本發明涉及一種含氮化合物及其制備方法與用途。

背景技術：

1、前列腺癌是男性第二大最常見的癌癥類型。前列腺特異性膜抗原陽性、轉移性去勢抵抗性前列腺癌(psma陽性mcrpc)是前列腺癌疾病發展的終末階段，對去勢治療的反應不足，導致前列腺癌復發并有轉移。目前對這類患者治療選擇不多，5年生存率低，前列腺特異性膜抗原(psma)在超過80％的前列腺癌患者中高度表達。將靶向化合物(配體)與診斷或治療性放射性核素組合，使藥物與表達psma的前列腺癌細胞結合，放射性診斷或治療核素衰變時發出的γ或β射線可以對病變組織進行顯像和治療。

2、鑒于前列腺癌診斷和治療的重要性，亟需開發一種靶向性好、可用于前列腺癌顯像診斷和/或治療的放射性化合物。

技術實現思路

1、本發明所要解決的技術問題是為了克服現有技術中前列腺癌診斷和治療化合物單一的缺陷。為此，本發明提供一種含氮化合物及其制備方法與用途。本發明的化合物具有以下一種或多種優勢：靶向性好、可用于前列腺癌顯像診斷和/或治療。

2、本發明提供一種化合物i或其藥學上可接受的鹽，

3、

4、其中，a由螯合基團和放射性核素組成；

5、x為(*位置直接與l2相連)；

6、n1選自1-20的整數；

7、n2選自1-10的整數；

8、l1和l2獨立地為-c1-c6亞烷基-；

9、r為

10、在本發明的某一方案中，所述化合物i為

11、優選地，所述化合物i選自如下結構：

12、更優選地，所述化合物i選自如下結構：

13、在本發明的某一方案中，a中，所述螯合基團為本領域常規螯合基團；優選地，所述螯合基團為在1,4,7,10-四氮雜環十二烷-n,n',n",n"'-四乙酸(dota)、1,4,7-三氮雜環壬烷-1,4,7-三乙酸(nota)、2-(4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基)戊二酸(dota-ga)、2-(4,7-雙(羧甲基)-1,4,7-三偶氮壬-1-基)戊二酸(noda-ga)、二乙三胺五乙酸(dtpa)、n,n′-雙-[2-羥基-5-(羧乙基)芐基]乙二胺-n,n′-二乙酸(hbed-cc)或巰乙酰基三甘氨酸(mag3)結構的基礎上，脫去一個羧基中的羥基形成的結構，例如dota脫去一個羧基中的羥基形成的結構

14、在本發明的某一方案中，n1為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16，例如n1為1-10的整數，又如n1為2。

15、在本發明的某一方案中，n2為1、2、3、4、5、6、7、8或9，例如n2為1-5的整數，又如n2為1。

16、在本發明的某一方案中，l1和l2中，所述“-c1-c6亞烷基-”獨立地為-c1-c3亞烷基-，例如

17、在本發明的某一方案中，l1中，所述“-c1-c6亞烷基-”為

18、在本發明的某一方案中，l2中，所述“-c1-c6亞烷基-”為

19、在本發明的某一方案中，a中，所述螯合基團與放射性核素螯合。

20、在本發明的某一方案中，所述放射性核素為診斷性核素或治療性核素。

21、在本發明的某一方案中，所述診斷性核素為18f、68ga、99mtc或64cu。

22、在本發明的某一方案中，所述治療性核素為177lu、188re、225ac、212pb、211at或67cu。

23、在本發明的某一方案中，所述放射性核素為18f、68ga、177lu、99mtc、188re、64cu、67cu、225ac、212pb或211at。

24、在本發明的某一方案中，所述放射性核素的價態為一價、二價、三價或四價，例如三價。

25、在本發明的某一方案中，a由和放射性核素組成，所述放射性核素為177lu或68ga；優選地，a由和放射性核素螯合組成，所述放射性核素為177lu或68ga，例如

26、在本發明的某一方案中，所述化合物i結構為

27、

28、本發明還提供一種化合物ii或其藥學上可接受的鹽,

29、

30、其中，b由螯合基團和非放射性核素組成；

31、所述螯合基團、x、l1、l2和r的定義如前任一方案所述。

32、在本發明的某一方案中，所述非放射性核素為f、ga、lu、tc、re、cu、cu、ac、pb或at。

33、在本發明的某一方案中，所述化合物ii為

34、

35、本發明還提供一種化合物iii或其藥學上可接受的鹽，

36、

37、其中，c為螯合基團；

38、所述螯合基團、x、l1、l2和r的定義如前任一方案所述。

39、在本發明的某一方案中，所述化合物iii為

40、本發明還提供一種藥物組合物，其包含物質d以及藥用輔料，所述的物質d為所述化合物i、化合物ii、化合物iii或其(“其”代表所述化合物i、化合物ii或化合物iii)藥學上可接受的鹽。

41、本發明還提供了一種試劑盒，其包含物質d以及說明書，所述的物質d為所述化合物i、化合物ii、化合物iii或其(“其”代表所述化合物i、化合物ii或化合物iii)藥學上可接受的鹽。

42、本發明還提供一種物質d在制備用于治療與psma相關的疾病的藥物中的應用，所述的物質d為所述化合物i、化合物ii、化合物iii或其(“其”代表所述化合物i、化合物ii或化合物iii)藥學上可接受的鹽；所述與psma相關的疾病優選為前列腺癌，更優選為psma高度表達的前列腺癌或psma陽性mcrpc(前列腺特異性膜抗原陽性、轉移性去勢抵抗性前列腺癌)。

43、本發明還提供一種所述化合物i、化合物iii或其(“其”代表所述化合物i或化合物iii)藥學上可接受的鹽在制備用于治療和/或預防癌癥藥物中的應用。

44、所述癌癥優選為前列腺癌，更優選為psma高度表達的前列腺癌或psma陽性mcrpc(前列腺特異性膜抗原陽性、轉移性去勢抵抗性前列腺癌)。

45、本發明還提供一種所述化合物i、化合物iii或其(“其”代表所述化合物i或化合物iii)藥學上可接受的鹽在制備顯像劑中的應用。

46、所述顯像劑優選為用于診斷癌癥的顯像劑；所述癌癥優選為前列腺癌。

47、本發明還提供一種化合物iv或其藥學上可接受的鹽，

48、

49、其中，l1的定義如前任一方案所述。

50、在本發明的某一方案中，所述化合物iv為

51、

52、術語解釋：

53、術語“藥學上可接受的鹽”是指化合物與藥學上可接受的(相對無毒、安全、適合于患者使用)酸或堿反應得到的鹽。當化合物中含有相對酸性的官能團時，可以通過在合適的惰性溶劑中用足量的藥學上可接受的堿與化合物的游離形式接觸的方式獲得堿加成鹽。當化合物中含有相對堿性的官能團時，可以通過在合適的惰性溶劑中用足量的藥學上可接受的酸與化合物的游離形式接觸的方式獲得酸加成鹽。

54、術語“烷基”是指具有指定的碳原子數(例如c1～c6)的直鏈或支鏈烷基。烷基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、仲丁基、正戊基、正己基等。

55、在本發明中，術語“亞烷基”是指飽和的直鏈或支鏈的二價烴基。c1-6亞烷基是指具有1-6個碳原子的亞烷基，其具體例如為亞甲基、亞乙基(例如-ch2ch2-、-ch(ch3)-)、亞丙基(例如-ch2ch2ch2-、-c(ch3)2-、-ch2ch(ch3)-)、亞丁基(例如-ch2ch2ch2ch2-、-ch(ch3)ch(ch3)-、-ch2ch(ch3)ch2-)、亞正戊基或亞正己基。

56、在本發明中，術語“亞烷氧基”是指-o-亞烷基-，其中亞烷基的定義如上所述。

57、在本發明中，術語“亞烷硫基”是指-s-亞烷基-，其中亞烷基的定義如上所述。

58、術語“芳基”是指具有指定的碳原子數(例如c6～c10)的、僅由碳原子組成的環狀基團，其為單環或稠環。芳基包括但不限于苯基或萘基等。

59、術語“藥學上可接受的輔料”、“藥用輔料”是指生產藥品和調配處方時使用的賦形劑和附加劑，是除活性成分以外，包含在藥物制劑中的所有物質。具體參見中華人民共和國藥典(2020年版)或handbook?of?pharmaceutical?excipients(raymond?c?rowe,2009)。

60、術語“治療”是指下述任一情形：(1)緩解疾病的一種或多種生物學表現；(2)干擾引發疾病的生物級聯中的一個或多個點；(3)減緩疾病的一種或多種生物學表現發展。

61、在不違背本領域常識的基礎上，上述各優選條件，可任意組合，即得本發明各較佳實例。

62、本發明所用試劑和原料均市售可得。

63、本發明的積極進步效果在于：本發明的化合物具有以下一種或多種優勢：靶向性好、可用于前列腺癌顯像診斷和/或治療。