專利名稱：第二代新煙堿類殺蟲劑jt－l001及其化學合成方法
技術領域：
本發明涉及一種有機化合物，具體涉及一種可以用做殺蟲劑的化合物N’-(2-氯-1，3-噻唑-5-基甲基)-N-氰基-N’-甲基乙脒及其化學合成方法。
背景技術：
新煙堿類化合物是一類新型的、引人注目的、具有優異生物活性的化學殺蟲劑。自1991年拜耳公司開發了吡蟲啉(imidacloprid)之后，又有1995年日本武田公司的烯啶蟲胺(nitenpyram)、1996年日本曹達公司的啶蟲脒(acetamiprid)、1998年諾華公司(現先正達)開發的噻蟲嗪(thiamethoxam)、2000年拜耳公司開發的噻蟲啉(thiacloprid)、2002年武田/拜耳開發的噻蟲胺(clothianidin)和日本三井化學開發的呋蟲胺(dinotefuran)。目前這些品種已在世界很多國家商品化上市，其中僅吡蟲啉、啶蟲咪已在我國投入工業化生產，成為了我國棉化、水稻、蔬菜及各種果樹防治刺吸式口器害蟲的首選殺蟲劑，目前主要防治對象有飛虱(稻褐飛虱、灰飛虱、白背飛虱)、蚜蟲類、稻葉蟬、梨木虱、薊馬類都取得了非常良好的防治效果。以吡蟲啉為代表的氯代煙堿類第一代殺蟲劑和以噻蟲嗪為代表的硫代煙堿類第二代新煙堿類殺蟲劑，其作用機制相同，作用靶點為乙酰膽堿受體，干擾昆蟲神經系統的正常傳導，引起神經通路阻塞，致昆蟲麻痹而死，作用機制新穎。自從吡蟲啉進入市場后，在世界上，新煙堿類已成為發展最快的一類化學殺蟲劑。由于其具有觸殺、胃毒、內吸傳導，而且殺蟲譜廣、用量低、對哺乳動物毒性低、環境相容性好、安全性高，已成為取代那些對哺乳動物高毒、有殘留和導致環境問題的有機磷類、氨基甲酸酯類、擬除蟲菊酯類、有機氯類殺蟲劑的急需用品，深受關注，其應用前景非常廣闊。
但吡蟲啉殺蟲劑仍存在一些不足，諸如咀嚼式口器害蟲的殺死活性較低，殺蟲廣譜性仍有一定局限性，在實際使用中需加高效滲透劑進行增滲提高速效性，在低溫使用時藥效受到影響而存在著正溫度效應之弊。此外，吡蟲啉生產工藝較復雜，尤其是其中間體2-氯-5-氯甲基吡啶制取技術要求高，工藝復雜，成本較高。

發明內容
本發明以第一代和第二代新煙堿類殺蟲劑為先導化合物，并對其化學結構和活性進行研究分析，發現了一種新的第二代新煙堿類殺蟲劑N’-(2-氯-1，3-噻唑-5-基甲基)-N-氰基-N’-甲基乙脒，即JT-L001。
本發明的另一目的是提供上述第二代新煙堿類殺蟲劑的化學合成方法。
本發明的目的可以通過以下措施達到一種作為殺蟲劑的式(I)化合物N’-(2-氯-1，3-噻唑-5-基甲基)-N-氰基-N’-甲基乙脒， 一種制備JT-L001的方法，將2-氯-5-氯甲基噻唑與N-氰基乙脒在50～90℃(優選70～85℃)下反應，生成N-氰基-N’-(2-氯-5-噻唑甲基)乙脒，2-氯-5-氯甲基噻唑與N-氰基乙脒的用量的摩爾比為1∶1以上(優選1∶1.1～1.3)反應溶劑為乙醇或氯仿，催化劑為CsCl；再與硫酸二甲酯以摩爾比為1∶1以上(優選1∶1.1～1.3)的比例在5～40℃(優選15～20℃)下反應，生成N’-(2-氯-1，3-噻唑-5-基甲基)-N-氰基-N’-甲基乙脒，反應方程式如下 另一種制備JT-L001的方法，將2-氯-5-氯甲基噻唑與N-氰基-N’-甲基乙脒以摩爾比為1∶1以上(優選1∶1～1.2)的比例，在10～80℃(優選30～40℃)下反應，反應溶劑為DMF，以NaH為縮合劑生成N’-(2-氯-1，3-噻唑-5-基甲基)-N-氰基-N’-甲基乙脒，反應方程式如下 還有一種制備JT-L001的方法，先將2-氯-5-氯甲基噻唑與—甲胺以摩爾比為1∶1以上(優選1∶1.5～2.0)的比例，在20～60℃(優選40～45℃)下反應，生成N-甲基-2-氯-5-噻唑甲基胺；再與N-氰基乙亞胺酸乙酯以摩爾比為1∶1以上(優選1∶1.1～1.2)的比例，在50～90℃(優選80～85℃)下，以乙醇為溶劑進行反應，生成N’-(2-氯-1，3-噻唑-5-基甲基)-N-氰基-N’-甲基乙脒，反應方程式如下 另一種制備JT-L001的方法，先將2-氯-5-氯甲基噻唑與氨氣以摩爾比為1∶1以上(優選1∶1.5～2.0)的比例在常溫、0.2～0.5MPa壓力下反應，制得2-氯-5-甲胺基噻唑；再將2-氯-5-甲胺基噻唑與N-氰基乙亞胺酸乙酯以摩爾比為1以上∶1(優選1.2～1.3∶1)的比例在50～100℃(優選70～80℃)下反應，制取N-氰基-N’-(2-氯-5-噻唑甲基)乙脒；將得到的N-氰基-N’-(2-氯-5-噻唑甲基)乙脒與硫酸二甲酯以摩爾比為1∶1以上(優選1∶1.1～1.3)的比例，在5～50℃(優選10～25℃)下反應，得到N’-(2-氯-1，3-噻唑-5-基甲基)-N-氰基-N’-甲基乙脒，反應方程式如下 中間體2-氯-5-氯甲基噻唑的化學合成路線為用2，3-二氯丙烯與NaSCN在乙腈中回流生成2-氯-3-氯硫基-1-丙烯，經減壓濃縮提純后，再滴加硫酰氯(2-氯-3-氯硫基-1-丙烯與硫酰氯的摩爾比為1∶1.2)，升溫至回流，得2-氯-5-氯甲基噻唑 上述中間體及N-氰基乙脒、N-氰基-N’-甲基乙脒、N-氰基乙亞胺酸乙酯均有商品市售。
說明書及權利要求中提到的1∶1以上的比例和1以上∶1的比例中，“1以上”指大于或等于1都可以，但考慮到成本及反應效率問題，又各自給出了較佳的反應范圍。
第一代新煙堿類殺蟲劑，如吡蟲啉的結構式
中，含有2-氯-5-吡啶基，另外還有啶蟲脒、烯啶蟲胺、噻蟲啉都含有2-氯-5-吡啶基，它們都稱為第一代新煙堿類殺蟲劑；而噻蟲嗪的結構式 中，以2-氯-5-噻唑基取代了吡蟲啉等第一代新煙堿類殺蟲劑結構式中的2-氯-5-吡啶基，另外還有噻蟲胺，成為了性能更佳的第二代新煙堿類殺蟲劑。
本發明所得到的JT-L001殺蟲劑中文化學名為N’-(2-氯-1，3-噻唑-5-基甲基)-N-氰基-N’-甲基乙脒，英文化學名稱為N’-(2-chloro-1，3-thiagol-5-ydmethyl)-N-cyano-N’-methylacetamidine，其化學結構式為 分子式為C8H9ClN4S，相對分子質量為228.59，試驗代號為JT-L001，參考新煙堿類殺蟲劑的中文命名擬定名為噻蟲脒。原藥為淡黃色固體粉末，熔點96～108℃，易溶于二氯乙烷、氯仿、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、丙酮、乙腈等有機溶劑中，對光穩定。
本發明以2-氯-5-噻唑基取代了第一代新煙堿類殺蟲劑化學結構中的2-氯-5-吡啶基，由此①不但保持著吡蟲啉對刺吸式口器害蟲的極高活性，同時又對咀嚼式口器害蟲的活性大為提高。
②提高了藥效、增加了廣譜性，經生物活性測試，主要防治對象有蚜蟲、飛虱、稻葉蟬、二化螟、縱卷葉螟、稻薊馬、小青化金龜、茶條金龜、茶綠葉蟬、葡萄葉蟬、蚧蟲、小菜蛾、桃小食心蟲、茶黃薊馬、桔黃薊馬，具有觸殺、胃毒和內吸作用。可用于水稻、棉花、小麥、蔬菜、果樹、豆類、茶葉，用量為10～30g/hm2。
③高效、安全、速效、長殘效(15～20天)、環境相容性好，從而改善了吡蟲啉需加增滲劑而提高速效性和吡蟲啉需在避免低溫下使用才能更好發揮藥效的不足。
④本發明以2-氯-5-噻唑基代替了吡蟲啉等第一代新煙堿類殺蟲劑結構中的2-氯-5-吡啶基，由于氯代噻唑具備了成熟的合成方法和生產工藝，與氯代吡啶相比，制備工藝簡單，原料立足于國內，易得、成本低。
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具體實施例方式
實施例1在500ml反應瓶中加入100ml無水乙醇，0.5克CsCl，開攪拌加入折純45.65g(0.55mol)的N-氰基乙脒，而后緩慢滴加入折純品84g(0.5mol)的2-氯-5-氯甲基噻唑與50ml無水乙醇的混合溶液，并保持在室溫下滴加1小時，滴加完后繼續攪拌15min，升溫至70～75℃反應半小時，同時排出不凝氣體，再升溫至回流，反應1小時后，緩慢冷卻至＜10℃，析出結晶，過濾并用乙醇噴洗濾餅，結晶烘干后得N-氰基-N’-(2-氯-5-噻唑甲基)乙脒96.6g，含量89％，收率80.3％。
將以上所得的N-氰基-N’-(2-氯-5-噻唑甲基)乙脒(0.401mol)加入反應瓶，并加200ml氯仿，Bu4NBr(PTC)0.03g，攪拌并冷卻至10～15℃，滴加硫酸二甲酯55.5g(0.44mol)和50％氫氧化鈉溶液，約半小時加完，于15～20℃攪拌反應3小時后，調pH值至中性，倒入分液漏斗，分出水層，并用氯仿萃取合并于油層，油層經無水硫酸鈉干燥后，冷卻至＜0℃結晶，過濾得結晶經烘干，制得淡黃色固體N’-(2-氯-1，3-噻唑-5-基甲基)-N-氰基-N’-甲基乙脒(JT-L001)81.6g，含量86.1％，收率76.6％。
實施例2將150ml經干燥的N，N-二甲基甲酰胺加入干燥的玻璃反應瓶中，再將折純84g(0.5mol)的2-氯-5-氯甲基噻唑加入，攪拌，再十分小心地將折純12g(0.5mol)NaH加入10℃的反應瓶中，攪拌15min后加入N-氰基-N’-甲基乙脒折純48.5g(0.5mol)，升溫至50℃左右，攪拌6小時，緩慢冷卻至10℃左右，結晶，過濾，濾餅用清水洗滌，烘干，得黃色JT-L00173.1g，含量80.2％，收率51.16％。
實施例3在500ml磨口玻璃反應瓶中，加入折純品84g(0.5mol)的2-氯-5-氯甲基噻唑，攪拌下滴加入折純品59g(1.9mol)的一甲胺和95％乙醇150ml預先制冷的混合液中，保持0～5℃，攪拌均勻，升溫至40℃反應4h后，負壓蒸出乙醇及殘氣，調pH至中性，倒入分液漏斗中靜置分層后，取油層用無水Na2SO4干燥，得N-甲基-2-氯-5-噻唑甲基胺76.9g，含量94.1％，收率88.5％。
將折純品52g(0.46mol)的N-氰基乙亞酸乙脂與100ml無水乙醇的混合溶液，在攪拌下滴加到上述反應瓶中，保持滴加溫度40℃，在2.5h內滴加反應，然后升溫至回流，反應3h，冷卻結晶，過濾，用無水乙醇洗滌濾餅，經烘干得淡黃色固體N’-(2-氯-1，3-噻唑-5-基甲基)-N-氰基-N’-甲基乙脒(JT-L001)95.5g，含量95.6％，總收率79.8％。
實施例4將500ml液氨投入壓力釜中，緩慢加入84g折純0.5mol的2-氯-5-氯甲基噻唑，再加入甲苯200ml，控制0.25MPa、，攪拌反應6小時后，卸壓并蒸出甲苯及余氣，得到2-氯-5-胺甲基噻唑93.1g，含量98.2％，收率為80％。
將上述的(0.4mol)到2-氯-5-胺甲基噻唑，加入三口玻璃反應瓶中，加水150ml，攪拌，在室溫下將49.28g折純(0.44mol)N-氰基-乙酰亞胺酸乙酯在15min滴加入反應瓶，攪拌半小時，再加入乙醇50ml，加熱至75～80℃，回流中使固體全部溶解，緩慢冷卻至10℃，滴加硫酸二甲酯55.5g(0.44mol)及Bu4NBr(PTC)0.04g和50％氫氧化鈉溶液，約半小時加完，于15～20℃攪拌反應3小時后，冷卻至＜0℃結晶，析出淡黃色結晶的JT-L001，經過濾烘干，得74.5g，含量86.2％，總收率70.2％。
權利要求
1.一種作殺蟲劑用的式(I)化合物N’-(2-氯-1，3-噻唑-5-基甲基)-N-氰基-N’-甲基乙脒，
2.一種制備權利要求1所述的化合物的方法，其特征在于將2-氯-5-氯甲基噻唑與N-氰基乙脒以摩爾比為1∶1以上的比例在50～90℃下反應，生成N-氰基-N’-(2-氯-5-噻唑甲基)乙脒，再與硫酸二甲酯以摩爾比為1∶1以上的比例在5～40℃下反應，生成N’-(2-氯-1，3-噻唑-5-基甲基)-N-氰基-N’-甲基乙脒，反應方程式如下
3.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于2-氯-5-氯甲基噻唑與N-氰基乙脒的用量的摩爾比為1∶1.1～1.3，反應溫度為70～85℃，溶劑為乙醇或氯仿，催化劑為CsCl；N-氰基-N’-(2-氯-5-噻唑甲基)乙脒與硫酸二甲酯以摩爾比為1∶1.1～1.3的比例的反應溫度為15～20℃。
4.一種制備權利要求1所述的化合物的方法，其特征在于將2-氯-5-氯甲基噻唑與N-氰基-N’-甲基乙脒以摩爾比為1∶1以上的比例在10～80℃下反應，生成N’-(2-氯-1，3-噻唑-5-基甲基)-N-氰基-N’-甲基乙脒，反應方程式如下
5.根據權利要求4所述的制備方法，其特征在于2-氯-5-氯甲基噻唑與N-氰基-N’-甲基乙脒的用量的摩爾比為1∶1～1.2，反應溫度為30～40℃，溶劑為DMF，以NaH為縮合劑。
6.一種制備權利要求1所述的化合物的方法，其特征在于先將2-氯-5-氯甲基噻唑與一甲胺以摩爾比為1∶1以上的比例在20～60℃下反應，生成N-甲基-2-氯-5-噻唑甲基胺；再將N-甲基-2-氯-5-噻唑甲基胺與N-氰基乙亞胺酸乙酯以摩爾比為1∶1以上的比例在50～90℃下反應，生成N’-(2-氯-1，3-噻唑-5-基甲基)-N-氰基-N’-甲基乙脒，反應方程式如下
7.根據權利要求6所述的制備方法，其特征在于2-氯-5-氯甲基噻唑與一甲胺的用量的摩爾比為1∶1.5～2.0，反應溫度為40～45℃；N-甲基-2-氯-5-噻唑甲基胺與N-氰基乙亞氨酸乙酯的用量的摩爾比為1∶1.1～1.2，反應溫度為80～85℃，以乙醇為溶劑。
8.一種制備權利要求1所述的化合物的方法，其特征在于先將2-氯-5-氯甲基噻唑與氨氣以摩爾比為1∶1以上的比例反應，制得2-氯-5-甲胺基噻唑；再將2-氯-5-甲胺基噻唑與N-氰基乙亞胺酸乙酯以摩爾比為1以上∶1的比例在50～100℃下反應，制取N-氰基-N’-(2-氯-5-噻唑甲基)乙脒；將得到的N-氰基-N’-(2-氯-5-噻唑甲基)乙脒與硫酸二甲酯以摩爾比為1∶1以上的比例在5～50℃下反應，得到N’-(2-氯-1，3-噻唑-5-基甲基)-N-氰基-N’-甲基乙脒，反應方程式如下
9.根據權利要求8所述的制備方法，其特征在于2-氯-5-氯甲基噻唑與氨氣的摩爾比為1∶1.5～2.0，反應在常溫、0.2～0.5MPa壓力下進行；2-氯-5-甲胺基噻唑與N-氰基乙亞胺酸乙酯的摩爾比為1.2～1.3∶1，反應在70～80℃下進行；N-氰基-N’-(2-氯-5-噻唑甲基)乙脒與硫酸二甲酯的摩爾比為1∶1.1～1.3，反應溫度為10～25℃。
全文摘要
本發明公開了一種第二代新煙堿類殺蟲劑JT－L001，即式(I)化合物N’－(2－氯－1，3－噻唑－5－基甲基)－N－氰基－N’－甲基乙脒及其化學合成方法。本發明公開的化合物不僅比第一代新煙堿類殺蟲劑效果好，而且對刺吸式口器害蟲和咀嚼式口器害蟲都具有較好的觸殺、胃毒和內吸活性，其具有高效、低毒、安全和環境相容性好的特點。
文檔編號A01N47/40GK101016277SQ20071002030
公開日2007年8月15日 申請日期2007年2月12日 優先權日2007年2月12日
發明者許網保, 魏明陽, 繆留福, 劉文新, 吳仲芳, 虞國新 申請人:江蘇天容集團股份有限公司