本技術涉及一種β-羥基酯、β-羥基羧酸和α,β-不飽和羧酸聯產的方法，屬于化學化工領域。

背景技術：

1、β-羥基酯、β-羥基羧酸、α,β-不飽和羧酸是三類廣泛存在于天然產物、藥物中間體以及其他功能性分子的結構。其中，瑞福馬斯基反應(reformatsky反應)和基于有機金屬鋰介導的酯α-偶聯策略被廣泛應用于β-羥基酯的合成。基于金屬鋅介導的瑞福馬斯基偶聯反應盡管有著反應條件溫和、收率高的優勢，但是需要提前預制α-鹵代酯，大幅限制了其底物靈活性。此外，固液懸浮反應體系也存在著反應速率慢、收率不穩定的問題，從而限制了其工業規模化的應用?；谟袡C金屬鋰介導的酯α-偶聯策略盡管可以克服上述問題，解決瑞福馬斯基反應但是所需的超低溫-78oc環境使得反應條件非?？量?，工業制冷成本高昂。kappe等人(tetrahedron,2018,vol?74,page:3113-3117；reaction?chemistryengineering,2019,vol?4,page:1571-1578)利用微反應器在熱質傳遞上的優勢，實現了二異丙基氨基鋰介導的大位阻叔丁酯在0-20℃溫度下制備β-羥基酯，但是小位阻甲酯、乙酯尚無法實現。

2、β-羥基羧酸的制備可以通過預制羧酸的烯醇硅醚，再與醛/酮進行偶聯獲得。然而，位阻較大的羧酸難以通過預制烯醇硅醚的方式實現偶聯。此外，克腦文蓋爾縮合以及霍納爾-沃茲沃思-埃蒙斯反應均可以實現α,β-不飽和羧酸的一鍋法制備。克腦文蓋爾縮合所使用的吡啶溶劑導致的環境污染限制了其的工業應用，而霍納爾-沃茲沃思-埃蒙斯反應(horner–wadsworth–emmons反應)存在的含磷廢水、含磷副產物復雜等問題也進一步提高了工業化后處理的成本和難度。

技術實現思路

1、針對上述問題，本發明通過充分發揮微反應器在混合、傳質、傳熱方面的優勢，首先采用基于有機金屬鋰介導的酯α-偶聯策略實現了β-羥基酯在室溫條件下的溫和高效合成，然后通過設計連續流動策略，實現中間體的在線分離，實現下游產品的β-羥基羧酸、α,β-不飽和羧酸的連續、高效合成。在針對β-羥基酯的合成中，實現了具有原子經濟性的酯于醛/酮底物的等摩爾比例縮合，極大抑制了自縮合副產物的生成，合成收率高于95％；下游β-羥基羧酸、α,β-不飽和羧酸的合成收率均高于90％；通過設計良好的后處理策略，無須柱層析處理、通過簡易的處理方式即可實現β-羥基酯、β-羥基羧酸、α,β-不飽和羧酸的連續高效分離，產物純度大于90％。本發明為β-羥基酯、β-羥基羧酸、α,β-不飽和羧酸的工業化合成提供了一種連續、高效、綠色清潔的技術途徑。

2、本發明的目的在于，基于微反應器的傳質混合優勢，實現β-羥基酯、β-羥基羧酸、α,β-不飽和羧酸的連續、高效合成。

3、根據本技術的一個方面，提供了一種β-羥基酯、β-羥基羧酸和α,β-不飽和羧酸聯產的方法，包括了基于aldol縮合制備β-羥基酯、β-羥基酯的水解反應制備β-羥基羧酸、具有α-氫的β-羥基羧酸脫水制備α,β-不飽和羧酸三個部分，包括以下步驟：

4、(1)將有機金屬試劑溶液與酯溶液于第一微通道反應器中混合，反應i，得到烯醇鋰中間體，將烯醇鋰中間體與醛溶液或酮溶液于第二微通道反應器中混合，反應ii，酸猝滅i，得到β-羥基酯；

5、(2)將β-羥基酯與無機堿水溶液混合，于第三微通道反應器中，反應iii，酸猝滅ii，得到β-羥基羧酸；

6、(3)將r1為h的β-羥基羧酸與硫酸水溶液混合，于第四微通道反應器中，反應iv，得到e-構型的α,β-不飽和羧酸；

7、所述第一微通道反應器、第二微通道反應器、第三微通道反應器、第四微通道反應器依次聯通；

8、所述有機金屬試劑選自甲基鋰、正丁基鋰、仲丁基鋰、二異丙基氨基鋰、雙三甲基硅基氨基鋰、雙三甲基硅基氨基鈉、雙三甲基硅基氨基鉀、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀中的至少一種；

9、有機金屬試劑溶液中的溶劑選自四氫呋喃、正己烷、環己烷、正庚烷中的至少一種；

10、所述酯具有式i所示的結構：

11、

12、所述烯醇鋰中間體具有式ii所示的結構：

13、

14、所述醛或酮具有式iii所示的結構：

15、

16、所述β-羥基酯具有式iv所示的結構：

17、

18、所述β-羥基羧酸具有式v所示的結構：

19、

20、所述α,β-不飽和羧酸具有式vi所示的結構：

21、

22、其中，

23、r1選自氫、鹵素、脂肪鏈、甲氧基以及無取代芳基或取代芳基中的一種，r2選自氫、鹵素、脂肪鏈、甲氧基以及無取代芳基或取代芳基中的一種，r3選自甲基或乙基中的一種，r4選自氫、鹵素、脂肪鏈、甲氧基以及無取代芳基或取代芳基中的一種，r5選自于氫、鹵素、脂肪鏈、甲氧基以及無取代芳基或取代芳基中的一種。

24、m選自li、na、k中的一種。

25、所述第一微通道反應器、第二微通道反應器、第三微通道反應器、第四微通道反應器的水力學直徑為100μm～500mm。

26、所述醛選自脂肪族醛、芳香族醛、含氧芳雜醛、含硫芳雜醛、含氮芳雜醛中的至少一種；

27、可選地，所述醛選自乙醛、正戊醛、3-吡啶醛、苯甲醛、苯乙醛中的至少一種；

28、所述酮選自脂肪族酮、芳香族酮、含氧芳雜酮、含硫芳雜酮、含氮芳雜酮中的至少一種；

29、可選地，所述酮選自丙酮、丁酮、苯乙酮、二苯甲酮中的至少一種；

30、所述脂溶液、醛溶液或酮溶液中的溶劑選自四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、正己烷、環己烷、正庚烷中的至少一種。

31、所述脂與有機金屬鋰試劑的摩爾比為1:1～1.8；

32、所述反應i的溫度為0～30℃；

33、所述反應i的時間為0.1～1s；

34、所述反應ii的溫度為-10～30℃；

35、所述反應ii的時間為1s～10min；

36、所述醛或酮與脂的摩爾比為1:1～2。

37、所述無機堿選自氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀中的至少一種；

38、所述β-羥基酯與無機堿的摩爾比為1:10～20。

39、所述反應iii的溫度為0～60℃；

40、所述反應iii的時間為1～10min。

41、所述硫酸水溶液的濃度為75～98wt％；

42、所述反應iii的溫度為80～180℃；

43、所述反應iii的時間為60～240min。

44、所述酸猝滅i、酸猝滅ii中，

45、所述猝滅的溫度為0～20℃；

46、所述猝滅在猝滅釜中進行；

47、所述酸選自稀硫酸、稀鹽酸、稀磷酸、檸檬酸、檸檬酸鈉-檸檬酸緩沖溶液、乙酸、三氟乙酸、氯化銨-稀鹽酸溶液中的至少一種；

48、所述酸的濃度為0.5～3mol/l；

49、所述酸中含有硫酸鈉、碳酸鈉、氯化鈉、磷酸氫鈉、碳酸氫鈉中的至少一種，其濃度飽和。

50、1、可選地，包括以下步驟：

51、(1)基于aldol縮合反應制備β-羥基酯

52、將有機金屬鋰試劑溶液與至少有一個α-氫的甲酯或乙酯溶液以一定比例泵入第一微通道反應器，在0℃-30℃下反應0.1s-1s生成烯醇鋰中間體；隨后將烯醇鋰中間體與醛或酮溶液泵入第二微通道反應器，控制醛或酮與甲酯或乙酯摩爾比為1:1-1:2，在-10℃-30℃下反應1s～10min生成β-羥基酯。在堿性條件下，β-羥基酯以醇鋰形式存在于反應體系中，故將反應溶液直接流入裝有含酸水溶液的淬滅釜中，β-羥基酯鋰鹽轉化為β-羥基酯，進入有機相，獲得產品β-羥基酯，收率大于80％。反應方程式如下所示：

53、

54、其中，r1包括但不限于氫、鹵素、脂肪鏈、甲氧基以及無取代芳基或取代芳基，r2包括但不限于氫、鹵素、脂肪鏈、甲氧基以及無取代芳基或取代芳基，r3為甲基或乙基，r4包括但不限于氫、鹵素、脂肪鏈、甲氧基以及無取代芳基或取代芳基，r5包括但不限于氫、鹵素、脂肪鏈、甲氧基以及無取代芳基或取代芳基。

55、(2)β-羥基酯水解制β-羥基羧酸

56、將步驟(1)步生成的β-羥基酯與無機堿水溶液以一定流量通入第三微通道反應器內，在一定溫度下反應1min-10min，在堿的催化下快速水解生成β-羥基羧酸鈉鹽。生成的β-羥基羧酸直接流入裝有飽和硫酸鈉含酸水溶液的淬滅釜中，經酸堿中和生成β-羥基羧酸，β-羥基羧酸進入水相中，獲得產品β-羥基羧酸，收率大于80％。反應方程式如下所示：

57、

58、(3)含有α-氫的β-羥基羧酸脫水制備α,β-不飽和羧酸

59、將(2)步生成的含有α-氫的β-羥基羧酸和一定濃度的硫酸水溶液以一定比例通入第四微通道反應器內，在一定溫度下反應一定時間，在酸催化下發生e1消除過程，生成e-構型的α,β-不飽和羧酸，收率大于80％。反應方程式如下所示：

60、

61、本技術能產生的有益效果包括：

62、本發明提出了一種基于微反應器連續流技術快速制備β-羥基酯、β-羥基羧酸、α,β-不飽和羧酸的方法，與傳統釜式過程相比，基于微反應器的傳質混合優勢，實現了有機金屬鋰試劑介導的制備β-羥基酯過程由傳統超低溫環境向室溫溫和操作的轉變；通過合理的設計連續在線分離工藝，實現了β-羥基酯產品快速的下游轉化制造β-羥基羧酸、α,β-不飽和羧酸兩類產品。本發明工藝合成條件溫和、產品收率高，實現了β-羥基酯、β-羥基羧酸、α,β-不飽和羧酸的連續制造，減少了后處理的工藝流程，降低了后處理成本，實現了高效生產。