專利名稱：一種測定替莫唑胺酯中的有機溶劑殘留量的方法
技術領域：
:本發明涉及一種化學藥物中有機溶劑殘留量的檢測方法，特別涉及抗腫瘤藥物替莫唑胺酯中有機溶劑殘留量的檢測方法。
背景技術：
:替莫唑胺酯是替莫唑胺-8-羧酸正己酯，是抗癌藥替莫唑胺的升級產品，與母體藥物相比，替莫唑胺酯的脂溶性更好，易于透過皮膚屏障，適用于皮膚、宮頸等淺表性部位的癌癥治療。藥品中有機殘留溶劑的潛性的毒性，已經逐漸為人們所認識到。有機溶劑殘留的限量成為合成藥物質量控制的重要項目之一。藥物生產過程中殘留的有機溶劑具有不同程度的毒性，可能對人體有害；甚至可能影響藥物的穩定性。殘留溶劑與藥物的治療作用無關，原則上應愈少愈好，替莫唑胺酯在制備過程中用到大量有機溶劑，為確保產品質量符合標準要求，需要對替莫唑胺酯中有機溶劑殘留量進行檢測，現有檢測方法包括反相高效液相色譜法，色譜柱為Thermo公司0DS-2HYPERSIL (250mmX 4.6mm, 5 u m);流動相為乙腈-0.04mol -L-1醋酸鈉與0.0lmol -L-1醋酸銨混合溶液(含0.0lmol -L-1辛烷磺酸鈉，pH = 2.5，體積比35: 65);流速1.0mL.min-l ;檢測波長為254nm。但由于該藥物在合成過程中采用了正己烷、丙酮、乙酸乙酯、吡啶、正己醇、異丙醇等有機溶劑，以上方法對以上6種有機溶劑進行檢測，操作復雜，靈敏度不高，因此需要改進，以有利于對藥物的質量控制。本發明采用毛細管氣相色譜法測定替莫唑胺酯原料藥中有機溶劑殘留的含量，方法簡便，結果準確可靠
發明內容
:本發明提供一種毛細管氣相色譜法測定替莫唑胺酯原料藥中有機溶劑殘留含量的方法，該方法包括以下步驟:步驟1，內標溶液的制備步驟2，對照溶液的制備步驟3，供試品溶液的配制步驟4，注入色譜儀，得到色譜圖根據色譜圖計算得到供試品溶液中有機溶劑成分的種類和含量。其中，內標溶液的制備，步驟如下:量取色譜試劑乙腈適量，加二甲基亞砜定量稀釋成每ImL中含1.5mg乙腈的溶液，作為內標溶液。對照溶液的制備，步驟如下:量取正己烷、丙酮、乙酸乙酯、吡啶、正己醇適量，加二甲基亞砜定量稀釋成每ImL中含丙酮、乙酸乙酯、正己醇各Img,含正己燒0.58mg,含卩比唳0.04mg的溶液作為對照忙備液。精密量取對照貯備液5mL，置IOmL容量瓶中，精密加入內標溶液lmL，加二甲基亞砜稀釋至刻度，搖勻，即得對照溶液。供試品溶液的制備，步驟如下:取本品適量稱定，加入內標溶液lmL，加二甲基亞砜溶解并稀釋制成每ImL中約含
0.05g的溶液，作為供試品溶液。本發明所述毛細管氣相色譜儀及色譜條件如下:Agilent6890 增強型氣相色譜儀,Agilent6890 工作站。Agilent HP-1NNOffax 固定液為(聚乙二醇(PEG)，30mX0.32mm, df = 0.25 u m)毛細管柱；氣化室溫度:150°C ;程序升溫:起始溫度為40°C，保持4min，然后以10°C /min升溫至110°C，保持8min，再以40°C /min升溫至220°C，保持5min;載氣為氦氣；分流比:5: I ;進樣量I U L ;氫焰離子化檢測器(flame ionization detector, FID)檢測器溫度:220°C。本發明的檢測方法，是經過篩選獲得的，篩選過程如下:I 試劑正己烷、丙酮、乙酸乙酯、吡啶、異丙醇、正己醇均為分析純(上海化學試劑公司生產)，乙腈(內標物)為色譜試劑(天津化學試劑一廠生產)，二甲基亞砜，溶解樣品用溶劑，光譜純(本溪市輕化工研究所實驗廠生產)2儀器與方法2.1儀器與色譜條件Agilent6890 增強型氣相色譜儀,Agilent6890 工作站。Agilent HP-1NNOffax 固定液為(聚乙二醇(PEG)，30mX0.32mm, df = 0.25 u m)毛細管柱；氣化室溫度:150°C ;程序升溫:起始溫度為40°C，保持4min，然后以10°C /min升溫至110°C，保持8min，再以40°C /min升溫至220°C，保持5min;載氣為氦氣；分流比:5: I ;進樣量I U L ;氫焰離子化檢測器(flame ionization detector, FID)檢測器溫度:220°C。2.2溶液及試樣制備2.2.1內標溶液的制備精密量取色譜試劑乙腈適量，加二甲基亞砜定量稀釋成每ImL中含1.5mg的溶液，作為內標溶液。2.2.2對照溶液的制備精密量取正己烷、丙酮、乙酸乙酯、吡啶、正己醇適量，加二甲基亞砜定量稀釋成每ImL中含丙酮、乙酸乙酯、正己醇各Img,含正己燒0.58mg,含卩比唳0.04mg的溶液作為對照C:備液。精密量取對照貯備液5mL，置IOmL容量瓶中，精密加入內標溶液lmL，加二甲基亞砜稀釋至刻度，搖勻，即得對照溶液。2.2.3供試品溶液的配制取替莫唑胺酯原料藥適量，精密稱定，精密加入內標溶液lmL，加二甲基亞砜溶解并稀釋制成每ImL中約含0.05g替莫唑胺酯的溶液，作為供試品溶液。2.3系統適用性試驗精密量取對照品溶液I U L，注入氣相色譜儀，記錄色譜圖，測定各有機溶劑的分離度及柱效。結果表明，以上各有機溶劑計算的理論塔板數均不低于10000，相鄰溶劑的分離度均符合要求。色譜圖見

圖1。
1-正己烷；2_丙酮；3_乙酸乙酯；4_異丙醇；5_乙腈6_吡啶；7_正己醇2.4線性關系精密量取對照貯備液0.5、1.0、2.0、4.0、5.0、6.0和8.0mL分別置IOmL量瓶中，各精密加入內標溶液lmL，加二甲基亞砜稀釋至刻度，搖勻，制成一系列濃度的對照品溶液，依法測定。分別以對照峰面積與內標峰面積的比值為縱坐標(y)，以對照品溶液的濃度為橫坐標(X)，進行線性回歸。結果見表I。表I線性關系實驗結果
權利要求
1.一種毛細管氣相色譜法測定替莫唑胺酯原料藥中有機溶劑殘留含量的方法， 該方法包括以下步驟: 步驟1，內標溶液的制備 步驟2，對照溶液的制備 步驟3，供試品溶液的配制 步驟4，注入色譜儀，得到色譜圖根據色譜圖計算得到供試品溶液中有機溶劑成分的種類和含量。
2.根據權利要求1的檢測方法，其中步驟I所述內標溶液的制備，步驟如下: 量取色譜試劑乙腈適量，加二甲基亞砜定量稀釋成每ImL中含1.5mg乙腈的溶液，作為內標溶液。
3.根據權利要求1的檢測方法，其中步驟2所述對照溶液的制備，步驟如下: 量取正己烷、丙酮、乙酸乙酯、吡啶、正己醇適量，加二甲基亞砜定量稀釋成每ImL中含丙酮、乙酸乙酯、正己醇各Img,含正己燒0.58mg,含卩比唳0.04mg的溶液作為對照忙備液；精密量取對照貯備液5mL，置IOmL容量瓶中，精密加入內標溶液lmL，加二甲基亞砜稀釋至刻度，搖勻，即得對照溶液。
4.根據權利要求1的檢測方法，其中步驟3所述供試品溶液的制備，步驟如下: 取替莫唑胺酯原料藥適量稱定，加入內標溶液lmL，加二甲基亞砜溶解并稀釋制成每ImL中約含0.05g替莫唑胺酯的溶液，作為供試品溶液。
5.根據權利要求1的檢測方法，其中所述毛細管氣相色譜儀及色譜條件如下: Agilent6890增強型氣相色譜儀，Agilent6890工作站，Agilent HP-1NNOffax固定液為(聚乙二醇(PEG)，30m X0.32mm，df = 0.25 u m)毛細管柱；氣化室溫度:150°C ;程序升溫:起始溫度為40°C，保持4min，然后以10°C /min升溫至110°C，保持8min，再以40°C /min升溫至220°C，保持5min;載氣為氦氣；分流比:5: I ;進樣量I U L ;氫焰離子化檢測器(flame ionization detector, FID)檢測器溫度:220°C。
6.根據權利要求1的檢測方法，步驟如下: 儀器與色譜條件 Agilent6890增強型氣相色譜儀，Agilent6890工作站，Agilent HP-1NNOffax固定液為聚乙二醇，30mX0.32mm, df = 0.25 的毛細管柱；氣化室溫度:150°C ;程序升溫:起始溫度為40°C，保持4min，然后以10°C /min升溫至110°C，保持8min，再以40°C /min升溫至220°C，保持5min;載氣為氦氣；分流比:5: I ;進樣量I U L ;氫焰離子化檢測器，檢測器溫度:220 °C, 內標溶液的制備 精密量取色譜試劑乙腈適量，加二甲基亞砜定量稀釋成每ImL中含1.5mg的溶液，作為內標溶液， 對照溶液的制備 精密量取正己烷、丙酮、乙酸乙酯、吡啶、正己醇適量，加二甲基亞砜定量稀釋成每ImL中含丙酮、乙酸乙酯、正己醇各Img,含正己燒0.58mg,含卩比唳0.04mg的溶液作為對照忙備液。精密量取對照貯備液5mL，置IOmL量瓶中，精密加入內標溶液lmL，加二甲基亞砜稀釋至刻度，搖勻，即得對照溶液，供試品溶液的配制 取替莫唑胺酯原料藥適量，精密稱定，精密加入內標溶液lmL，加二甲基亞砜溶解并稀釋制成每ImL中約含0.05g的溶液，作為供試品溶液， 注入色譜儀，得到色譜圖根據色譜圖計 算得到供試品溶液中有機溶劑成分的種類和含量。
全文摘要
本發明涉及一種毛細管氣相色譜法測定替莫唑胺酯原料藥中有機溶劑殘留含量的方法，該方法包括以下步驟步驟1，內標溶液的制備步驟2，對照溶液的制備步驟3，供試品溶液的配制步驟4，注入色譜儀，得到色譜圖根據色譜圖計算得到供試品溶液中有機溶劑成分的種類和含量。
文檔編號G01N30/02GK103115969SQ201110362618
公開日2013年5月22日 申請日期2011年11月16日 優先權日2011年11月16日
發明者王國成, 陳瑩, 李德馨, 王永峰 申請人:天津天士力集團有限公司