一種r-2-四氫萘胺的制備方法
【專利摘要】本發明涉及一種R-2-四氫萘胺的制備方法。以2-四氫萘酮(Ⅰ)為原料，KT-02（鎳型）為催化劑，在高壓條件下，還原胺化得2-四氫萘胺(Ⅱ)；得到Ⅱ后，以Novozym435為拆分酶， D-(-)-O-乙酰基扁桃酸為?；w，KT-02為消旋催化劑，在高壓釜中通入氫氣對Ⅱ進行拆分，Ⅱ完全轉化得化合物Ⅲ（ee值99%）；Ⅲ純化后進行酸解得化合物Ⅳ，Ⅳ經過堿化、萃取、干燥、濃縮等操作得R-2-四氫萘胺(Ⅴ)，各步產品收率達90%以上，ee值大于99%。本發明具有催化劑廉價易得、原料利用完全、產品收率好、光學純度高等特點。在R-2-四氫萘胺的生產制備中，具有極大的指導和應用價值。
【專利說明】一種R-2-四氫萘胺的制備方法

【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種光學純手性胺的制備方法，尤其涉及光學純R-2-四氫萘胺的動 態動力學制備方法。

【背景技術】
[0002] R-2-四氫萘胺，作為重要的藥物合成中間體，在新藥合成領域有著廣泛的應用。
[0003] 目前，制備R-2-四氫萘胺一般采用先制備2-四氫萘胺外消旋體 (USP2001003136. 2001-07-07; Bio. Med. Chem. 2004. 12(15) : 4189-4196)再拆分的方法， 也有采用不對稱催化反應獲得光學純2-四氫萘胺的（J. Org. Chem. 2006. 71. 6859-6862; Tetrahedron Asym. 1998. 9, 4369-4379)。但是這些已報道的方法中都存在產品收率低及最 終產品光學純度不好等問題。


【發明內容】

[0004] 本發明要解決的技術問題是提高R-2-四氫萘胺在制備過種中的收率以及光學純 度。
[0005] 為了解決上述問題，本發明提供了一種光學純R-2-四氫萘胺的制備方法：1)在高 壓反應釜中，按質量體積比1 :5-10的比例加入2-四氫萘酮（I )和無水甲醇，再按2-四 氫萘酮質量分數1%_1〇%的比例加入KT-02 (鎳型催化劑）；空氣排除后，按50%-80%的比例 通入液氨，最后高壓釜中通入氫氣至壓力2-5MPa，升溫進行反應；TLC檢測2-四氫萘酮完全 轉化后，結束反應，濃縮，得2-四氫萘胺（II ) ;2)在高壓反應釜中，以甲苯為溶劑，按摩爾 比1:1. 0-2. 0的比例加入原料2-四氫萘胺和?；wD-(-)-0-乙?；馓宜?，然后按原 料2-四氫萘胺質量分數1%-10%的比例加入脂肪酶Novozym 435和KT-02,高壓釜密封進行 氮氣置換后，通入氫氣至壓力〇. 1-1. 〇MPa并升溫至40-70°C反應24小時，即可將2-四氫萘 胺完全轉化為化合物，且產物ee值達99% ;反應結束后，將溶液進行濃縮，柱層析，得化合物 III純品；3)將步驟2中制得的化合物III純品溶解在10倍體積比的醇與酸液（v/v=l:l)的混 合溶液中，然后加熱回流反應15小時，化合物III完全水解得化合物IV ;4)將步驟3所得化合 物IV進行堿化處理，然后通過有機溶劑萃取、干燥、濃縮即可得到光學純的R-2-四氫萘胺， 最終各步驟產品收率均可達90%以上，且產品光學純度大于99%。
[0006] 本發明在制備R-2-四氫萘胺過程中，使用KT-02作為還原胺化催化劑和消旋催化 齊U，具有催化劑廉價易得，使用安全，催化效率好，轉化率高等優點。2-四氫萘胺在拆分過程 中以D-(-)-0-乙?；馓宜釣轷；w可以保證在高的轉化率的條件下，產品光學純度 也好。
[0007] 具體實施方法： 1)2-四氫萘胺的制備 在2000ML的高壓反應釜中，加入146G四氫萘酮（I )，1000ML無水甲醇，15GKT-02;氮 氣置換排除空氣后，通入102G液氨，最后高壓釜中通入氫氣至壓力5MPa，升溫到80°C進行 反應；TLC檢測2-四氫萘酮完全轉化后，結束反應，過濾、濃縮，得2-四氫萘胺（II )145G; 2)化合物III的制備 2000mL的高壓釜中加入lOOOmL甲苯作為溶劑，依次加入117. 6g2-四氫萘胺、172g D-(-)-0-乙?；馓宜幔?0g脂肪酶Novozym 435和12gKT-02,加入完畢后，密封高壓釜后 用氮氣將釜內空氣進行置換，然后往高壓釜內通入氫氣至壓力1. 0MP，開啟攪拌，并升溫至 70°C進行反應；24小時后，取樣檢測，2-四氫萘胺消失完全轉化為化合物III，且產物ee值達 99%;反應結束后，將溶液進行濃縮，然后用體積比為10:1的正已燒與乙醇混合溶劑進行柱 層析，得純化合物III 144. 2G，收率為95. 4%。
[0008] 3)化合物III酸解獲得化合物IV 將上步中制得的化合物III 94. 6g加入到1000ml的乙醇和濃鹽酸以體積比1:1混合的 溶液中，然后加熱回流，反應12小時后，點板檢測化合物III完全水解得化合物IV。
[0009] 4)堿化獲得R-2-四氫萘胺（V ) 往步驟3所得反應完全的溶液加入500mL的二氯甲烷，然后緩慢滴加氫氧化鈉溶液，并 進行攪拌，檢測溶液PH值至13,停止添加氫氧化鈉溶液，分液，上層水液再次用200mL的二 氯甲烷萃取3次，將幾次萃取得到的二氯甲烷溶液用無水硫酸鈉進行干燥、濃縮得R-2-四 氫萘胺（V) 67. 7g，收率為92. 1%，HPLC檢測最終產品的ee值為99. 5%。
【權利要求】
1. 光學純R-2-四氫萘胺的制備方法其特征在于：1)在高壓反應釜中，按質量體積比 I :5-10的比例加入2-四氫萘酮（I )和無水甲醇，再按2-四氫萘酮質量分數5%-20%的 比例加入KT-02 ;空氣排除后，按I質量50%-80%的比例通入液氨，最后高壓釜中通入氫氣 至壓力2-5MPa，升溫進行反應；TLC檢測2-四氫萘酮完全轉化后，結束反應，濃縮，得2-四 氫萘胺（II ) ;2)在高壓反應釜中，以甲苯為溶劑，按摩爾比1:1.0-2.0的比例加入原料 2_四氫萘胺和酰基供體D- (-) -O-乙酰基扁桃酸，然后按原料2-四氫萘胺質量分數1%-10% 的比例加入脂肪酶Novozym 435和雷尼鎳，高壓釜密封進行氮氣置換后，通入氫氣至壓力 0. 1-1. OMPa并升溫至40-70°C反應24小時，2-四氫萘胺完全轉化為化合物III，且產物ee 值達99% ;反應結束后，將溶液進行濃縮，柱層析，得化合物III純品；3)將步驟2中制得的化 合物III純品溶解在10倍體積比的醇與酸液（v/v=l:l)的混合溶液中，然后加熱回流反應12 小時，化合物III完全水解得化合物IV ;4)將步驟3所得化合物IV進行堿化處理，然后通過有 機溶劑萃取、干燥、濃縮即可得到光學純的R-2-四氫萘胺，最終各步驟產品收率均可達90% 以上，且產品光學純度為99% ;根據所述，其反應方程式如下：
2. 根據權利要求1所述，光學純R-2-四氫萘胺的制備方法其特征在于步驟1)中還原 胺化所用的催化劑為KT-02。
3. 根據權利要求1所述，光學純R-2-四氫萘胺的制備方法其特征在于步驟2)中的酰 基供體為D-(-)-0-乙?；馓宜?，消旋催化劑為KT-02。
4. 根據權利要求1所述，光學純R-2-四氫萘胺的制備方法其特征在于步驟3)中的醇 為甲醇或乙醇；酸為鹽酸或硫酸。
5. 根據權利要求1所述，光學純R-2-四氫萘胺的制備方法其特征在于步驟4)中的 堿化處理所用的堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀或氨水；萃取所用的有機溶劑為甲苯、二氯甲烷， 1，2-二氯乙烷，乙醚等。
【文檔編號】C12P13/00GK104263801SQ201410474112
【公開日】2015年1月7日 申請日期:2014年9月17日 優先權日:2014年9月17日
【發明者】王際寬 申請人:王際寬