本發明涉及藥物分析，尤其涉及一種抗病毒新藥中間體中相關異構體雜質的質量控制方法。

背景技術：

1、抗病毒新藥中間體，是一類化藥小分子rna聚合酶pa亞基抑制劑，目前尚處于臨床iii期階段，適應癥為甲型和乙型流感的治療。以wxsh0208-sm1指代該抗病毒新藥中間體，其化學結構式如下所示：

2、

3、wxsh0208-sm1包括三個相關異構體雜質，如下表所示：

4、

5、為保證wxsh0208-sm1的質量，有必要對其相關異構體雜質進行定性和定量分析。

技術實現思路

1、本發明旨在至少解決相關技術中存在的技術問題之一。為此，本發明的目的在于提供一種抗病毒新藥中間體中相關異構體雜質的質量控制方法。

2、為了實現上述目的，本發明所采取的技術方案為：

3、一種抗病毒新藥中間體中相關異構體雜質的質量控制方法，抗病毒新藥中間體的結構式如下所示：

4、；

5、相關異構體雜質包括雜質ⅰ、雜質ⅱ和雜質ⅲ中的一種或幾種；

6、其中，雜質ⅰ的結構式如下：

7、；

8、雜質ⅱ的結構式如下：

9、；

10、雜質ⅲ的結構式如下：

11、；

12、通過高效液相色譜法采用梯度洗脫程序對所述相關異構體雜質進行檢測，色譜條件如下所述：

13、色譜柱：手性色譜柱；

14、流動相包括流動相a和流動相b，流動相a的初始體積占比為72%～65%，流動相b的初始體積占比為28%～35%；

15、其中，流動相a選自磷酸二胺水溶液，流動相b選自乙腈；

16、梯度洗脫的初始流速為0.36?ml/min?～0.44ml/min。

17、進一步地，梯度洗脫過程，流動相a和流動相b的體積占比情況如下：0min～第25min恒定，流動相a保持在65%，流動相b保持在35%；后勻速變化至第45min，流動相a為55%，流動相b為45%；后勻速變化至第46min，流動相a為65%，流動相b為35%；第46min～60min恒定，流動相a保持在65%，流動相b保持在35%。

18、進一步地，梯度洗脫過程，流動相a和流動相b的體積占比情況如下：0min～第25min恒定，流動相a保持在70%，流動相b保持在30%；后勻速變化至第65min，流動相a為55%，流動相b為45%；后勻速變化至第66min，流動相a為70%，流動相b為30%；第66min～80min恒定，流動相a保持在70%，流動相b保持在30%。

19、進一步地，梯度洗脫過程，流動相a和流動相b的體積占比情況如下：0min～第5min恒定，流動相a保持在70%，流動相b保持在30%；后勻速變化至第45min，流動相a為55%，流動相b為45%；后勻速變化至第46min，流動相a為70%，流動相b為30%；第46min～第60min恒定，流動相a保持在70%，流動相b保持在30%。

20、進一步地，所述色譜柱的規格4.6×150mm，3μm。

21、進一步地，檢測過程中的柱溫為23℃～27℃。

22、進一步地，檢測過程中，所述抗病毒新藥中間體以甲醇作為溶劑配制進樣溶液。

23、進一步地，使用氨水調節磷酸氫二銨水溶液的ph為8.5～9.0。

24、進一步地，雜質ⅰ的定量限不高于0.50μg/ml，雜質ⅱ的定量限不高于0.40μg/ml，雜質ⅲ定量限不高于0.43μg/ml。

25、進一步地，雜質ⅰ的檢測限不高于0.15μg/ml，雜質ⅱ的定量限不高于0.12μg/ml，雜質ⅲ定量限不高于0.13μg/ml。

26、本發明實施例中的上述一個或多個技術方案，至少具有如下技術效果之一：

27、本發明提供的抗病毒新藥中間體中相關異構體雜質的質量控制方法，可以將wxsh0208-sm1中相關異構體雜質有效地分離，能準確測定各異構體雜質的含量，有效地解決了wxsh0208-sm1異構體雜質分離和檢測困難的問題，從而保證了wxsh0208-sm1的質量可控。該質量控制方法專屬性強，靈敏度高，準確度好，能對樣品中各個異構體雜質進行準確定量檢測，制定合理控制限度，為終產品抗病毒新藥的質量控制提供了有力的保證。

28、本發明的附加方面和優點將在下面的描述中部分給出，部分將從下面的描述中變得明顯，或通過本發明的實踐了解到。

技術特征：

1.一種抗病毒新藥中間體中相關異構體雜質的質量控制方法，其特征在于，抗病毒新藥中間體的結構式如下所示：

2.如權利要求1所述的抗病毒新藥中間體中相關異構體雜質的質量控制方法，其特征在于，梯度洗脫過程，流動相a和流動相b的體積占比情況如下：0min～第25min恒定，流動相a保持在65%，流動相b保持在35%；后勻速變化至第45min，流動相a為55%，流動相b為45%；后勻速變化至第46min，流動相a為65%，流動相b為35%；第46min～60min恒定，流動相a保持在65%，流動相b保持在35%。

3.如權利要求1所述的抗病毒新藥中間體中相關異構體雜質的質量控制方法，其特征在于，梯度洗脫過程，流動相a和流動相b的體積占比情況如下：0min～第25min恒定，流動相a保持在70%，流動相b保持在30%；后勻速變化至第65min，流動相a為55%，流動相b為45%；后勻速變化至第66min，流動相a為70%，流動相b為30%；第66min～80min恒定，流動相a保持在70%，流動相b保持在30%。

4.如權利要求1所述的抗病毒新藥中間體中相關異構體雜質的質量控制方法，其特征在于，梯度洗脫過程，流動相a和流動相b的體積占比情況如下：0min～第5min恒定，流動相a保持在70%，流動相b保持在30%；后勻速變化至第45min，流動相a為55%，流動相b為45%；后勻速變化至第46min，流動相a為70%，流動相b為30%；第46min～第60min恒定，流動相a保持在70%，流動相b保持在30%。

5.如權利要求1所述的抗病毒新藥中間體中相關異構體雜質的質量控制方法，其特征在于，所述色譜柱的規格4.6×150mm，3μm。

6.如權利要求1所述的抗病毒新藥中間體中相關異構體雜質的質量控制方法，其特征在于，檢測過程中的柱溫為23℃～27℃。

7.如權利要求1所述的抗病毒新藥中間體中相關異構體雜質的質量控制方法，其特征在于，檢測過程中，所述抗病毒新藥中間體以甲醇作為溶劑配制進樣溶液。

8.如權利要求1所述的抗病毒新藥中間體中相關異構體雜質的質量控制方法，其特征在于，使用氨水調節磷酸氫二銨水溶液的ph為8.5～9.0。

9.如權利要求1所述的抗病毒新藥中間體中相關異構體雜質的質量控制方法，其特征在于，雜質ⅰ的定量限不高于0.50μg/ml，雜質ⅱ的定量限不高于0.40μg/ml，雜質ⅲ定量限不高于0.43μg/ml。

10.如權利要求1所述的抗病毒新藥中間體中相關異構體雜質的質量控制方法，其特征在于，雜質ⅰ的檢測限不高于0.15μg/ml，雜質ⅱ的檢測限不高于0.12μg/ml，雜質ⅲ的檢測限不高于0.13μg/ml。

技術總結
本發明涉及藥物分析技術領域，尤其涉及一種抗病毒新藥中間體中相關異構體雜質的質量控制方法，該抗病毒新藥中間體中包括雜質Ⅰ、雜質Ⅱ和雜質Ⅲ三種相關異構體雜質，通過高效液相色譜法采用梯度洗脫程序對相關異構體雜質進行檢測，結果表明，本發明提供的質量控制方法可以將相關異構體雜質有效地分離，能準確測定異構體雜質含量，有效地解決了異構體雜質分離和檢測困難的問題，從而保證了抗病毒新藥中間體的質量可控，該質量控制方法專屬性強，靈敏度高，準確度好，能對樣品中各個異構體雜質進行準確定量檢測，制定合理控制限度，為終產品抗病毒新藥的質量控制提供了有力的保證。

技術研發人員：孫連福,盧秀蓮,田嬋,黃暢,于娟,李曉祎,杜振新
受保護的技術使用者：天津辰欣藥物研究有限公司
技術研發日：
技術公布日：2025/4/28