本發(fā)明屬于甾體激素藥物中間體的制備，具體涉及一種甾體甲基酮化合物的制備方法。

背景技術(shù)：

1、甾體甲基酮化合物(式ii結(jié)構(gòu))是合成多種皮質(zhì)激素藥物的重要中間體，采用甾體鹵代甲基酮化合物式i通過(guò)脫鹵還原反應(yīng)構(gòu)建甲基酮基團(tuán)，進(jìn)而合成目標(biāo)中間體及皮質(zhì)激素藥物是甾體藥物合成的一類重要方法。其合成路徑如下：

2、

3、鹵代甲基酮式i化合物構(gòu)建甲基酮式ii化合物的合成方法，甾體化合物中使用的甲基酮脫鹵還原技術(shù)有：①cn101041682a報(bào)道的利美索龍中間體合成工藝中，冰醋酸作溶劑，碘化鈉催化保險(xiǎn)粉還原脫鹵方法，保險(xiǎn)粉危險(xiǎn)程度較高不適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)；②cn110698528b報(bào)道的甲基潑尼松龍中間體合成工藝中，丙酮作溶劑，冰醋酸鋅粉還原脫鹵構(gòu)造甲基酮方法，該方法不能有效還原含有1,2位雙鍵甾體化合物；③cn110684069b報(bào)道的孕甾-4-烯-17α-醇-3,11,20-三酮合成工藝中，使用二甲基亞砜，n,n二甲基甲酰胺或四氫呋喃為溶劑，有機(jī)酸催化，鋅粉、鋁粉或錫粉還原脫鹵構(gòu)造甲基酮方法，該方法同樣不能有效還原含有1,2位雙鍵甾體化合物；④cn106866768a報(bào)道的諾美孕酮合成工藝中，冰醋酸作溶劑，鋅粉或鐵粉脫鹵還原構(gòu)造甲基酮方法，冰醋酸金屬粉組合無(wú)法對(duì)含有1,2位雙鍵甾體化合物進(jìn)行有效還原；⑤chirality(2013),25(9),575-581報(bào)道的，30％氨甲醇溶液作溶劑，硫酸鈦稀硫酸還原脫鹵構(gòu)造甲基酮，反應(yīng)規(guī)模為毫克級(jí)且使用了大量氨，同時(shí)反應(yīng)過(guò)程產(chǎn)生大量不溶二氧化鈦，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

4、針對(duì)上述反應(yīng)在還原脫鹵步驟上的問(wèn)題，需要提供一種底物適用范圍廣、可安全生產(chǎn)、操作便捷的還原脫鹵合成方法。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明針對(duì)上述皮質(zhì)激素中間體鹵代甲基酮式i化合物構(gòu)建甲基酮式ii化合物的分還原脫鹵反應(yīng)中存在的問(wèn)題，提供另一種新的還原脫鹵構(gòu)建甲基酮方案，簡(jiǎn)單概括為：鹵代甲基酮式i化合物，醇作溶劑，加入酸性鹽，鋅粉還原脫鹵，反應(yīng)完成后經(jīng)過(guò)過(guò)濾，濃縮水析簡(jiǎn)單后處理獲得高純度和高收率的目標(biāo)甲基酮式ii化合物。本發(fā)明所述皮質(zhì)激素中間體鹵代甲基酮式i化合物和甲基酮式ii化合物的結(jié)構(gòu)是指：

2、

3、其中，本發(fā)明所述上式i和ii化合物中r1、r2可同時(shí)為h，或形成碳碳雙鍵；r3、r4可同時(shí)為h，或形成碳碳雙鍵；r6、r3可同時(shí)為h，或形成碳碳雙鍵；；r5為h或ch3；r6為h或ch3。

4、特別地，本發(fā)明涉及的反應(yīng)物式i化合物的結(jié)構(gòu)選自如下結(jié)構(gòu)：

5、

6、具體地，上述式ii化合物的制備方法包括以下步驟：式i化合物溶于溶劑中，10～50℃，加入適量酸性鹽，適量鋅粉，控溫10～50℃反應(yīng)2～12h，tlc監(jiān)控反應(yīng)至式i化合物反應(yīng)完全；將料液過(guò)濾，濾液減壓濃縮濾液至母液2v左右，加水10v，室溫析料；過(guò)濾，抽干，真空干燥干，得式ii化合物，取樣檢測(cè)，計(jì)算收率。

7、在本發(fā)明所述c1-c3醇類優(yōu)選溶劑甲醇或乙醇。以式i化合物的重量計(jì)，當(dāng)化物i為1w時(shí)，溶劑使用10～50v。作為優(yōu)選，溶劑可選擇20～35v任意體積。

8、在本發(fā)明所述酸性鹽為氯化銨、硫氫酸鉀、磷酸二氫鉀中的一種或兩種。作為優(yōu)選方案使用氯化銨、硫氫酸鉀或磷酸二氫鉀中的一種。以式i化合物的重量計(jì)，當(dāng)化物i為1w時(shí)，酸性鹽使用0.2～0.8w。

9、在本發(fā)明所述還原劑為鋅粉。以式i化合物的重量計(jì)，當(dāng)化物i為1w時(shí)，鋅粉使用0.2～0.5w。

10、說(shuō)明：本發(fā)明所稱的重量體積比，w表示重量，v表示體積，當(dāng)w單位為g時(shí)，v的單位是ml；當(dāng)w的單位為kg時(shí)，v的單位是l。

11、采用上述式i化合物的具體結(jié)構(gòu)(1)和(2)來(lái)展示本發(fā)明的技術(shù)效果。以式i的結(jié)構(gòu)(1)或(2)化合物為反應(yīng)底物，進(jìn)行脫鹵還原，現(xiàn)有技術(shù)底物適用性較差，結(jié)構(gòu)式(1)無(wú)法正常進(jìn)行還原脫鹵反應(yīng)得到相應(yīng)的甲基酮。在本發(fā)明的一些具體實(shí)施方案中，由結(jié)構(gòu)(1)通過(guò)本發(fā)明還原脫鹵獲得的對(duì)應(yīng)式ii化合物的總重量收率≥90％，化合物純度大于95％，高于行業(yè)現(xiàn)有制造水平；由結(jié)構(gòu)(2)可獲得對(duì)應(yīng)式ii化合物的色譜純度大于95％，反應(yīng)徹底，純度高，收率大幅提高，為該類下游藥物的合成提供了新的路徑。

12、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明提供的甾體皮質(zhì)激素中間體鹵代酮式i化合物制備甲基酮式ii化合物涉及的脫鹵還原方案，具有以下優(yōu)勢(shì)：1)本發(fā)明技術(shù)脫鹵還原徹底，以此方式可穩(wěn)定獲得目標(biāo)甲基酮式ii化合物，收率高，純度好。2)本發(fā)明的方案具有步驟簡(jiǎn)單，環(huán)保安全，底物適用范圍廣，得到的甲基酮式ii化合物純度高，顏色淺，有利于下游皮質(zhì)激素的合成和指標(biāo)控制。

技術(shù)特征：

1.一種甾體甲基酮化合物的制備方法，其特征在于，所述制備方法包括：在惰性氣體保護(hù)下，式i化合物在適當(dāng)?shù)娜軇┲校尤胨嵝喳}，還原劑鋅粉一定的溫度下發(fā)生脫鹵還原反應(yīng)；式i化合物反應(yīng)完全后，將反應(yīng)體系過(guò)濾，經(jīng)濃縮，水析等后處理步驟獲得式ii化合物，其合成路線如下：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述甾體甲基酮化合物的制備方法，其特征在于，所述反應(yīng)中使用c1-c3醇類溶劑的為甲醇，乙醇，正丙醇，異丙醇中的一種或兩種。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述甾體甲基酮化合物的制備方法，其特征在于，所述反應(yīng)中使用酸性鹽為氯化銨、硫酸氫鉀、磷酸二氫鉀中的一種或兩種。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述甾體甲基酮化合物的制備方法，其特征在于，所述反應(yīng)溫度為10～50℃，更優(yōu)選的是20～40℃。

5.根據(jù)權(quán)利要求4所述甾體甲基酮化合物的制備方法，其特征在于，所述式i化合物與反應(yīng)溶劑、酸性鹽、鋅粉的重量體積比為1w：10～50v：0.2～0.8w：0.2～0.5w。

技術(shù)總結(jié)
一種甾體甲基酮化合物的制備方法，屬于甾體激素藥物的制備技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及由甾體皮質(zhì)激素中間體氯代物式I化合物通過(guò)鋅粉脫氯還原制備甲基酮式II化合物的制備方法，其中水解步驟包括：采用鋅粉為還原劑，酸性鹽作催化劑，溶劑為醇，脫氯還原獲得式II化合物。本發(fā)明的方法還原徹底，底物適用性廣，安全性好，可大大提高該步驟產(chǎn)品純度和收率，無(wú)需使用大量酸作溶劑，有利于下游皮質(zhì)激素的合成和指標(biāo)控制操作安全，特別適合皮質(zhì)激素合成工藝及其工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)研發(fā)人員：楊藝,唐蘇杭,方偉明
受保護(hù)的技術(shù)使用者：浙江仙琚制藥股份有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/4/24