一種s-2-四氫萘胺的制備方法
【專利摘要】本發明涉及一種S-2-四氫萘胺的動態動力學拆分制備方法。以2-四氫萘胺(Ⅰ)為原料，以Novozym435為拆分催化劑，L-(+)-O-乙酰基扁桃酸為酰基供體，KT-02(鎳型催化劑)為消旋催化劑，在高壓釜中通入氫氣對Ⅰ進行拆分，Ⅰ完全轉化得化合物Ⅱ（ee值99%）；Ⅱ純化后進行酸解得化合物Ⅲ，Ⅲ再通過堿化、萃取、干燥、濃縮等操作得最終產品S-2-四氫萘胺(Ⅳ)，各步驟產品收率可達90%以上，ee值均大于99%。本發明具備催化劑廉價易得、原料利用完全、產品收率好、光學純度高等特點。在S-2-四氫萘胺的生產制備中，具有極大的指導和應用價值。
【專利說明】-種S-2-四氫萘胺的制備方法

【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種光學純手性胺的制備方法，尤其涉及光學純S-2-四氫萘胺的動 態動力學拆分制備方法。

【背景技術】
[0002] S-2-四氫萘胺，作為重要的藥物合成中間體，在新藥合成領域有著廣泛的應用。近 年來，引起了藥物研發人員極大的興趣。
[0003] 目前，制備S-2-四氫萘胺一般采用先制備2-四氫萘胺外消旋體 (USP2001003136. 2001-07-07; Bio.Med.Chem. 2004. 12(15) :4189-4196)再拆分的方法， 但是這種拆分方法存在原料利用率低的問題。也有采用不對稱催化反應獲得光學純2-四 氫萘胺的（J. 〇rg. Chem. 2006. 71. 6859-6862; Tetrahedron Asym. 1998. 9, 4369-4379)，但 是這種方法制備S-2-四氫萘胺不僅存在產品收率低的問題，也存在產品光學純度不高的 問題。至于如何利用酶法拆分制備S-2-四氫萘胺則鮮見報道，即使有利用酶法拆分制備 S-2-四氫萘胺的，也需要通過菌種篩選產生特異性酶才能實現。


【發明內容】

[0004] 本發明要解決的技術問題是利用常見的脂肪酶，及易得的消旋催化劑成功實現動 態動力學拆分制備s-2-四氫萘胺，并且保證產品具有較好的收率以及光學純度。
[0005] 為了解決上述問題，本發明提供了一種光學純S-2-四氫萘胺的制備方法：1)在高 壓反應釜中，以甲苯為溶劑，按摩爾比1:1. 0-2. 0的比例加入原料2-四氫萘胺和酰基供體 L-(+)-0-乙酰基扁桃酸，然后按2-四氫萘胺質量分數1%-10%的比例加入脂肪酶Novozym 435和KT-02,高壓釜密封進行氮氣置換后，通入氫氣至壓力0. 1-1. OMPa并升溫至40-70°C 反應24小時，即可將2-四氫萘胺完全轉化為化合物II，且產物ee值達99% ;反應結束后，將 溶液進行濃縮，柱層析，得化合物II純品；2)將步驟1中制得的化合物II純品溶解在10倍 體積比的醇與酸液（v/v=l:l)的混合溶液中，然后加熱回流反應15小時，化合物II完全水 解得化合物III ;3)將步驟2所得化合物III進行堿化處理，然后通過有機溶劑萃取、干燥、濃 縮即可得到光學純的S-2-四氫萘胺（IV)，最終各步驟產品收率均可達90%以上，且產品光 學純度大于99%。
[0006] 本發明在制備S-2-四氫萘胺過程中，使用Novozym 435作為拆分催化劑簡單易 得，使用KT-02作為消旋催化劑，廉價易得，催化效率好，而且整個拆分過程中，產品收率 高，光學純度好。具備以上優點，本發明在S-2-四氫萘胺的生產和制備過程中，具備極大的 指導和應用價值。
[0007] 具體實施方法： 1)拆分制備化合物Π 2000mL的高壓釜中加入1000mL甲苯作為溶劑，依次加入117. 6g2-四氫萘胺、172g L-(+)-0-乙酰基扁桃酸，10g脂肪酶Novozym 435和12gKT-02,加入完畢后，密封高壓釜后 用氮氣將釜內空氣進行置換，然后往高壓釜內通入氫氣至壓力1. OMP，開啟攪拌，并升溫至 75°C進行反應；30小時后，取樣檢測，2-四氫萘胺消失完全轉化為化合物II，且產物II ee值 99. 7% ;反應結束后，將溶液進行濃縮，然后用體積比為10:1的正已燒與乙醇混合溶劑進行 柱層析，得純化合物II 137. 3G，收率為90. 8%。
[0008] 2)化合物III酸解獲得化合物III 將上步中制得的化合物II 94. 6g加入到1000ml的乙醇和濃鹽酸以體積比1:1混合的 溶液中，加熱回流，反應8時后，點板檢測化合物III完全水解得化合物III。
[0009] 3)堿化獲得S-2-四氫萘胺(IV) 往步驟2所得反應完全的溶液加入500mL的二氯甲燒，然后緩慢滴加氫氧化鈉溶液，快 速攪拌，檢測溶液PH值至13,停止滴加氫氧化鈉溶液，分液，上層水液再次用200mL的二氯 甲烷萃取3次，將幾次萃取得到的二氯甲烷溶液用無水硫酸鈉進行干燥、濃縮得S-2-四氫 萘胺（V) 69. 2g，收率為94. 1%，HPLC檢測最終產品的ee值為99. 5%。
【權利要求】
1. 光學純S-2-四氫萘胺的制備方法其特征在于：1)在高壓反應釜中，以甲苯為溶劑， 按摩爾比I: I. 0-2. O的比例加入原料2-四氫萘胺和酰基供體L-(+)-O-乙酰基扁桃酸，然 后按2-四氫萘胺質量分數1%-10%的比例加入脂肪酶Novozym 435和KT-02(鎳型催化劑)， 高壓釜密封進行氮氣置換后，通入氫氣至壓力0. 1-1. OMPa并升溫至40-90°C反應24小時， 即可將2-四氫萘胺完全轉化為化合物II，且產物ee值達99% ;反應結束后，將溶液進行濃 縮，柱層析，得化合物II純品；2)將步驟1中制得的化合物II純品溶解在10倍體積比的醇 與酸液（v/v=l: 1)的混合溶液中，然后加熱回流反應15小時，化合物II完全水解得化合物 III ;3)將步驟2所得化合物III進行堿化處理，然后通過有機溶劑萃取、干燥、濃縮即可得到 光學純的S-2-四氫萘胺(IV)，各步驟產品收率可達90%以上，光學純度均大于99% ;根據所 述，其反應方程式如下：
2. 根據權利要求1所述，光學純S-2-四氫萘胺的制備方法其特征在于步驟1)中的酰 基供體為L-(+)-0-乙酰基扁桃酸，消旋催化劑為KT-02。
3. 根據權利要求1所述，光學純S-2-四氫萘胺的制備方法其特征在于步驟2)中的醇 為甲醇或乙醇；酸為鹽酸或硫酸。
4. 根據權利要求1所述，光學純S-2-四氫萘胺的制備方法其特征在于步驟3)中的 堿化處理所用的堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀或氨水；萃取所用的有機溶劑為甲苯、二氯甲烷， 1，2-二氯乙烷，乙醚等。
【文檔編號】C12P13/00GK104263799SQ201410474029
【公開日】2015年1月7日 申請日期:2014年9月17日 優先權日:2014年9月17日
【發明者】王際寬 申請人:王際寬