專利名稱：自動液體操控系統的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種自動液體操控系統，例如，用于分配在藥品代謝試驗中使用的要檢查的對象、試劑或酶類。
背景技術：
不僅在藥品代謝試驗而且在其他試驗中經常會執行給要檢查的對象分配試劑等。每一個試驗涉及大量的工作，并且必須消除由于人為錯誤造成的任何過失。為了這個目的，人為操作趨向于由自動機械操作所替代。在自動機械操作中，必須消除將分配尖端附加到分配頭上以及從分配頭上卸下分配尖端中的任何錯誤。如果這樣的錯誤最終發生，需要準確地檢測該錯誤。
日本專利申請公開No.2001-59848公開了一種自動液體操控系統，其中包括具有在其上可拆卸地安裝單個的分配尖端的末端的三維可移動機器人。將傳感器安裝在分配尖端的安裝和放置位置，以感知分配尖端的存在與否。
日本專利申請公開No.11-295323公開了另一類型的自動液體操控系統，能夠檢測在頭上安裝在分配尖端容器中排列的分配尖端的故障。將傳感器設置在分配尖端容器中以檢測在分配尖端安裝操作完成之后分配尖端是否仍留在容器中。
在日本專利申請公開No.2001-59848中公開的自動液體操控系統的缺點在于不能夠利用單個的分配尖端進行大量的試驗。特別地，其中公開的系統不適用于其中將藥品同時分配到排列在微型板上的多個井中的藥品代謝試驗。為了進行藥品代謝試驗等，需要系統能夠同時在頭上安裝和從頭中拆卸多個分配尖端。
此外，當利用這樣的操控系統進行此類試驗時，操作員必須確定分配尖端在容器中的排列位置，并且將分配尖端實際排列到容器中的相關位置。已經提出了一種自動液體操控系統，便于由操作員進行分配尖端排列操作。在該系統中，計算在分配尖端容器中排列了分配尖端的位置，并且操作員在參考計算的結果的同時，將分配尖端排列在容器中。
在日本專利申請No.11-295323中公開的自動液體操控系統能夠在頭上安裝和從頭上拆卸多個分配尖端，并且如果在容器中未留下任何分配尖端，則確定適當地進行了分配尖端在頭上的安裝。因此，即使分配尖端未排列在容器中的相關位置，如果在容器中未保留任何分配尖端，也斷定適當地進行了分配尖端的安裝。結果，可能對于不期望的井進行了分配操作，或者對于期望的井可能未進行分配操作。此外，在尖端的拆卸操作之后，未檢測所有的分配尖端是否已經成功地從頭上卸下。因此，當在尖端的拆卸操作之后，一個或多個分配尖端偶然留在頭中時，針對其中留下一些分配尖端未拆卸的頭進行后續的分配尖端安裝操作，造成了對尖端的毀壞或對系統的損害。

發明內容
為了解決伴隨傳統液體操控系統出現的前述的缺陷，已經提出了本發明。出于這個目的，本發明提出了一種自動液體操控系統(automatic liquid handling system)，所述系統包括分配尖端容器、分配頭(dispensing head)、頭移動機構、試劑容器、微型板和控制設備。分配尖端容器具有用于容納分配尖端的多個容納部分。分配頭具有在其上附加至少一個分配尖端的附加部分。當將一個或多個分配尖端附加到附加部分上時，分配頭能夠進行吸取和排出操作，用于將液體吸入所述的一個或多個分配尖端、或者從所述的一個或多個分配尖端中排出液體。移動機構移動分配頭。當所述頭相對于傳感器移動時，所述傳感器感知一個或多個分配尖端是否附加到分配頭的附加部分上。傳感器產生表示分配尖端附加到分配頭的附加部分上的狀態的輸出。試劑容器容納試劑。微型板由多個用于容納試樣的井形成。控制設備控制由分配頭進行的吸取和排出操作，并且還控制移動機械以控制分配頭的移動。控制設備具有輸入裝置，用于輸入要由分配頭執行的一個或多個過程。
優選地，傳感器是光學類型的，具有諸如光發射單元、以及離光發射單元預定距離分離設置的光接收單元。在光發射單元和光接收單元之間形成光路徑。移動機構移動分配頭以使其橫穿所述光路徑，從而感知附加到分配頭上的分配尖端。
提供了一種存儲器，用于存儲與要附加到分配頭的附加部分上的分配尖端的數量有關的信息、以及表示分配尖端要附加到其上的容納部分的位置數據。控制設備將傳感器的輸出與存儲器中所存儲的信息進行比較。利用該比較，可以感知多余或缺失的分配尖端。具體地，當控制設備產生用于表示傳感器的輸出和在存儲器中所存儲的信息彼此不一致的比較結果時，控制設備確定已經發生了錯誤，從而控制移動機構以停止分配頭的移動。


在附圖中，圖1是根據本發明實施例的自動液體操控系統的透視圖；圖2是示出了分配尖端容器、試劑容器、微型板和處理容器的排列；分配尖端檢測器的結構；以及當檢測到分配尖端時的分配頭的參考位置的示意圖；圖3是分配尖端檢測器的透視圖；圖4示出了根據本發明實施例，用于創建過程和計時器的屏幕實例；圖5是示出了本發明實施例的自確定功能的流程圖；圖6是示出了機器人的移動的圖示；圖7是示出了從過程的輸入到過程的執行的操作序列的流程圖；圖8是示出了根據本發明的實施例，為了確定分配尖端排列所要執行的操作序列的流程圖；圖9是示出了根據本發明的實施例，分配尖端和試劑的排列以及試劑量的指示的示意圖；以及圖10示出了用于代謝試驗的過程表的實例。
具體實施例方式
將參考附圖對本發明的優選實施例進行詳細地描述。圖1示出了根據本發明優選實施例的自動液體操控系統1。圖2示出了從上面所看到的自動液體操控系統1的主體2中所容納的每一個容器的排列。自動液體操控系統1包括由諸如LAN(局域網)電纜的通信電纜4連接在一起的主體2和控制設備3。將通用個人計算機用作控制設備3。自動液體操控系統1的主體2包括機器人5，能夠在3D空間中移動和停止；分配頭6，設置在機器人5的末端；以及驅動電路7，用于根據輸入到控制設備3中的條件來驅動主體2。
機器人具有三個正交軸X、Y和Z，并且能夠由步進電動機(未示出)移動到預定位置。可以使用伺服電動機來替代步進電動機。可以將以等間距對齊的多個分配尖端8可拆卸地附加到分配頭6上。附加到分配頭上的分配尖端能夠吸取或排出液體。具體地，分配頭6可以諸如容納由一個步進電動機驅動的十二個注射器(在圖中未示出)。在注射器之間的間隔是9mm的間距，與微型板11的井之間的間隔相等。當將一個或多個分配尖端8附加到分配頭6上時，可以通過驅動注射器來吸取或排出液體。
在機器人的分配頭6的下方設置有分配尖端容器9、試劑容器10、微型板11和處理容器14。分配尖端容器9具有以與微型板11的井間距相同的間距即9mm的間距設置的分配尖端容納部分。試劑容器10容納在試驗中所使用的試劑。微型板11容納受到試驗的試樣。處理容器14容納使用過的分配尖端8。以n乘m的矩形排列在微型板11中形成多個井。例如，8乘12排列將具有96個井。此外，分配頭6能夠旋轉90度，從而其能夠給兩個垂直方向上的微型板11進行分配。
在處理容器14的上部的位置上，設置了分配尖端傳感器19，用于感知在分配頭6上安裝的分配尖端8。在本實施例中所使用的分配尖端傳感器19是光電傳感器，包括光發射單元19a和光接收單元19b，并且當其橫穿從光發射單元19a到光接收單元19b的光路徑時，對分配尖端8進行感知。分配頭6能夠安裝在分配頭容器9中的按照X軸或Y軸方向對齊的分配尖端8的陣列。在所示出的實施例中，八個分配尖端8按照X軸的方向排列，而十二個分配尖端8按照Y軸的方向排列。分配頭6能夠同時安裝按照兩個方向中的任一個方向排列的分配尖端8。與分配頭6安裝分配尖端8的哪一個陣列無關，對光發射單元19a和光接收單元19b進行設置，以便隨著分配頭6在X-Y平面上移動，使分配尖端8中的每一個連續地橫穿光發射單元19a和光接收單元19b之間的光路徑。
更具體地，如圖2所示，將光發射單元19a和光接收單元19b設置在處理容器14的對角線的兩個相對角的上部和附近，從而使從光發射單元19a發出和在光接收單元19b處接收的光路徑相對于X軸或Y軸形成大約45度。利用這樣設置的分配檢測器19，可以感知安裝在頭6上的每一個分配尖端8，而與分配頭6是朝向X軸還是朝向Y軸的方向無關。光發射單元19a和光接收單元19b之間的距離19d可以與單個分配尖端8能夠通過其的距離同樣短。
光發射單元19a和光接收單元19b可以設置在處理容器14的上部和相對側，從而使從光發射單元19a到光接收單元19b的光路徑按照X軸或Y軸的方向延伸。在這種情況下，根據光路徑向哪一個方向延伸，頭6所指向的方向限于X軸和Y軸方向之一。
將來自分配尖端傳感器19的輸出通過主體2的驅動電路7和通信電纜4，施加到控制設備3。應該注意，分配尖端傳感器19不局限于上述的傳感器，而可以使用其他任何類型的傳感器，例如，利用激光束或超聲波的傳感器。
再次參考圖1，將蓋子15設置到自動液體操控系統1的主體2的頂部和側面。此外，將門(在圖中未示出)設置到主體2的前面。當準備試劑或試樣時打開所述的門，并且在進行試驗期間，關閉該門，并且操作自動液體操控系統1。為了操作員的安全考慮，設置了簧片開關16來檢測門是開啟的還是關閉的。當門是開啟的時，使簧片開關16的觸點斷開，從而使到電動機的電源線中斷，因而使機器人5停止。
在圖2所示的排列中，分配尖端容器9a和9b設置在左側，用于容納按照陣列排列的分配尖端8。將試劑容器10a和10b設置在中心，而將微型板11和處理容器14設置在右側。將試劑容器10a中用于容納試劑的區域劃分為列“A”到“H”。此外，將試劑容器10b中用于容納試劑的區域劃分為行“1”到“12”。可以將不同的試劑分配到試劑容器10a和10b的每一個行或列。當分配頭6a處于使頭6a的長度方向與列延伸的方向一致的方向時，使用分配尖端容器9a和試劑容器10a。當將分配頭6b旋轉90度并且其長度方向與行延伸的方向一致時，則使用分配尖端容器9b和試劑容器10b。處理容器14充分大以處理使用過的分配尖端，而與分配頭6是朝向列還是朝向行的方向無關。
圖2所示的排列僅僅作為實例，并且可以任意地改變容器的排列，以滿足試驗的需要。然而，需要將與容器的排列有關的信息預先保存到控制設備3的存儲器中(未示出)。
當執行試劑反應試驗時，通常，冷卻所述試劑。在本實施例中，如圖1所示，冷卻設備12a和12b分別設置在試劑容器10a和10b之下，以便將試劑保持在諸如4℃。此外，為了在將試劑分配到微型板之后搖晃微型板11，將微型板11設置在搖晃器13上，從而在保持固定溫度的同時對其進行搖晃。該操作被稱為溫育。
控制設備3控制機器人5以使分配頭6到達所需的位置，并且控制分配頭6執行液體吸入或排出操作。此外，控制設備3控制機器人6，從而使安裝在分配頭6上的分配尖端8連續地橫穿分配尖端傳感器19的光路徑。向控制設備3施加來自分配尖端傳感器19的輸入，并且確定是否感知到分配尖端8。
此外，可以將諸如圖4所示的試劑反應的過程(協議)輸入到控制設備3。為了將過程輸入到控制設備3，使用鍵盤17或鼠標18。
圖4示出了用于輸入試驗過程的輸入屏幕的實例。當構造試驗過程時，從在輸入屏幕左側的編輯菜單32中選擇要執行的每一步，并且將選擇的步驟輸入到過程列33中。如果從編輯菜單32中選擇了“分配”并將其輸入到過程列33中，則在過程列33的右側出現了信息輸入屏幕34，用于輸入分配操作所需的所有信息。利用信息輸入屏幕34，可以輸入各種信息，包括要選擇的試劑37、分配量38、分配目的地井35的范圍、以及分配方向36。例如，符號→表示在微型板11中按照從列“A”到列“H”的方向執行分配操作。此外，符號↑表示按照從微型板11的行“1”到行“12”的方向執行分配操作。
圖4所示的信息輸入屏幕34用于跟隨溫育步驟之后要執行的反應停止溶液分配步驟。信息輸入屏幕34包括時間設置部分30，用于設置從分配試劑到之后分配反應停止溶液的時間段(之后，稱之為“預定時間段”)。可以在單個的基礎上或者在行或列的基礎上指定要向其中分配停止溶液的微型板11中的井35的范圍。此外，控制設備3包括計時器31，用于測量從緊接在將試劑分配到微型板11的每一行或每一列算起的時間段。當控制設備3正在執行過程時，控制設備3將由計時器31測量到的時間段與在時間設置部分30中設置的預定時間段進行比較。直到由計時器31測量到的時間段已經到達在時間設置部分30中所設置的預定時間段，才將執行分配反應停止溶液。
此外，控制設備3具有分配尖端排列計算功能70(稍后將要描述)和試劑量/排列計算功能80(稍后將要描述)。利用分配尖端排列計算功能70，可以根據與微型板11中的分配井以及分配方向36有關的輸入信息，確定分配尖端容器9a和9b中的分配尖端8的排列。為了操作員方便，顯示這樣確定的分配尖端8的排列。
控制設備3的存儲器存儲與由分配尖端排列計算功能70確定的分配尖端8的排列有關的信息。當控制設備3根據來自分配尖端傳感器19的輸出確定要安裝在分配頭6上的分配尖端8留在分配尖端容器9a或9b中時，使用在控制設備3的存儲器中所存儲的信息。
試劑量/排列計算功能80計算要使用的試劑37的量并確定在試劑分配容器10a或10b中的試劑37的排列。根據每一微型板11的井的試劑分配量38、其中要分配試劑37的井35的數量、以及與分配方向36有關的信息，計算要使用的試劑37的量。為了操作員方便，顯示計算得到的試劑37的量和這樣確定的試劑37的排列，并且還將其存儲在控制設備3的存儲器中。使用所存儲的信息可以消除對相同條件的再次計算，從而減少了計算所需的時間。
此外，控制設備3具有自確定功能40。自確定功能40可以仿真用于執行針對試劑反應試驗預先輸入的步驟的時間，并且確定自動液體操控系統1可以在時間設置部分30處所指定的時間段內執行這些操作，而且向操作員通知該結果。
接下來，將參考圖7所示的流程圖來描述用于執行上述的控制設備3的每一個功能的時間順序。在步驟61，操作人員輸入要執行的一系列過程步驟。接下來，執行分配尖端排列計算功能70和試劑量/分配計算功能80。然后，自確定功能40確定自動液體操控系統1是否能夠在時間設置部分30處所指定的時間段內執行所述的一系列步驟。如果自動液體操控系統1不能夠在指定的時間段內執行所述步驟，則激活警告，并且指示操作員重新輸入所述的一系列步驟。如果自動液體操控系統1能夠在執行的時間內執行這些步驟，則如圖9所示，將分配尖端和試劑排列與試劑量一起顯示。操作員根據在屏幕上的顯示建立這些項中的每一個。當完成這些準備時，操作員使這些過程被執行(步驟62)。
接下來，參考圖8中的流程圖和圖10中的過程表，將描述分配尖端排列計算功能70的細節。應該注意，分配尖端8要按照逐列的方式排列在第一分配尖端容器9a中。即，將分配尖端8首先設置在列“A”中的某處，并且從列“A”到列“H”順序地執行該基于列的分配尖端排列。此后，出于描述的目的，從列“A”到列“H”的方向(圖中向左的方向)將被稱為“第一方向”。另一方面，分配尖端8按照逐行的方式排列在第二分配尖端容器9b中。即，將分配尖端8首先設置在行“1”中的某處，并且從行“1”到行“12”順序地進行該基于行的分配尖端排列。此后，出于描述的目的，從行“1”到行“12”的方向(在圖中向上的方向)將被稱為“第二方向”。
在初始化步驟71中，將行計數器設置為“1”而將列計數器設置為“A”。在步驟72中，確定分配尖端8是否要按照第一方向排列。如果肯定的話，則分配尖端8將被設置在第二分配尖端容器9b中的行“1”上，而如果否定的話，則分配尖端8將被設置在第一分配尖端容器9a中的列“A”上。參考圖10的表中所示的過程號1，分配方向由向上方向的箭頭指示，表示按照第二方向進行分配操作。因此，在步驟72進行的確定為“否”，并且程序進行到步驟76，其中，從圖10所示的過程表中讀取微型板11的井上的分配范圍。過程表指示在微型板11的井上的分配范圍是從行“1”上的列“A”到列“E”。因此，如圖9所示，相對于第二分配尖端容器9b的分配尖端排列位置，標記從行“1”上的“A”到“E”的范圍。應該注意，設置到第二分配尖端容器9b上的上述位置上的分配尖端8用于從行“1”的列“A”到列“E”在微型板11的井上分配試劑1。
接下來，在步驟77，將行計數器遞增1以使其變為“2”。然后，在步驟75，確定所有過程步驟是否完成。如果一個或多個過程步驟仍保持為未處理，則程序返回到步驟72以確定下一個過程步驟。在過程步驟2中的分配方向由圖10的過程表中的向左方向的箭頭表示，因此，程序進行到步驟73。在過程步驟2中要進行的過程是將試劑2分配在由其對角線由點(A，2)和(E，12)定義的矩形所圍住的微型板井中。因此，如圖9所示，相對于第一分配尖端容器9a的分配尖端排列位置來標記在列“A”中從“2”到“12”的范圍。應該注意，設置到第一分配尖端容器9a的上述位置上的分配尖端8用于在每一列“A”到“E”的微型板11的行“2”到“12”上的11個井上分配試劑2。
接下來，在過程步驟74中，將列計數器遞增1，以使其從“A”變為“B”。然后，在過程步驟75中，程序檢查所有過程步驟是否完成，并且如果另外的過程步驟仍保持為未處理，則程序針對過程號3的細節進行檢查。然后，執行如上所述的程序，并且將用于執行過程號3中的過程的尖端8排列在第二分配尖端容器9b的行“2”中從列“A”到“E”的位置上。按照這種方式，同時對微型板11的井上的一列或一行進行處理，直到完成了過程號10中的過程。如圖9所示，屏幕顯示了分配尖端8的排列。
分配尖端排列90的標記可以針對在每一個過程中所需的分配尖端8，使用不同的顏色。如果采用這樣類型的顯示，則進一步減小了在排列分配尖端8時的錯誤可能性。此外，顯示每一個過程的方法可以使用符號、數字、字母等。
控制設備3在其存儲器中存儲與這樣獲得的分配尖端8的排列有關的數據。該數據用于確定在將分配尖端8安裝在頭6上之后，一個或多個分配尖端8留在分配尖端容器9a或9b中。用于此目的的數據不局限于通過執行分配尖端排列計算功能70所獲得的數據，而還可以使用通過其他測量所獲得的相同的數據。例如，可以通過使用控制設備3的鍵盤17或鼠標18來創建該排列數據。也將這樣創建的數據存儲在控制設備3的存儲器中。
接下來，將描述用于計算要使用的試劑量和試劑排列的試劑量/試劑排列計算功能80。要使用的試劑的量是每一井的指定分配量和指定的井的數量的乘積。例如，在過程號1中，分配量是144μl(微升)并且井的數量是5，這兩者的乘積是720μl。在過程號2，分配量是100μl并且井的數量是11×5，這兩者的乘積是5500μl。如果在不同的過程中使用相同的試劑，則可以求它們的量的總和。
接下來，為了確定試劑布局，執行與圖8所示相似的處理。具體地，程序根據分配方向確定是將試劑設置在試劑容器10a中還是10b中，并且根據指定的試劑順序地確定其排列。特別地，為了避免其他試劑受到停止溶液的污染，操作員可以專門地將停止溶液與其他試劑分離地設置。
按照這種方式，計算試劑的量并確定試劑的排列。圖9示出了如由參考符號91所表示的作為結果的試劑1到8的排列，并且每一個試劑的計算量由參考符號92表示。參考試劑量，操作員可以分配略微多一點的試劑以考慮損耗量(dead volume)。
同時，在試劑排列的顯示中，可以按照不同的顏色示出在每一個過程中要使用的試劑。如果采用了該類型的形式，則進一步減小了在排列試劑時犯錯誤的可能性。此外，顯示每一個過程的方法可以使用符號、數字、字母等。此外，如果多次使用相同的試劑，則可以在屏幕上的不同位置處顯示該試劑。
接下來，將描述自確定功能40。如上所述，操作員準備列出了要執行的一系列過程的過程表，例如圖10所示的過程表。將過程輸入到控制設備3。控制設備3具有根據輸入到控制設備3中的過程，計算執行在過程表中所列出的所有過程所需要的估算時間的功能。具體地，機器人5以按照如圖6所示的梯形形式變化的速度進行移動。這樣，根據加速期或減速期的梯度、最大速度、行進距離等，可以計算移動的時間和分配時間。自然地，當機器人5在由兩個軸定義的平面上移動或者在由三個軸定義的3D空間中移動時，則選擇具有最長移動時間的軸用于計算總的移動時間。
在圖6所示的實例中，機器人5首先以相同的速度同時沿X和Y軸移動。當確定了機器人5在Y軸上的位置時，使機器人5按照Z軸的方向移動。即，將機器人5移動到預定的高度。然后，驅動注射器的軸，以便吸入、或者將試劑排入或排出分配尖端8。計算用于這些移動的時間。由于每一個移動由控制設備3控制，需要考慮數據傳輸時間，以便獲得執行所有操作所需的總時間。根據數據量和傳輸速度，能夠計算數據的傳輸時間。因此，能夠通過總計執行過程中的每一個操作所需的時間和數據傳輸時間，能夠仿真每一個過程所需的時間。例如，在圖10的過程號1的情況下，可以計算附加分配尖端、吸入試劑1和在微型板11中分配試劑、將分配尖端8放置到處理容器14中所需要的時間、以及傳輸用于這些操作的每一個的命令所需的時間，并且對其進行總計。總計這些時間的結果是執行過程號1所需的時間。按照這種方式，如圖10的“所需時間”列所示，控制設備3可以計算執行每一個過程所需的時間。
控制設備3的自確定功能40確定計算得到的操作時間是否與在時間設置30處輸入的所需時間一致，并且通知操作員。具體地，如圖5的流程圖所示，在輸入過程(步驟41)之后執行自確定功能40。首先，執行操作時間仿真(步驟42)。然后，程序確定這些過程可以在時間設置30處輸入的時間內完成(步驟43)。如果能夠在時間設置30處輸入的時間內執行這些過程，則將消息“OK”輸出到屏幕上(步驟44)。如果不能夠這樣，則顯示“警告”(步驟45)，以警告操作員不能夠在時間設置30處輸入的時間內執行這些過程。
接下來，參考圖2和10，將描述安裝在頭6上的分配尖端8的感知方法。在感知分配尖端8時，使用分配尖端傳感器19。為了感知安裝在頭6上的分配尖端8，需要設置頭6的參考位置。參考位置是機器人5從其移動到預定方向上的起始位置，從而安裝在頭6上的所有分配尖端8可以中斷分配尖端傳感器19的光路徑。頭6或機器人5的參考位置由在X、Y和Z軸上的位置定義。參考位置需要是這樣的位置使在頭6上的最末端的分配尖端8中斷分配尖端傳感器19的光路徑，而與頭6是朝向第一方向還是朝向第二方向無關。
將如圖2所示的頭6的位置6a和6b設置為參考位置。針對朝向第二方向的頭6，設置了參考位置6a，而針對朝向第一方向的頭6，設置了參考位置6b。參考位置6a是這樣的位置使對應于行“1”的最末端的分配尖端中斷了分配尖端傳感器19的光路徑19C，并因而被感知為安裝在頭6上。同樣，參考位置6b是這樣的位置使對應于列“A”的最末端的分配尖端中斷分配尖端傳感器19的光路徑19C，并因而被感知為安裝在頭6上。
頭6的參考位置6a、6b并不局限于圖2所示的位置。在圖2的兩個參考位置中，最末端的分配尖端中斷了光路徑6C的位置是相同的。然而，在頭6朝向第一方向和第二方向這兩種情況下，在光路徑6C上的光路徑中斷位置可以不必是相同的。
利用所述的頭6和分配尖端傳感器19的光路徑19C之間的幾何關系，當傳感器19的光路徑19C被中斷時，控制設備3確定分配尖端8安裝在頭6上，而當光路徑19C未被中斷時，控制設備3確定分配尖端8未安裝在頭6上。分配尖端8以9mm的間隔安裝在頭6上。因此，通過從參考位置6a或6b開始按照在頭6上分配尖端8對齊的方向以9mm來移動機器人5，可以檢測到與最末端的尖端相鄰的第二分配尖端8。從參考位置開始每隔9mm進行機器人5的移動，直到可以檢測到安裝在頭6上的所有分配尖端8為止。頭6最大可以安裝12個分配尖端，并且可以對每一個分配尖端進行感知，同時識別其位置。
在兩個情況下進行分配尖端8的感知。一個是在完成將分配尖端安裝在頭6上之后感知分配尖端8。另一個是在將分配尖端8從頭6上卸下之后，感知可能留在頭6上的分配尖端8。根據頭6所朝向的方向，按照兩種方式來進行這兩個感知操作的每一個。
為了在將分配尖端8安裝在頭6上之后感知分配尖端8，利用在控制設備3中所存儲的分配尖端排列數據。當進行試劑反應試驗時，分配尖端8未排列在分配尖端容器9a或9b的所有尖端接收位置，而根據試驗的每一個過程中的條件設置在所選擇的尖端接收位置。通過執行如先前所述的分配尖端排列計算功能70來實現分配尖端8的排列。將由分配尖端排列計算功能70創建的數據存儲在控制設備3的存儲器中。在將排列在分配尖端容器9a或9b上的分配尖端8安裝在頭6上之后，在從分配尖端傳感器19中獲得的數據和在控制設備3的存儲器中所存儲的數據進行比較，以確定分配尖端8是否安裝在頭6上的相關位置。
例如，在圖10的過程表中所示的過程1中，在利用旋轉機構(未示出)旋轉頭6以使其朝向第一方向時，頭6在其上安裝分配尖端容器9b的行“1”上的列“A”到“E”中所設置的5個分配尖端9。雖然頭6最大能夠安裝12個分配尖端8，將5個分配尖端8安裝在頭6上從圖2所示的頭6的最左邊的位置算起從第三個到第七個位置上。應該注意，第三個到第七個位置是剛好用于安裝分配尖端8的位置。在完成了將分配尖端8安裝在頭6上時，由機器人5將頭6移動到參考位置6b上。
在參考位置6b處，確定分配尖端8是否安裝在頭6的最左端的位置上。當確定分配尖端8安裝在該位置上時，控制設備3顯示警告以使操作員注意該不適當的情況，并且停止操作。另一方面，當確定分配尖端8未安裝在頭6的最左端的位置處，則機器人5按照圖2所示的第一方向或向左的方向將頭6移動6mm，以便確定分配尖端8不存在于從頭6的最左端位置算起的第二位置上。如果在第二位置處感知到分配尖端8，則控制設備3顯示警告以使操作員注意該不合適的情況并停止操作。如果正確地確定了分配尖端8未存在于第二位置處，則機器人5進一步按照第一或向左的方向將頭6移動9mm以便確定分配尖端8存在于第三位置上。如果在第三位置上未感知到分配尖端8，則控制設備3顯示警告以使操作員注意該不合適的情況并停止操作。如果正確地確定了分配尖端8存在于第三位置上，則機器人5進一步按照第一或向左的方向將頭6移動9mm以便確定分配尖端8存在于第四位置上。
按照如上所述的方式，獲得了諸如分配尖端8存在于頭6的第三到第七位置上且未存在于頭6的其余位置上的檢查結果。如果未獲得想要的檢查結果，則控制設備3顯示警告以引起操作員的注意并停止操作。當獲得了想要的檢查結果時，將頭6移動到試劑容器10a或10b上的位置處，以便將試劑1吸入到安裝在頭6上的分配尖端8中。雖然以上的描述涉及分配頭6朝向第一方向的情況，但是，通過按照圖2所示的示意圖的第二或向下方向移動頭6，同樣可以感知朝向第二方向的頭6上所安裝的分配尖端8。
為了在將分配尖端8從頭6上卸下之后感知可能保留在頭6上的分配尖端8，當進行了分配尖端卸下操作時，根據頭6所朝向的方向，機器人5將頭6移動到參考位置6a或6b。利用尖端卸下機構(未示出)，在處理容器14上部的位置處，從頭6上卸下使用過的分配尖端8。在卸下分配尖端8之后，控制設備3檢查是否從頭6上卸下了所有的分配尖端8。
現在，假定在頭6朝向第二方向的情況下卸下了分配尖端8。在完成了分配尖端卸下操作之后，機器人5將頭6移動到參考位置6a。在參考位置6a，確定分配尖端8是否安裝在圖2所示的示意圖中的頭6的最末端位置上。當確定分配尖端8安裝在該位置上時，控制設備3顯示警告以使操作員注意該不合適的情況并停止操作。另一方面，當確定分配尖端8未安裝在頭6的最末端位置上時，則機器人5按照圖2所示的第二方向或向下方向將頭6移動9mm以便確定分配尖端8未存在于從頭6的最末端位置算起的第二位置上。
與如上所述的操作相似，獲得了諸如分配尖端8未存在于頭6的其余位置上的檢查結果。如果未獲得想要的結果，則控制設備3顯示警告以引起操作員的注意并停止操作。當獲得了想要的檢查結果時，控制設備3執行下一個工作。
雖然以上的描述涉及分配頭6朝向第二方向的情況，但是，通過按照圖2所示的示意圖中的第一或向左的方向，同樣可以感知安裝在朝向第一方向的頭6上的分配尖端8。
在以上描述中，當未獲得想要的檢查結果時，控制設備3顯示警告并停止操作。然而，可以不停止操作而繼續操作直到過程號的結束，即使在操作期間顯示了警告。在這種情況下，可以預先設置控制序列，從而在所有過程完成之后，顯示異常處理的過程號和異常的內容。
可以設置具有置于其中的分配尖端8的附加分配尖端容器來輔助分配尖端8。將在附加分配尖端容器中的分配尖端8安裝到其上發生錯誤而未安裝分配尖端8的頭6的一些位置上。當過多數量的分配尖端8安裝在頭6上，利用尖端卸下器，逐一地從頭6上卸下多余的分配尖端8。
在上述的實施例中，分配每隔9mm對頭6進行移動以感知安裝在頭6上的分配尖端8。然而，如果分配尖端8與試劑容器10a或10b或者微型板11沖突，則不必按照這種方式來移動頭6。可以驅動機器人5以移動頭6，從而使單個的分配尖端8中斷傳感器19的光路徑19c。
此外，在上述實施例中，間歇地移動頭6以感知每一個分配尖端8的存在與否。然而，為了實現相同的目標，可以跨越覆蓋頭6上的所有分配尖端安裝位置的距離、以恒定的速度來連續地移動頭6。如果這樣做，分配尖端傳感器19輸出脈沖串，表示當頭6橫穿光路徑19C時與頭6的位置有關的分配尖端8的存在與否。將從分配尖端傳感器19輸出的脈沖串存儲在控制設備3的存儲器中，并且與表示想要的分配尖端排列的預定脈沖串進行比較，從而提供與分配尖端的安裝或拆除錯誤有關的信息。
以下將利用圖10所示的過程作為實例來解釋實際操作。首先，操作員用手將6μl的試樣預先加入微型板11的行1的井A到E中。微型板11設置在搖晃器13上，并且關閉所述的門。然后，操作員啟動輸入到控制設備3中的過程。
在過程號1中，頭6安裝在分配尖端容器9b的行“1”的列“A”到“E”中所設置的5個分配尖端8。之后，進行檢查以確定5個分配尖端8是否適當地安裝在頭6的預定位置上。接下來，吸入試劑容器10b中的144μl的試劑1，并且將其分配到設置于搖晃器13上的微型板11的行“1”的列“A”到“E”的井中。搖晃器13進行搖晃的幅度大約為+/-1mm，這與井的直徑8mm相比足夠小。因此，即使在溫育操作期間，可以執行分配操作。在完成了分配操作之后，在處理容器14中處理分配尖端8，以便避免污染。因此，進行檢查以確定在處理操作之后，在頭6中是否存在一個或多個處理分配尖端8。
在過程號2中，頭6安裝在分配尖端容器9a中的列“A”的行“2”到“12”中設置的11個分配尖端8。然后，檢查以確定這11個分配尖端8是否適當地安裝在頭6的預定位置上。在該操作之前，將分配頭6旋轉90度。然后，吸入在試劑容器10a的部分“A”中所存儲的100μl試劑2，并且將其分配到置于搖晃器13的頂部的微型板11的列“A”的井“2”到“12”中。然后，再次吸入試劑容器10a的部分“A”中的100μl試劑2，并且將其分配到列“B”的井“2”到“12”中。重復該操作，直到執行了在列“E”中的操作并且將分配尖端8處理到處理容器14中為止。因此，進行檢查以確定在頭6中是否未保留任何分配尖端8。
例如，利用步進電動機或螺線管或其他類型的驅動機構，可以實現分配頭的旋轉。可選地，可以將盤設置在分配頭上，并且將支座(abutment)設置在自動液體操控系統1的主體2上，從而使底座件能夠與分配頭6上的盤接觸。當盤正與支座接觸時，使分配頭6沿X或Y軸方向移動，從而使分配頭6旋轉。分配頭6的旋轉軸對應于分配頭6的中心。
對于過程號3中的稀釋操作，首先，旋轉分配頭6，并且將在分配尖端容器9b中的行“2”的列“A”到“E”中所設置的分配尖端8安裝在分配頭6上。然后，檢查以確定這5個分配尖端8是否適當地安裝在頭6的預定位置上。將分配頭6移動到搖晃器13頂部的微型板11的行“1”上，并且將分配尖端8浸入行“1”的井“A”到“E”的液體中。重復進行5次由吸入和排出液體構成的攪拌操作。然后，吸入50μl液體，并且將這50μl液體分配到行“2”的相鄰井“A”到“E”中。將該液體吸入和排出5次。按照相同的方式，將50μl液體從行“2”分配到行“3”中，然后攪拌和稀釋。重復此類操作直到行“8”為止。在處理容器14中處理分配尖端8以及與從行“8”中吸入的50μl分配液體。然后，檢查以確定在頭6上是否未保留任何分配尖端8。在上述過程中，在微型板11的行“1”到行“8”中產生稀釋過的試樣。
在過程號4中，通過以固定溫度例如37℃將微型板11搖晃10分鐘來執行溫育操作。在完成10分鐘的溫育時間之后，控制設備3執行以下過程。
過程號5到9是用于將試劑分配到微型板11的列“A”到“E”的井中的過程。以下是針對每一個微型板11的列設置的定時器A到E測量從分配試劑算起的時間的說明。
在過程5中，分配頭6旋轉90度以使其朝向第二方向，并且將分配尖端容器9a的列B的行“1”到“12”中所設置的分配尖端8安裝到分配頭6上。然后，檢查以確定這12個分配尖端8是否應當安裝在頭6的預定位置上。接下來，吸入在試劑容器10a的部分B中所包含的100μl的試劑3，并且將其分配到在搖晃器13頂部的微型板11的列“A”的井“1”到“12”中。緊接在此之后，控制設備3使計時器A清零，并開始計數。計時器A以諸如一個毫秒為單位進行計數。在分配之后，在處理容器14中處理這12個分配尖端8，據此，檢查在頭6中是否未保留任一個分配尖端8。
在過程號6中，與過程號5相似，吸入在試劑容器10a的部分“C”中所包含的100μl的試劑4，并將其分配到微型板11的列B的井“1”到“12”中。緊接在此之后，控制設備3使計時器B清零并開始計數。
之后，執行相似的過程直到過程號9，其中，將試劑5到7分配到微型板11的列“C”到“E”中，并且啟動計時器C、計時器D和計時器E。
每一個分配操作所需的時間是50秒。因此，計時器B比計時器A遲50秒，而計時器C比計時器B遲50秒，對于計時器D和E類似。
在過程10中，在37℃，將已經分配了試劑的微型板11溫育30分鐘，隨后將35μl的停止溶液分配到微型板11的列“A”到“E”中。首先，將來自分配尖端容器9a的列“G”的分配尖端8安裝在分配頭6上。之后，檢查以確定12個分配尖端8是否適當地安裝在頭6的預定位置上。然后，在試劑容器10a的部分“H”中吸入作為反應停止溶液的75μl的試劑。執行溫育操作，同時，將在時間設置30處輸入的所期望的反應時間即30分鐘或1800秒與計時器A上的時間進行比較。當計時器A上的時間到達1800秒時，將試劑8分配到微型板11的列“A”中。在分配之后，再次吸入試劑，并且分配頭6在微型板11的列B處進行等待。當計時器B到達1800秒時，將試劑B分配到列B中。之后，執行相似的操作，直到試劑分配到列“E”中并且在每一個列“A”到“E”中停止了試劑反應為止。控制設備3測量計時器“A”到“E”上的時間，換言之，緊接在分配試劑之后直到分配了停止溶液時的時間。可以在屏幕上顯示該時間，或者將其記錄在圖中未示出的存儲介質或打印機中。分配頭6等待反應時間完成的位置不必在井的上方，而可以是其中即使吸入分配尖端8的停止溶液的液滴從分配尖端8中落下，其將不會引起對試驗的妨礙的適當位置。此外，可以剛好在反應時間結束之前，將其溫度控制較為關鍵且如果其保留在分配尖端8中其溫度將改變為周圍溫度的停止溶液從試劑容器10a的列“H”中吸入。
隨后的操作包括操作員移開微型板11，并且利用熒光板讀取器(未示出)測量反應產物的熒光強度。
在“溫育→分配停止溶液”信息輸入屏幕34中提供了上述的時間設置30。然而，還可以設置針對時間控制較為重要的分配試劑過程的信息輸入屏幕34。設置了計時器31，用于測量針對微型板11的每一列，從分配反應開始試劑算起的時間，這樣可以容易地理解，可以進行與上述操作相似的操作。
在上述作為實例所采用的過程中，直到分配停止溶液為止的時間是30分鐘。然而，如果該時間是諸如三分鐘，則在執行過程號5和過程號9之間的時間期間，時間將會結束。在這種情況下，上述的自確定功能40將會仿真針對創建的過程的實際過程時間，并且確定這些操作是否可行。換言之，自確定功能將確定諸如在從過程號5開始時到分配停止溶液時期間，是否存在足夠的時間來執行另外的過程。
此外，在上述過程中，將針對不同試劑的反應時間設置為相同的持續時間。然而，還可以執行其中將相同的試劑加入到試樣中并且針對每一列設置不同時間的試驗。在這種情況下，在將試劑分配到井的范圍中時，在“溫育→分配停止溶液”處設置的時間對于每一列將是不同的。在這種試驗中，即使在執行過程期間在設備中發生故障、或者出于一些原因必須停止設備時，則由于計時器31將已經測量了緊接在分配試劑之后直到分配了停止溶液為止的實際時間，可以使用針對該試驗的測試結果。
在上述的本發明實施例中，給出了其中處理了分配尖端8的實例。然而，還可以使用清潔過的固定尖端。此外，在描述中將具有96個井的微型板11用作實例。然而，本發明還可以容易地應用于針對具有包含384個井或1536個井的更少數量的井的微型板11的分配頭6。
權利要求
1.一種自動液體操控系統，包括分配尖端容器，具有用于容納分配尖端的多個容納部分；分配頭，具有在其上附加至少一個分配尖端的附加部分，其中，當將一個或多個分配尖端附加到附加部分上時，分配頭能夠進行吸取和排出操作，用于將液體吸入所述的一個或多個分配尖端、或者從所述的一個或多個分配尖端中排出液體；移動機構，用于移動分配頭；傳感器，當所述頭相對于傳感器移動時，所述傳感器感知一個或多個分配尖端是否附加到分配頭的附加部分上，其中，傳感器具有按照相對于頭移動的方向傾斜的方向延伸的感測區，以及傳感器產生表示分配附加到分配頭的附加部分上的分配尖端狀態的輸出；以及控制設備，用于控制由分配頭進行的吸取和排出操作，并且控制移動機構以控制分配頭的移動。
2.根據權利要求1所述的自動液體操控系統，其特征在于傳感器光學地感測一個或多個分配尖端。
3.根據權利要求2所述的自動液體操控系統，其特征在于傳感器包括發光單元、以及離發光單元預定距離分離設置的光接收單元，在發光單元和光接收單元之間形成光路徑，其中，移動機構移動分配頭以使其橫穿所述光路徑。
4.根據權利要求1所述的自動液體操控系統，其特征在于還包括存儲器，用于存儲與要附加到分配頭的附加部分上的分配尖端的數量有關的信息、以及表示分配尖端要附加到其上的容納部分的位置數據，其中，控制設備將傳感器的輸出與存儲器中所存儲的信息進行比較。
5.根據權利要求4所述的自動液體操控系統，其特征在于還包括調節裝置，當控制設備產生用于表示傳感器的輸出和在存儲器中所存儲的信息彼此不一致的比較結果時，所述調節裝置調節如由存儲器中所存儲的信息所表示的附加到分配頭的附加部分上的分配尖端的數量、以及分配尖端的附加位置。
6.根據權利要求4所述的自動液體操控系統，其特征在于當控制設備產生了用于表示傳感器的輸出和在存儲器中所存儲的信息彼此不一致的比較結果時，控制設備控制移動機構停止分配頭的移動。
7.根據權利要求6所述的自動液體操控系統，其特征在于每一次當針對分配頭的一個附加部分進行比較時，控制設備產生比較結果。
8.根據權利要求6所述的自動液體操控系統，其特征在于在針對分配頭中的所有附加部分進行比較之后，控制設備產生比較結果。
9.根據權利要求3所述的自動液體操控系統，其特征在于移動機構按照由X軸、Y軸和Z軸的定義的三維空間中移動分配頭，并且在由X軸和Y軸定義的平面上旋轉分配頭，其中，發光單元和光接收單元按照光路徑相對于X軸和Y軸形成45度的位置關系設置在由X軸和Y軸定義的平面中，并且移動機構按照X軸或Y軸的方向移動分配頭以橫穿所述光路徑。
全文摘要
為了消除在與向自動液體操控系統中所設置的分配頭和從自動液體操控系統中所設置的分配頭附加或拆卸分配尖端有關的任何錯誤，設置了分配尖端傳感器來感知分配尖端是否附加到頭上，其中所述自動液體操控系統用于將要檢查的對象、試劑、酶類等分配到微型板的井中。所述傳感器包括發光單元和光接收單元，設置在其中處理使用過的分配尖端的處理容器的上部和對角線的相對位置上。對其上附加了一些分配尖端的分配頭進行移動以使其橫穿傳感器的光路徑，從而能夠感知附加到所述頭上的分配尖端。
文檔編號G01N35/10GK1538178SQ20041003485
公開日2004年10月20日 申請日期2004年4月16日 優先權日2003年4月16日
發明者戶井寬厚, 山田健二, 大澤秀隆, 大河原正, 二, 正, 隆 申請人:日立工機株式會社