在各種實(shí)施方案中，本公開(kāi)總體涉及新型化合物、包含所述化合物的組合物、制備所述化合物的方法和使用所述化合物(例如用于抑制pi3k和/或用于治療多種疾病或病癥，如癌癥)的方法。

背景技術(shù)：

1、磷酸肌醇3-激酶(pi3k)是細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)激酶的成員，所述細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)激酶使磷脂酰肌醇或磷酸肌醇上的3'-oh基團(tuán)磷酸化。pi3k家族包含十幾種具有不同底物特異性、表達(dá)模式和調(diào)節(jié)模式的激酶。pi3k-α(pi3ka)是一種異二聚體蛋白復(fù)合物，其由催化亞基p110α(由pik3ca基因編碼)和調(diào)節(jié)亞基p85α(由pik3r1基因編碼)構(gòu)成(vasan?n.等人,annals?ofoncology,30(10):x3-x11(2019))。p110α與p85α結(jié)合并催化脂質(zhì)磷脂酰肌醇4,5-二磷酸(pip2)磷酸化為磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸(pip3)。

2、pi3k信號(hào)傳導(dǎo)通路已與多種疾病(特別是癌癥)相關(guān)聯(lián)。pi3k信號(hào)傳導(dǎo)中基因的遺傳改變據(jù)信牽涉在一系列疾病中，包括在癌癥如乳癌、子宮內(nèi)膜癌、胃癌、結(jié)腸直腸癌、卵巢癌、子宮頸癌、頭頸癌、肝癌、肺癌和前列腺癌中。已鑒定出許多癌癥相關(guān)的pik3ca突變，如pi3kca-h1047r突變。這些突變可導(dǎo)致pi3k通路的激活，從而導(dǎo)致增加的細(xì)胞生長(zhǎng)和腫瘤發(fā)生。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本公開(kāi)部分地基于申請(qǐng)人發(fā)現(xiàn)可充當(dāng)pi3k的抑制劑、特別是pi3k-α(“pi3ka”)如具有h1047r突變的那些的抑制劑的化合物。在各種實(shí)施方案中，本公開(kāi)提供了新型化合物、藥物組合物、制備和使用它們的方法。本文的化合物和組合物可用于治療各種疾病或病癥，如本文描述的癌癥。

2、在一些實(shí)施方案中，本公開(kāi)提供了如本文所定義的式ii-4的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：

3、

4、在一些實(shí)施方案中，式ii-4的化合物的特征可在于具有根據(jù)選自式ii-3、ii-3-a、ii-3-b、ii-4-a、ii-4-b、ii-4-a-1、ii-4-a-2、ii-4-a-3、ii-4-a-4、ii-4-b-1、ii-4-b-2、ii-4-b-3或ii-4-b-4的子式的結(jié)構(gòu)。在一些實(shí)施方案中，本公開(kāi)還提供了選自本文表a中示出的化合物的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一些實(shí)施方案中，本公開(kāi)還提供了選自本文實(shí)施例部分中示出的化合物的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。

5、本公開(kāi)的某些實(shí)施方案涉及包含本公開(kāi)的化合物(例如，式ii-4(例如，子式如式ii-3、ii-3-a、ii-3-b、ii-4-a、ii-4-b、ii-4-a-1、ii-4-a-2、ii-4-a-3、ii-4-a-4、ii-4-b-1、ii-4-b-2、ii-4-b-3或ii-4-b-4)的化合物、選自本文表a中示出的化合物的任何化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽)中的一種或多種和任選地藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物組合物。本文描述的藥物組合物可以配制成用于各種施用途徑，如口服施用、腸胃外施用或吸入等。

6、某些實(shí)施方案涉及治療與pi3k的活性相關(guān)的疾病或病癥的方法。在一些實(shí)施方案中，所述方法包括向有此需要的受試者施用治療有效量的本公開(kāi)的化合物(例如，式ii-4(例如，子式如式ii-3、ii-3-a、ii-3-b、ii-4-a、ii-4-b、ii-4-a-1、ii-4-a-2、ii-4-a-3、ii-4-a-4、ii-4-b-1、ii-4-b-2、ii-4-b-3或ii-4-b-4)的化合物、選自本文表a中示出的化合物的任何化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽)或治療有效量的本文描述的藥物組合物。適合用該方法治療的與pi3k相關(guān)的疾病或病癥包括本文描述的任何癌癥。在一些實(shí)施方案中，適合用該方法治療的與pi3k相關(guān)的疾病或病癥包括cloves綜合征(先天性脂肪瘤過(guò)度生長(zhǎng)、血管畸形、表皮痣、脊柱側(cè)凸/骨骼和脊柱綜合征)或pik3ca相關(guān)過(guò)度生長(zhǎng)綜合征(pros)。

7、在一些實(shí)施方案中，提供了一種治療癌癥的方法。在一些實(shí)施方案中，所述方法包括向有此需要的受試者施用治療有效量的本公開(kāi)的化合物(例如，式ii-4(例如，子式如式ii-3、ii-3-a、ii-3-b、ii-4-a、ii-4-b、ii-4-a-1、ii-4-a-2、ii-4-a-3、ii-4-a-4、ii-4-b-1、ii-4-b-2、ii-4-b-3或ii-4-b-4)的化合物、選自本文表a中示出的化合物的任何化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽)或治療有效量的本文描述的藥物組合物。在各種實(shí)施方案中，所述癌癥可以是子宮內(nèi)膜癌、胃癌、白血病、淋巴瘤、肉瘤、結(jié)腸直腸癌、肺癌、卵巢癌、皮膚癌、頭頸癌、乳癌、腦癌或前列腺癌。

8、本文方法中的施用不限于任何特定的施用途徑。例如，在一些實(shí)施方案中，所述施用可以是經(jīng)口、經(jīng)鼻、透皮、經(jīng)肺、吸入、經(jīng)頰、舌下、腹膜內(nèi)、皮下、肌肉內(nèi)、靜脈內(nèi)、經(jīng)直腸、胸膜內(nèi)、鞘內(nèi)或腸胃外。

9、本公開(kāi)的化合物可以用作單一療法或用于聯(lián)合療法中。在一些實(shí)施方案中，所述聯(lián)合療法包括用靶向治療劑、化療劑、治療性抗體、放射、細(xì)胞療法和/或免疫療法治療受試者。

10、應(yīng)理解，前面的
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
和下面的具體實(shí)施方式均僅是示例性和說(shuō)明性的，而不限制本文的發(fā)明。

技術(shù)特征：

1.一種式ii-4的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中rx為氫、鹵素、cn、任選被f所取代的c1-4烷基、任選被f所取代的c2-4烯基、任選被f所取代的c2-4炔基或任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、cn、oh、任選被f所取代的c1-4烷基和任選被f所取代的c1-4雜烷基的取代基所取代的3-5元環(huán)(例如，環(huán)丙基)。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中rx為任選被f所取代的c1-4烷基，如甲基。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中rx為氫，并且所述化合物的特征在于具有根據(jù)式ii-3的式：

5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中w為n。

6.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中w為ch。

7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中r1為或r1為其中rc為cn、cooh、conh2、g4a、c(o)g4a、c(o)og4a、c(o)nhg4a、c(o)ng4ag4a、so2g4a、so2nhg4a或so2ng4ag4a，其中g(shù)4a在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為(i)c1-4烷基；(ii)3-12元環(huán)，如3-7元環(huán)或雙環(huán)雜芳基，例如，環(huán)丙基、環(huán)丁基、氧雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)丁烷基、四氫呋喃基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基(例如，1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基)、噻二唑基(例如，1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基)、三唑基(例如，1,2,3-三唑基、1,3,4-三唑基)、四唑基、嘧啶基、苯基、9h-嘌呤基、咪唑并[1,2-b]噠嗪基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、苯并[d]噁唑基等，(iii)–(c1-4亞烷基)-3-12元環(huán)如–(c1-4亞烷基)-3-7元環(huán)，或(iv)–(c1-4亞雜烷基)-3-12元環(huán)如–(c1-4亞雜烷基)-3-7元環(huán)，其中所述c1-4烷基或3-12元環(huán)(例如，3-7元環(huán)或雙環(huán)雜芳基)任選被一個(gè)或多個(gè)(例如，1、2或3個(gè))ga1所取代，其中g(shù)a1在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氘、鹵素、cn、oh、nh2、任選被1-3個(gè)f所取代的c1-4雜烷基、或任選被1-3個(gè)f所取代的c1-4烷基或任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地為f、cn、oh、甲氧基或甲基的取代基所取代的3-5元環(huán)(例如，環(huán)丙基、環(huán)丁基、氧雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)丁烷基等)。

8.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中r1為其中rc為氫、鹵素(例如，f)、cn、cooh、conh2、g4a、og4a、c(o)g4a、c(o)og4a、c(o)nhg4a、c(o)ng4ag4a、nhc(o)g4a、nhc(o)og4a、nhc(o)nhg4a、nhc(o)ng4ag4a、ng4ac(o)g4a、ng4ac(o)og4a、ng4ac(o)nhg4a、ng4ac(o)ng4ag4a、so2g4a、so2nhg4a或so2ng4ag4a，其中g(shù)4a在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為(i)c1-4烷基、c2-4烯基或c2-4炔基；(ii)3-12元環(huán)，如3-7元環(huán)或雙環(huán)雜芳基，例如，環(huán)丙基、環(huán)丁基、氧雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)丁烷基、四氫呋喃基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基(例如，1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基)、噻二唑基(例如，1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基)、三唑基(例如，1,2,3-三唑基、1,3,4-三唑基)、四唑基、嘧啶基、苯基、9h-嘌呤基、咪唑并[1,2-b]噠嗪基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、苯并[d]噁唑基等)，(iii)–(c1-4亞烷基)-3-12元環(huán)如–(c1-4亞烷基)-3-7元環(huán)，或(iv)–(c1-4亞雜烷基)-3-12元環(huán)如–(c1-4亞雜烷基)-3-7元環(huán)，其中所述c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基或3-12元環(huán)(例如，3-7元環(huán)或雙環(huán)雜芳基)任選被一個(gè)或多個(gè)(例如，1、2或3個(gè))ga1所取代，其中g(shù)a1在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氘、鹵素、cn、oh、nh2、任選被1-3個(gè)f所取代的c1-4雜烷基、任選被1-3個(gè)f所取代的c1-4烷基或任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地為f、cn、oh、甲氧基或甲基的取代基所取代的3-5元環(huán)(例如，環(huán)丙基、環(huán)丁基、氧雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)丁烷基等)。

9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中r1為

10.根據(jù)權(quán)利要求8或9所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中rc為h、f、cl、cn、cooh、ch3、och3、chf2或cf3。

11.根據(jù)權(quán)利要求8或9所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中rc選自以下：

12.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中r1為或r1為其每一個(gè)任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自氘、f、oh、nh2、cn、g5、og5、nh-c(o)g5或c(o)g5的取代基所取代，其中g(shù)5在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為c1-4烷基或3-12元環(huán)，如3-7元環(huán)或雙環(huán)雜芳基，例如，環(huán)丙基、環(huán)丁基、氧雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)丁烷基、四氫呋喃基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基(例如，1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基)、噻二唑基(例如，1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基)、三唑基(例如，1,2,3-三唑基、1,3,4-三唑基)、四唑基、嘧啶基、苯基、9h-嘌呤基、咪唑并[1,2-b]噠嗪基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、苯并[d]噁唑基等)，其中所述c1-4烷基或3-12元環(huán)(例如，3-7元環(huán)或雙環(huán)雜芳基)任選被一個(gè)或多個(gè)(例如，1、2或3個(gè))gb所取代，其中g(shù)b在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氘、f、cl、cn、oh、任選被1-3個(gè)f所取代的c1-4烷氧基或任選被1-3個(gè)f所取代的c1-4烷基。

13.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中r1選自以下：

14.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中r1選自以下：

15.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中r1選自以下：

16.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中r1選自以下：

17.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中r1選自以下：

18.根據(jù)權(quán)利要求1-17中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中r8為氫。

19.根據(jù)權(quán)利要求1-18中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中如適用，l2為任選被取代的亞苯基，如其任選被一個(gè)或多個(gè)各自獨(dú)立地為鹵素、cn、oh、cooh、g6或og6的取代基所取代，其中g(shù)6為c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基或3-或4-元環(huán)(例如，環(huán)丙基)，其中所述c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基或3-或4-元環(huán)(例如，環(huán)丙基)任選被一個(gè)或多個(gè)、如1-3個(gè)各自獨(dú)立地為氘、f、cn、oh、任選被1-3個(gè)f所取代的c1-4烷氧基或任選被1-3個(gè)f所取代的c1-4烷基的取代基所取代。

20.根據(jù)權(quán)利要求1-18中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中如適用，l2為任選被取代的6-元亞雜芳基，如其每一個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)各自獨(dú)立地為鹵素、cn、oh、cooh、g6或og6的取代基所取代，其中g(shù)6為c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基或3-或4-元環(huán)(例如，環(huán)丙基)，其中所述c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基或3-或4-元環(huán)(例如，環(huán)丙基)任選被一個(gè)或多個(gè)、如1-3個(gè)各自獨(dú)立地為氘、f、cn、oh、任選被1-3個(gè)f所取代的c1-4烷氧基或任選被1-3個(gè)f所取代的c1-4烷基的取代基所取代。

21.根據(jù)權(quán)利要求1-18中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中如適用，l2為任選被取代的5-元亞雜芳基，如其任選被鹵素、cn、oh、cooh、g6或og6所取代，其中g(shù)6為c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基或3-或4-元環(huán)(例如，環(huán)丙基)，其中所述c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基或3-或4-元環(huán)(例如，環(huán)丙基)任選被一個(gè)或多個(gè)、如1-3個(gè)各自獨(dú)立地為氘、f、cn、oh、任選被1-3個(gè)f所取代的c1-4烷氧基或任選被1-3個(gè)f所取代的c1-4烷基的取代基所取代。

22.根據(jù)權(quán)利要求1-18中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中l(wèi)2為(示出了nr8和c(o)r9以顯示與分子的其余部分的連接方向)：

23.根據(jù)權(quán)利要求1-22中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中r9為oh。

24.根據(jù)權(quán)利要求1-17中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于具有根據(jù)式ii-4-a或ii-4-b的結(jié)構(gòu)：

25.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于具有根據(jù)式ii-4-a-1、ii-4-a-2、ii-4-a-3、ii-4-a-4、ii-4-b-1、ii-4-b-2、ii-4-b-3或ii-4-b-4的結(jié)構(gòu)：

26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中r20為氫、f、cl或任選被1-3個(gè)f所取代的c1-4烷基，如chf2或cf3。

27.根據(jù)權(quán)利要求25或26所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中rc為h、f、cl、cn、cooh、ch3、och3、chf2或cf3，或rc為oh、nh2、ch2oh、ch(oh)ch3、ch2ch3、ch2f或ch2och3。

28.根據(jù)權(quán)利要求25或26所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中rc為或rc選自：

29.根據(jù)權(quán)利要求25或26所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中rc為h、f、cn、chf2或5-元雜芳基，如噁二唑，其任選被甲基、cd3、cf3或環(huán)丙基所取代，例如，

30.根據(jù)權(quán)利要求1-29中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中r3為氫、鹵素、cn、oh、g6或og6，其中g(shù)6為c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基或3-或4-元環(huán)(例如，環(huán)丙基)，其中所述c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基或3-或4-元環(huán)(例如，環(huán)丙基)任選被一個(gè)或多個(gè)、如1-3個(gè)各自獨(dú)立地為氘、f、cn、oh、任選被1-3個(gè)f所取代的c1-4烷氧基或任選被1-3個(gè)f所取代的c1-4烷基的取代基所取代。

31.根據(jù)權(quán)利要求30所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中r3為氫。

32.根據(jù)權(quán)利要求1-31中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中r4為氫、鹵素、cn、oh、g6或og6，其中g(shù)6為c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基或3-或4-元環(huán)(例如，環(huán)丙基)，其中所述c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基或3-或4-元環(huán)(例如，環(huán)丙基)任選被一個(gè)或多個(gè)、如1-3個(gè)各自獨(dú)立地為氘、f、cn、oh、任選被1-3個(gè)f所取代的c1-4烷氧基或任選被1-3個(gè)f所取代的c1-4烷基的取代基所取代。

33.根據(jù)權(quán)利要求1-32中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中r4為甲基，或r4為f、cl、br或或r4為cd3或cf3。

34.根據(jù)權(quán)利要求1-33中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中r5為氫、鹵素、cn、oh、g6或og6，其中g(shù)6為c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基或3-或4-元環(huán)(例如，環(huán)丙基)，其中所述c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基或3-或4-元環(huán)(例如，環(huán)丙基)任選被一個(gè)或多個(gè)、如1-3個(gè)各自獨(dú)立地為氘、f、cn、oh、任選被1-3個(gè)f所取代的c1-4烷氧基或任選被1-3個(gè)f所取代的c1-4烷基的取代基所取代。

35.根據(jù)權(quán)利要求34所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中r5為氫。

36.根據(jù)權(quán)利要求1-35中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中r6和r7都為氫。

37.根據(jù)權(quán)利要求1-35中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中r6和r7中的一個(gè)為氫或氘，并且r6和r7中的另一個(gè)為c1-4烷基，其任選被一個(gè)或多個(gè)、如1-3個(gè)各自獨(dú)立地為氘、f、cn、oh或任選被1-3個(gè)f所取代的c1-4烷氧基的取代基所取代。

38.根據(jù)權(quán)利要求1-35中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中r6和r7中的一個(gè)為氫或氘，并且r6和r7中的另一個(gè)為甲基。

39.一種選自實(shí)施例部分中示出的化合物或本文表a中示出的化合物中的任何一種的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。

40.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含根據(jù)權(quán)利要求1-39中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。

41.一種治療與磷酸肌醇3-激酶(pi3k)的調(diào)節(jié)相關(guān)的疾病或病癥的方法，所述方法包括向有此需要的受試者施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-39中任一項(xiàng)所述的化合物或根據(jù)權(quán)利要求40所述的藥物組合物。

42.根據(jù)權(quán)利要求41所述的方法，其中所述pi3k為pi3ka。

43.根據(jù)權(quán)利要求41或42所述的方法，其中與所述疾病或病癥相關(guān)的所述pi3k具有h1047r突變。

44.根據(jù)權(quán)利要求41-43中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述疾病或病癥為癌癥。

45.根據(jù)權(quán)利要求44所述的方法，其中所述癌癥為子宮內(nèi)膜癌、胃癌、白血病、淋巴瘤、肉瘤、結(jié)腸直腸癌、肺癌、卵巢癌、皮膚癌、頭頸癌、乳癌、腦癌或前列腺癌。

46.根據(jù)權(quán)利要求41-43中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述疾病或病癥為cloves綜合征(先天性脂肪瘤過(guò)度生長(zhǎng)、血管畸形、表皮痣、脊柱側(cè)凸/骨骼和脊柱綜合征)或pik3ca相關(guān)過(guò)度生長(zhǎng)綜合征(pros)。

47.一種抑制磷酸肌醇3-激酶(pi3k)的方法，所述方法包括向有此需要的受試者施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-39中任一項(xiàng)所述的化合物或根據(jù)權(quán)利要求40所述的藥物組合物。

48.一種治療癌癥的方法，所述方法包括向有此需要的受試者施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-39中任一項(xiàng)所述的化合物或根據(jù)權(quán)利要求40所述的藥物組合物。

49.根據(jù)權(quán)利要求48所述的方法，其中所述癌癥為子宮內(nèi)膜癌、胃癌、白血病、淋巴瘤、肉瘤、結(jié)腸直腸癌、肺癌、卵巢癌、皮膚癌、頭頸癌、乳癌、腦癌或前列腺癌。

50.一種治療選自cloves綜合征(先天性脂肪瘤過(guò)度生長(zhǎng)、血管畸形、表皮痣、脊柱側(cè)凸/骨骼和脊柱綜合征)或pik3ca相關(guān)過(guò)度生長(zhǎng)綜合征(pros)的病癥的方法，所述方法包括向有此需要的受試者施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-39中任一項(xiàng)所述的化合物或根據(jù)權(quán)利要求40所述的藥物組合物。

技術(shù)總結(jié)
本文提供了具有式II?4的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽。本文還提供了制備所述化合物的方法和使用所述化合物抑制細(xì)胞中的PI3K或治療各種疾病如癌癥的方法。

技術(shù)研發(fā)人員：代星,于衍新,楊紅,郁有農(nóng),黃賢海,翁吉芳,王耀林
受保護(hù)的技術(shù)使用者：益方生物科技（上海）股份有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/4/24