專利名稱：可生物降解的生物相容性喜樹堿-聚合物共軛物的藥物制劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及藥物傳遞系統領域，更具體的，涉及可生物降解的生物相容性聚合物共軛物的制劑。聯邦政府資助的研究或者開發按照國家研究資源中心和美國國立衛生研究院授予的許可號R21-RR14221和T32 GM07035，美國政府享受本發明的某些權利。
背景技術：
喜樹堿(“CPT”)是一種從中國樹喜樹中分離出的生物堿。喜樹堿("CPT")是一種局部異構酶I抑制劑(即，在暴露于喜樹堿(“CPT")的細胞中，脫氧核糖核酸的復制作用被限制)，具有抗腫瘤性質和抗癌性質。這些活性使喜樹堿(“CPT")被評價為一種化學治療劑，但是當觀察到嚴重的和不可預知的劑量-限制性毒性時，對他的研究終止了，所述劑量-限制性毒性例如在膀胱和腹瀉中出現的出血性的膀胱炎。此外，由于喜樹堿 (“CPT")較差的溶解性，直接進行腸胃外給藥收到限制。喜樹堿(“CPT")的衍生物和類似物也具有相似的缺點。喜樹堿(“CPT") 的羧酸鹽形式具有較少的活性，并且會造成嚴重的并且不可預知的毒性。雖然在沒有已經批準了兩種喜樹堿(“CPT")類似物，拓撲替康(Hycamptin)和伊立替康 (CAMPTOSAR )，用于臨床應用為抗癌藥物，這些類似物與骨髓抑制和腹瀉有關。伊立替康誘導的腹瀉可以是致命的 ^arcia-Carbonero and Supko (2002) Clin. Cancer Res. 8 641-661 (Garcia-Carbonero和Supko于2002年在“臨床癌癥調查”第8卷641-661頁的文章))。為了緩和喜樹堿("CPT")的毒性影響同事維持其治療功效，已經研發了制劑和藥物釋放系統。WO 2005/023294描述了一種藥物釋放系統，這種系統保持了喜樹堿 (“CPT")的抗癌活性，同時通過將喜樹堿(“CPT")與一種聚合物骨架連接限制其毒性，并增加了溶解性和血漿半衰期，所述聚合物骨架包括乙縮醛和/或酮縮醇。這種聚合物骨架是可生物降解的和生物相容性的，乙縮醛和酮縮醇聚合物已知能夠在水溶液中降解 (Papisov et al.，Biomacromolecules (2005)6 :2659-70 (Papisov 等人于 2005 年在“生物大分子”第6期2659-70頁的文獻)，該文獻通過引證全部并入本文)。此外，喜樹堿 ("CPT")通過酯鍵和酰胺鍵附著于所述聚合物，其中，酯鍵和酰胺鍵能夠在溶液中水解。 這些特點造成存儲困難，特別是喜樹堿(“CPT" )_聚合物共軛物在水溶液中的存儲很困難。因此，在本領域中，對于存儲穩定的喜樹堿(“CPT" )_聚合物共軛物存在需要，這種喜樹堿(“CPT" )_聚合物共軛物能夠維持抗癌活性同時能夠限制毒性并增加溶解性。可注射的冷凍干燥溶液粉末需要在無菌水注射液藥典中重新組成，或者在注射藥典的鹽水中重新組成，用于輸液。因此，對于快速溶解從而最小化在醫院或者診所藥房中的制備時間的制劑存在需要。

發明內容
這里描述了喜樹堿(“CPT" )/聚合物雙相藥物釋放系統，該系統在液相和冷凍干燥狀態中都是穩定的。因此，本發明提供了一種適用于靜脈給藥的藥物制劑，其包括式I所述化合物
權利要求
1.一種適用于靜脈給藥的藥物制劑，其包括式I所述化合物
2.根據權利要求1所述的藥物制劑，其中，大約4%到大約7%重量的化合物是喜樹堿。
3.根據權利要求2所述的藥物制劑，其中，大約5%到大約6%重量的化合物是喜樹堿。
4.根據權利要求2所述的藥物制劑，其中，大約6%重量的化合物是喜樹堿。
5.根據權利要求1所述的藥物制劑，其中所述穩定劑選自由山梨糖醇、甘露糖醇、蔗糖、乳糖、葡萄糖、木糖醇、麥芽糖、羥丙基-β -環糊精、乳糖醇、葡萄糖、甘油、和麥芽糖醇所組成的組中。
6.根據權利要求5所述的藥物制劑，其中，所述穩定劑是山梨糖醇。
7.根據權利要求6所述的藥物制劑，其中，所述山梨糖醇以大約1毫克/毫升到大約 500毫克/毫升的濃度存在。
8.根據權利要求5所述的藥物制劑，其中，所述穩定劑是甘露糖醇。
9.根據權利要求8所述的藥物制劑，其中，所述甘露糖醇以大約1毫克/毫升到大約 500毫克/毫升的濃度存在。
10.根據權利要求8所述的藥物制劑，其中，所述甘露糖醇以大約1毫克/毫升到大約 200毫克/毫升的濃度存在。
11.根據權利要求8所述的藥物制劑，其中，所述甘露糖醇以大約1毫克/毫升到大約 25毫克/毫升的濃度存在。
12.根據權利要求8所述的藥物制劑，其中，所述甘露糖醇以大約10.3毫克/毫升的濃度存在。
13.根據權利要求8所述的藥物制劑，其中，所述甘露糖醇以大約20.3毫克/毫升的濃度存在。
14.根據權利要求1所述的藥物制劑，其中，一種或者一種以上的緩沖劑選自由檸檬酸鈉、抗壞血酸、琥珀酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸、硼酸、硼砂、鹽酸、磷酸鹽氫二鈉、乙酸、甲酸、甘氨酸、重碳酸鹽、酒石酸、三羥甲基氨基甲烷-甘氨酸、三羥甲基氨基甲烷-NaCl、三羥甲基氨基甲烷-乙二胺四乙酸(“EDTA”)、三羥甲基氨基甲烷-硼酸鹽-乙二胺四乙酸、三羥甲基氨基甲烷-醋酸鹽-乙二胺四乙酸(“TAE”)緩沖液和三羥甲基氨基甲烷-緩沖鹽水、 4-(2-羥乙基)-1-哌嗪乙烷磺酸(“HEPES”)、3-(N-嗎啉基)丙磺酸(“MOPS”)、哌嗪-1， 4-雙(2-乙烷磺酸)(“PIPES”)、鹽水-檸檬酸鈉(“SSC”)、鹽水-三羥甲基氨基甲烷-乙二胺四乙酸(“STE”)、和三羥甲基氨基甲烷-鎂所組成的組中。
15.根據權利要求14所述的藥物制劑，其中，一種或者以上緩沖液包括檸檬酸鈉。
16.根據權利要求14所述的藥物制劑，其中，一種或者以上緩沖液包括檸檬酸鈉和檸檬酸。
17.根據權利要求1所述的藥物制劑，其中，所述表面活性劑選自由聚山梨酸酯80、聚山梨酸酯20、泊洛沙姆407、Solutol HS 15、泊洛沙姆188、十二烷基硫酸鈉、硫酸酯醚，硫酸鹽油類、溴化十六烷基三甲銨BP、氯化苯甲烴銨、卵磷脂、cetromacrogel 1000BPC和式 RCOOX所表示的堿金屬皂，其中，R = C10-C20烷基、X =鈉、鉀或者銨所組成的組中。
18.根據權利要求17所述的藥物制劑，其中，所述表面活性劑選自聚山梨酸酯80。
19.根據權利要求18所述的藥物制劑，其中，所述聚山梨酸酯80以大約0.1毫克/毫升到大約10毫克/毫升的濃度存在。
20.根據權利要求19所述的藥物制劑，其中，所述聚山梨酸酯80以大約0.1毫克/毫升到大約4. 5毫克/毫升的濃度存在。
21.根據權利要求20所述的藥物制劑，其中，所述聚山梨酸酯80以大約0.1毫克/毫升到大約1. 0毫克/毫升的濃度存在。
22.根據權利要求1所述的藥物制劑，其中，所述藥物制劑是一種存貯穩定的水溶液。
23.根據權利要求1所述的藥物制劑，其中，所述藥物制劑是高度存儲穩定的水溶液。
24.根據權利要求1所述的藥物制劑，其中，所述制劑是一種冷凍干燥餅，在重新配制后適于靜脈內給藥。
25. 一種存儲穩定的藥物制劑，該藥物制劑適用于靜脈內給藥，包括式I化合物的水溶
26.根據權利要求25所述的藥物制劑，其中，大約4%到大約7%重量的化合物是喜樹堿。
27.根據權利要求25所述的藥物制劑，其中，大約5%到大約6%重量的化合物是喜樹堿。
28.根據權利要求25所述的藥物制劑，其中，大約6%重量的化合物是喜樹堿。
29.根據權利要求25所述的藥物制劑，其中，一種或者一種以上的緩沖劑選自由檸檬酸鈉、抗壞血酸、琥珀酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸、硼酸、硼砂、鹽酸、磷酸鹽氫二鈉、乙酸、甲酸、甘氨酸、重碳酸鹽、酒石酸、三羥甲基氨基甲烷-甘氨酸、三羥甲基氨基甲烷-NaCl、三羥甲基氨基甲烷-乙二胺四乙酸(“EDTA”)、三羥甲基氨基甲烷-硼酸鹽-乙二胺四乙酸、三羥甲基氨基甲烷-醋酸鹽-乙二胺四乙酸(“TAE”)緩沖液和三羥甲基氨基甲烷-緩沖鹽水、 4-(2-羥乙基)-1-哌嗪乙烷磺酸(“HEPES”)、3-(N-嗎啉基)丙磺酸(“MOPS”)、哌嗪-1， 4-雙(2-乙烷磺酸)(“PIPES”)、鹽水-檸檬酸鈉(“SSC”)、鹽水-三羥甲基氨基甲烷-乙二胺四乙酸(“STE”)、和三羥甲基氨基甲烷-鎂所組成的組中。
30.根據權利要求四所述的藥物制劑，其中，一種或者以上緩沖液包括檸檬酸鈉。
31.根據權利要求四所述的藥物制劑，其中，一種或者以上緩沖液包括檸檬酸鈉和檸檬酸。
32.根據權利要求25所述的藥物制劑，其中所述穩定劑選自由山梨糖醇、甘露糖醇、蔗糖、乳糖、葡萄糖、木糖醇、麥芽糖、羥丙基-β -環糊精、乳糖醇、葡萄糖、甘油、和麥芽糖醇所組成的組中。
33.根據權利要求32所述的藥物制劑，其中所述穩定劑是山梨糖醇。
34.根據權利要求33所述的藥物制劑，其中所述山梨糖醇的濃度時大約1毫克/毫升到大約500毫克/毫升。
35.根據權利要求32所述的藥物制劑，其中，所述穩定劑是甘露糖醇。
36.根據權利要求35所述的藥物制劑，其中，所述甘露糖醇以大約1毫克/毫升到大約 500毫克/毫升的濃度存在。
37.根據權利要求35所述的藥物制劑，其中，所述甘露糖醇以大約1毫克/毫升到大約 200毫克/毫升的濃度存在。
38.根據權利要求35所述的藥物制劑，其中，所述甘露糖醇以大約1毫克/毫升到大約 25毫克/毫升的濃度存在。
39.根據權利要求35所述的藥物制劑，其中，所述甘露糖醇以大約10.3毫克/毫升的濃度存在。
40.根據權利要求35所述的藥物制劑，其中，所述甘露糖醇以大約20.3毫克/毫升的濃度存在。
41.根據權利要求25所述的藥物制劑，其中，所述表面活性劑選自由聚山梨酸酯80、聚山梨酸酯20、泊洛沙姆407、Solutol HS 15、泊洛沙姆188、十二烷基硫酸鈉、硫酸酯醚，硫酸鹽油類、溴化十六烷基三甲銨BP、氯化苯甲烴銨、卵磷脂、cetromacrogel 1000BPC和式 RCOOX所表示的堿金屬皂，其中，R = C10-C20烷基、X =鈉、鉀或者銨，所組成的組中。
42.根據權利要求41所述的藥物制劑，其中，所述表面活性劑選自聚山梨酸酯80。
43.根據權利要求42所述的藥物制劑，其中，所述聚山梨酸酯80以大約0.1毫克/毫升到大約10毫克/毫升的濃度存在。
44.根據權利要求42所述的藥物制劑，其中，所述聚山梨酸酯80以大約0.1毫克/毫升到大約4. 5毫克/毫升的濃度存在。
45.根據權利要求42所述的藥物制劑，其中，所述聚山梨酸酯80以大約0.1毫克/毫升到大約1. 0毫克/毫升的濃度存在。
46.根據權利要求25所述的藥物制劑，其中，所述藥物制劑是高度存貯穩定的。
47.適用于冷凍干燥和重新構建的藥物制劑，包括式I所示化合物1
48.根據權利要求47所述的藥物制劑，其中，大約4%到大約7%重量的化合物是喜樹
49.根據權利要求47所述的藥物制劑，其中，大約5%到大約6%重量的化合物是喜樹
50.根據權利要求47所述的藥物制劑，其中，大約6%重量的化合物是喜樹堿。
51.根據權利要求47所述的藥物制劑，其中所述穩定劑選自由山梨糖醇、甘露糖醇、蔗糖、乳糖、葡萄糖、木糖醇、麥芽糖、羥丙基-環糊精、乳糖醇、葡萄糖、甘油、和麥芽糖醇所組成的組中。
52.根據權利要求51所述的藥物制劑，其中所述穩定劑是山梨糖醇。
53.根據權利要求52所述的藥物制劑，其中所述山梨糖醇的濃度時大約1毫克/毫升到大約500毫克/毫升。
54.根據權利要求51所述的藥物制劑，其中，所述穩定劑是甘露糖醇。
55.根據權利要求M所述的藥物制劑，其中，所述甘露糖醇以大約1毫克/毫升到大約 500毫克/毫升的濃度存在。
56.根據權利要求M所述的藥物制劑，其中，所述甘露糖醇以大約1毫克/毫升到大約 200毫克/毫升的濃度存在。
57.根據權利要求M所述的藥物制劑，其中，所述甘露糖醇以大約1毫克/毫升到大約 25毫克/毫升的濃度存在。
58.根據權利要求M所述的藥物制劑，其中，所述甘露糖醇以大約10.3毫克/毫升的濃度存在。
59.根據權利要求M所述的藥物制劑，其中，所述甘露糖醇以大約20.3毫克/毫升的濃度存在。
60.根據權利要求47所述的藥物制劑，其中，一種或者一種以上的緩沖劑選自由檸檬酸鈉、抗壞血酸、琥珀酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸、硼酸、硼砂、鹽酸、磷酸鹽氫二鈉、乙酸、甲酸、甘氨酸、重碳酸鹽、酒石酸、三羥甲基氨基甲烷-甘氨酸、三羥甲基氨基甲烷-NaCl、三羥甲基氨基甲烷-乙二胺四乙酸(“EDTA”)、三羥甲基氨基甲烷-硼酸鹽-乙二胺四乙酸、三羥甲基氨基甲烷-醋酸鹽-乙二胺四乙酸(“TAE”)緩沖液和三羥甲基氨基甲烷-緩沖鹽水、 4-(2-羥乙基)-1-哌嗪乙烷磺酸(“HEPES”)、3-(N-嗎啉基)丙磺酸(“MOPS”)、哌嗪-1， 4-雙(2-乙烷磺酸)(“PIPES”)、鹽水-檸檬酸鈉(“SSC”)、鹽水-三羥甲基氨基甲烷-乙二胺四乙酸(“STE”)、和三羥甲基氨基甲烷-鎂所組成的組中
61.根據權利要求60所述的藥物制劑，其中，一種或者一種以上的緩沖液包括檸檬酸鈉。
62.根據權利要求60所述的藥物制劑，其中，一種或者一種以上的緩沖液包括檸檬酸鈉和檸檬酸。
63.根據權利要求47所述的藥物制劑，其中，所述表面活性劑選自由聚山梨酸酯80、聚山梨酸酯20、泊洛沙姆407、Solutol HS 15、泊洛沙姆188、十二烷基硫酸鈉、硫酸酯醚，硫酸鹽油類、溴化十六烷基三甲銨BP、氯化苯甲烴銨、卵磷脂、cetromacrogel 1000BPC和式 RCOOX所表示的堿金屬皂，其中，R = C10-C20烷基、X =鈉、鉀或者銨，所組成的組中。
64.根據權利要求63所述的藥物制劑，其中，所述表面活性劑選自聚山梨酸酯80。
65.根據權利要求64所述的藥物制劑，其中，所述聚山梨酸酯80以大約0.1毫克/毫升到大約10毫克/毫升的濃度存在。
66.根據權利要求65所述的藥物制劑，其中，所述聚山梨酸酯80以大約0.1毫克/毫升到大約4. 5毫克/毫升的濃度存在。
67.根據權利要求65所述的藥物制劑，其中，所述聚山梨酸酯80以大約0.1毫克/毫升到大約1. 0毫克/毫升的濃度存在。
68.根據權利要求47所述的藥物制劑，其中，所述藥物制劑是存貯穩定的
69.根據權利要求47所述的藥物制劑，其中，所述藥物制劑是高度存貯穩定的。
70.一種可注射的溶劑，包括式I所示化合物
71.根據權利要求70所述的可注射制劑，其中，大約4%到大約7%重量的化合物是喜樹堿。
72.根據權利要求71所述的可注射制劑，其中，大約5%到大約6%重量的化合物是喜樹堿。
73.根據權利要求71所述的可注射制劑，其中，大約6%重量的化合物是喜樹堿。
74.根據權利要求70所述的藥物制劑，其中所述穩定劑選自由山梨糖醇、甘露糖醇、蔗糖、乳糖、葡萄糖、木糖醇、麥芽糖、羥丙基-β -環糊精、乳糖醇、葡萄糖、甘油、和麥芽糖醇所組成的組中。
75.根據權利要求74所述的可注射制劑，其中所述穩定劑是山梨糖醇。
76.根據權利要求75所述的可注射制劑，其中所述山梨糖醇的濃度時大約1毫克/毫升到大約500毫克/毫升。
77.根據權利要求70所述的可注射制劑，其中，所述穩定劑是甘露糖醇。
78.根據權利要求77所述的可注射制劑，其中，所述甘露糖醇以大約1毫克/毫升到大約500毫克/毫升的濃度存在。
79.根據權利要求77所述的可注射制劑，其中，所述甘露糖醇以大約1毫克/毫升到大約200毫克/毫升的濃度存在。
80.根據權利要求77所述的可注射制劑，其中，所述甘露糖醇以大約1毫克/毫升到大約25毫克/毫升的濃度存在。
81.根據權利要求77所述的可注射制劑，其中，所述甘露糖醇以大約10.3毫克/毫升的濃度存在。
82.根據權利要求77所述的可注射制劑，其中，所述甘露糖醇以大約20.3毫克/毫升的濃度存在。
83.根據權利要求70所述的可注射制劑，其中，所述表面活性劑選自由聚山梨酸酯80、 聚山梨酸酯20、泊洛沙姆407、Solutol HS 15、泊洛沙姆188、十二烷基硫酸鈉、硫酸酯醚， 硫酸鹽油類、溴化十六烷基三甲銨BP、氯化苯甲烴銨、卵磷脂、cetromacrogel 1000BPC和式RCOOX所表示的堿金屬皂，其中，R = C10-C20烷基、X =鈉、鉀或者銨，所組成的組中。
84.根據權利要求83所述的可注射制劑，其中，所述表面活性劑選自聚山梨酸酯80。
85.根據權利要求84所述的可注射制劑，其中，所述聚山梨酸酯80以大約0.1毫克/ 毫升到大約10毫克/毫升的濃度存在。
86.根據權利要求85所述的藥物制劑，其中，所述聚山梨酸酯80以大約0.1毫克/毫升到大約4. 5毫克/毫升的濃度存在。
87.根據權利要求85所述的可注射制劑，其中，所述聚山梨酸酯80以大約0.1毫克/ 毫升到大約1. 0毫克/毫升的濃度存在。
88.根據權利要求70所述的可注射制劑，其中，所述可注射制劑的PH值大約為4.2到大約4. 8。
89.根據權利要求70所述的藥物制劑，其中，一種或者一種以上的緩沖劑選自由檸檬酸鈉、抗壞血酸、琥珀酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸、硼酸、硼砂、鹽酸、磷酸鹽氫二鈉、乙酸、甲酸、甘氨酸、重碳酸鹽、酒石酸、三羥甲基氨基甲烷-甘氨酸、三羥甲基氨基甲烷-NaCl、三羥甲基氨基甲烷-乙二胺四乙酸(“EDTA”)、三羥甲基氨基甲烷-硼酸鹽-乙二胺四乙酸、三羥甲基氨基甲烷-醋酸鹽-乙二胺四乙酸(“TAE”)緩沖液和三羥甲基氨基甲烷-緩沖鹽水、 4-(2-羥乙基)-1-哌嗪乙烷磺酸(“HEPES”)、3-(N-嗎啉基)丙磺酸(“MOPS”)、哌嗪-1，4-雙乙烷磺酸)(“PIPES”)、鹽水-檸檬酸鈉(“S SC")、鹽水-三羥甲基氨基甲烷-乙二胺四乙酸(“STE”)、和三羥甲基氨基甲烷-鎂所組成的組中
90.根據權利要求89所述的可注射制劑，其中，一種或者一種以上的緩沖液包括檸檬酸鈉。
91.根據權利要求89所述的可注射制劑，其中，一種或者一種以上的緩沖液包括檸檬酸鈉和檸檬酸。
92.根據權利要求70所述的可注射組合物，所述液體是無菌水
93.根據權利要求70所述的可注射組合物，其中，所述液體是0.9%的生理鹽水。
全文摘要
這里描述了一種喜樹堿/聚合物雙相藥物釋放系統，在液體狀態和冷凍干燥狀態下穩定。所述聚合物包括縮醛和/或酮。
文檔編號A01N43/42GK102307473SQ200980156396
公開日2012年1月4日 申請日期2009年12月10日 優先權日2008年12月10日
發明者A·伊厄科維特斯基, E·法里納, J·若克, R·C·佩特, 劉貴, 尹茂 申請人:摩薩納醫療有限公司