mg/kg或2.4mg/kg的劑量施用。

9、在一些實施方案中，所述癌癥選自由以下組成的組：膀胱癌、肝癌、結腸癌、直腸癌、子宮內膜癌、白血病、淋巴瘤、胰腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、乳腺癌、尿道癌、頭頸癌、胃腸道癌、胃癌、食管癌、卵巢癌、腎癌、黑素瘤、前列腺癌和甲狀腺癌。

10、在一個具體的實施方案中，提供了一種用于治療有需要的患者的癌癥的方法，包括向所述患者施用pd-1或pd-l1的抑制劑和vcmmae偶聯的抗claudin?18.2抗體(adc)，其中：所述抗體包含含有seq?id?no:1的氨基酸序列的vh和含有seq?id?no:2的氨基酸的vl；每個抗體與2-6個單位的vcmmae偶聯；所述adc以1.2mg/kg至1.8mg/kg的劑量施用；并且所述癌癥是胃腸道癌。

11、在一些實施方案中，所述胃腸道癌是胃癌(gc)或胃食管連接部癌(gjc)。在一些實施方案中，所述pd-1或pd-l1的抑制劑是特瑞普利單抗。在一些實施方案中，所述pd-1或pd-l1的抑制劑是納武利尤單抗。

1.一種用于治療有需要的患者的癌癥的方法，包括向所述患者施用pd-1或pd-l1的抑制劑和抗體藥物偶聯物(adc)，所述抗體藥物偶聯物包含與抗claudin?18.2抗體共價連接的藥物部分，所述抗claudin?18.2抗體包含vh?cdr1、vh?cdr2、vh?cdr3、vl?cdr1、vl?cdr2和vl?cdr3，所述vh?cdr1、vh?cdr2、vh?cdr3、vl?cdr1、vl?cdr2和vl?cdr3分別包含seq?idno:3-8的氨基酸序列。

2.根據權利要求1所述的方法，其中所述抗claudin?18.2抗體包含含有seq?id?no:1的氨基酸序列的vh以及含有seq?id?no:2的氨基酸的vl。

3.根據權利要求1或2所述的方法，其中所述抗claudin?18.2抗體與2至10個藥物部分，優選2-6個藥物部分，更優選3-4個藥物部分連接。

4.根據前述權利要求任一項所述的方法，其中所述藥物部分是細胞毒性劑或細胞抑制劑。

5.根據權利要求4所述的方法，其中所述藥物部分是美登素類或奧瑞他汀。

6.根據權利要求5所述的方法，其中所述藥物部分包括dm1或dm4。

7.根據權利要求6所述的方法，其中所述藥物部分包括單甲基澳瑞他汀e(mmae)或單甲基澳瑞他汀f(mmaf)。

8.根據前述權利要求任一項所述的方法，其中所述藥物部分通過接頭與所述抗體或其片段連接。

9.根據權利要求8所述的方法，其中所述接頭在酸性條件下可水解。

10.根據權利要求8所述的方法，其中所述接頭包括纈氨酸-瓜氨酸。

11.根據前述權利要求任一項所述的方法，其中所述adc包含通過纈氨酸-瓜氨酸與抗claudin?18.2抗體偶聯的2至6個mmae或mmaf。

12.根據前述權利要求任一項所述的方法，其中所述pd-l1的抑制劑選自由以下組成的組：阿替利珠單抗、阿維魯單抗、度伐利尤單抗、kn035、ck-301、aunp12、ca-170和bms-986189。

13.根據前述權利要求任一項所述的方法，其中所述pd-1的抑制劑選自由以下組成的組：帕博利珠單抗、納武利尤單抗、西米普利單抗、多斯塔利單抗、jtx-4014、斯巴達珠單抗、卡瑞利珠單抗、信迪利單抗、替雷利珠單抗、特瑞普利單抗、incmga00012、amp-224和amp-514。

14.根據前述權利要求任一項所述的方法，其中所述抑制劑是特瑞普利單抗。

15.根據前述權利要求任一項所述的方法，其中所述抑制劑和所述adc各每1至6周施用一次。

16.根據前述權利要求任一項所述的方法，其中所述adc以0.1mg/kg至10mg/kg的劑量施用。

17.根據權利要求16所述的方法，其中所述adc以0.2mg/kg、0.4mg/kg、0.8mg/kg、1.6mg/kg、2.0mg/kg或2.4mg/kg的劑量施用。

18.根據權利要求16所述的方法，其中所述adc以1.2mg/kg至1.8mg/kg的劑量施用。

19.根據前述權利要求任一項所述的方法，其中所述癌癥選自由以下組成的組：膀胱癌、肝癌、結腸癌、直腸癌、子宮內膜癌、白血病、淋巴瘤、胰腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、乳腺癌、尿道癌、頭頸癌、胃腸道癌、胃癌、食管癌、卵巢癌、腎癌、黑素瘤、前列腺癌和甲狀腺癌。

20.一種用于治療有需要的癌癥患者的方法，包括向所述患者施用pd-1或pd-l1的抑制劑和vcmmae偶聯的抗claudin?18.2抗體(adc)，其中：

21.根據權利要求20所述的方法，其中所述胃腸道癌是胃癌(gc)或胃食管連接部癌(gjc)。

22.根據權利要求20或21所述的方法，其中所述pd-1或pd-l1的抑制劑是特瑞普利單抗。

23.根據權利要求20或21所述的方法，其中所述pd-1或pd-l1的抑制劑是納武利尤單抗。