本發明涉及藥物分析，具體涉及一種唑來膦酸殘留溶劑的檢測方法。

背景技術：

1、唑來膦酸是諾華研發的是一種二膦酸鹽藥物，化學名為1-羥基-2-(咪唑-1-基)-亞乙基-1,1-二磷酸，結構式如下：

2、。

3、唑來膦酸可與標準抗腫瘤藥聯用于治療實體腫瘤骨轉移和多發性骨髓瘤引起的骨骼損害；也用于治療惡性腫瘤引起的高鈣血癥(hcm)、絕經后婦女骨質疏松癥、男性骨質疏松癥、變形性骨炎（paget病）。

4、藥物中的殘留溶劑是指在原料藥或賦型劑的生產中，以及在制劑制備過程中產生或使用的有機揮發性化合物。由于殘留溶劑不僅沒有療效，還可能增加藥物的毒副作用，而且影響藥物的穩定性，故所有的有機溶劑應盡可能除去。為了保護患者免受藥物中殘留有機溶劑的傷害，需對藥品在生產過程中引入的有機溶劑殘留量進行測定。

5、根據唑來膦酸制備工藝的不同，涉及到的溶劑也不同。

6、例如中國專利文獻cn202111570123.5公開的《一種唑來膦酸的制備方法》，析晶時所用有機溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇中的一種或一種以上的混合溶劑。

7、中國專利文獻cn201010610896.7公開的《一種利用相轉移催化劑制備唑來膦酸及其鈉鹽的方法》，使用的有機溶劑包括甲醇、1，4-?二氧六環、四氫呋喃、正丁醚或二甲亞砜。

8、中國專利文獻cn201910929468公開的《一種唑來膦酸中間體化合物》，涉及使用乙腈、四氫呋喃、1?,4-二氧六環、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜和三乙胺。

9、根據ich指南和我國藥典的要求：甲醇、四氫呋喃、異丙醇及三乙胺的殘留限度為0.3％、0.072％、0.5％和0.5%。

10、因此，唑來膦酸中的殘留溶劑甲醇、四氫呋喃、異丙醇及三乙胺的測定對于唑來膦酸的藥品質量以及對患者的健康方面均具有非常重要的意義，目前唑來膦酸殘留溶劑的含量檢測方式還未有記載。

11、中國專利文獻cn201611207400公開的《一種雙膦酸類藥物的檢測方法》，對含雙膦酸類藥物的待測樣品進行預處理，得到預處理后的樣品溶液，所述雙膦酸類藥物包括帕米膦酸鈉、阿侖膦酸、利賽膦酸鈉和唑來膦酸；采用液相色譜-串聯質譜法對所述樣品溶液進行檢測，得到待測樣品中雙膦酸類藥物的含量。

12、中國專利文獻cn201610794684公開的《高效液相色譜檢測唑來膦酸注射液中有關物質的方法》，采用該發明的色譜條件，能夠更加全面地檢測唑來膦酸注射液的有關物質，尤其可使有關物質a與注射液中的其它峰的分離度達到1?.5以上，實現有關物質a的準確檢測，從而更好地控制唑來膦酸注射液的產品質量。

13、上述檢測方法，檢測對象是唑來膦酸及其相關雜質，不能適用于殘留溶劑的檢測。

技術實現思路

1、本發明所要解決的技術問題是提供一種靈敏度、準確度高的唑來膦酸殘留溶劑的檢測方法。

2、實現本發明目的的技術方案是一種唑來膦酸殘留溶劑的檢測方法，包括以下步驟：

3、①分別配置空白溶液、對照品溶液、供試品溶液。

4、所述空白溶液為稀釋劑，稀釋劑為水或者氫氧化鈉溶液。

5、所述對照品溶液為三乙胺、甲醇、四氫呋喃、異丙醇以及稀釋劑的混合溶液。

6、所述供試品溶液是將待測唑來膦酸溶解在稀釋劑中得到。

7、②進樣檢測。

8、色譜條件如下：儀器為具有氫焰離子化檢測器的氣相色譜儀，以氮氣為載氣，采用頂空進樣注入氣相色譜儀，進樣口溫度180℃～220℃，柱溫梯度升溫，氫焰離子化檢測器溫度為260℃，進樣量為1～1.5ml。

9、分別進樣檢測獲得對照品溶液的色譜圖和供試品溶液的色譜圖，采用外標法進行檢測分析，完成唑來膦酸殘留溶劑的測定。

10、上述步驟①配制對照品溶液時，先配制對照儲備液，再用稀釋劑稀釋對照儲備液作為對照品溶液；所述對照儲備液的配制方法為：分別精密稱取三乙胺、甲醇、四氫呋喃及異丙醇，轉入已裝有適量二甲亞砜的容量瓶中，再用二甲亞砜稀釋至刻度，搖勻，作為對照儲備液。

11、或者，上述步驟①配制對照品溶液時，先用水作溶劑分別配制四氫呋喃儲備液、甲醇-異丙醇-三乙胺儲備液；然后分別量取四氫呋喃儲備液、甲醇-異丙醇-三乙胺儲備液至容量瓶中，用水稀釋到刻度。

12、上述步驟①配制供試品溶液時，精密稱取唑來膦酸原料藥，置頂空瓶中，加入稀釋劑溶解，加蓋密封，作為供試品溶液。

13、上述步驟②中，色譜柱為agilent?db-5或agilent?db-264；規格為30m*0.53mm，1.0μm或者30m*0.53mm，3μm。

14、上述步驟②梯度升溫時，起始溫度為40℃，維持3～8分鐘，以每分鐘10℃～30℃的速率升溫至180～240℃，維持6～10分鐘。

15、檢測時，各溶液注入氣相色譜儀檢測的進樣順序為空白溶液1針、對照品溶液5針、供試品溶液2針。

16、本發明的檢測方法可同時檢測唑來膦酸中三乙胺、甲醇、四氫呋喃、異丙醇的殘留量。

17、本發明具有積極的效果：

18、本發明采用氣相色譜儀檢測唑來膦酸中甲醇、四氫呋喃、異丙醇及三乙胺的殘留，針對性優化了檢測色譜條件，在保證理論塔板、分離度均良好的情況下，將多個殘留溶劑放置于同一個系統中檢測，大大提高了檢測效率；同時，針對性優化了檢測色譜條件，使有機溶劑均達到了完全分離，在所考察范圍內線性關系良好。

19、本發明的檢測方法靈敏度、準確度均達到了有機溶劑殘留量的檢測要求，適用于唑來膦酸原料藥中殘留溶劑甲醇、四氫呋喃、異丙醇及三乙胺的檢測。

技術特征：

1.一種唑來膦酸殘留溶劑的檢測方法，其特征在于包括以下步驟：

2.根據權利要求1所述的唑來膦酸殘留溶劑的檢測方法，其特征在于：

3.根據權利要求1所述的唑來膦酸殘留溶劑的檢測方法，其特征在于：

4.根據權利要求1所述的唑來膦酸殘留溶劑的檢測方法，其特征在于：

5.根據權利要求1所述的唑來膦酸殘留溶劑的檢測方法，其特征在于：

6.根據權利要求1所述的唑來膦酸殘留溶劑的檢測方法，其特征在于：步驟②梯度升溫時，起始溫度為40℃，維持3～8分鐘，以每分鐘10℃～30℃的速率升溫至180～240℃，維持6～10分鐘。

7.根據權利要求1所述的唑來膦酸殘留溶劑的檢測方法，其特征在于：各溶液注入氣相色譜儀檢測的進樣順序為空白溶液1針、對照品溶液5針、供試品溶液2針。

8.根據權利要求1所述的唑來膦酸殘留溶劑的檢測方法，其特征在于：可同時檢測唑來膦酸中三乙胺、甲醇、四氫呋喃、異丙醇的殘留量。

技術總結
本發明公開了一種唑來膦酸殘留溶劑的檢測方法，包括以下步驟：①分別配置空白溶液、對照品溶液、供試品溶液；②進樣檢測；儀器為具有氫焰離子化檢測器的氣相色譜儀，以氮氣為載氣，采用頂空進樣注入氣相色譜儀；分別進樣檢測獲得對照品溶液的色譜圖和供試品溶液的色譜圖，采用外標法進行檢測分析，完成唑來膦酸殘留溶劑的測定。本發明采用氣相色譜儀檢測唑來膦酸中甲醇、四氫呋喃、異丙醇及三乙胺的殘留，針對性優化了檢測色譜條件，在保證理論塔板、分離度均良好的情況下，將多個殘留溶劑放置于同一個系統中檢測，大大提高了檢測效率；同時，針對性優化了檢測色譜條件，使有機溶劑均達到了完全分離，在所考察范圍內線性關系良好。

技術研發人員：劉昕,王凱,蔣艷君,酈莎莎
受保護的技術使用者：常州方圓制藥有限公司
技術研發日：
技術公布日：2025/4/28