專利名稱：用于藥物的具有納米結構的緩釋載體的制作方法
技術領域：
本發明涉及具有藥物緩釋作用的載體材料。
本發明的解決方案如下該載體是由軟體動物的具有碳酸鈣成分和文石結構的硬組織改性而成的羥基磷灰石材料，其微觀結構是由5～500nm的片狀體、棒狀體或絲狀體自組裝而成的0.1～5μm的中空微球。
在上述方案中，所述載體還可含有小于等于10％重量比的碳酸鹽。
在上述方案中，所述軟體動物的具有碳酸鈣成分和文石結構的硬組織為海螵蛸、貝殼或珍珠。
本發明是將軟體動物身上所帶的具有碳酸鈣成分和文石結構的硬組織——包括海螵蛸、各種貝類的殼(簡稱貝殼)及珍珠等經過水熱反應而改性成為羥基磷灰石。
下面給出一例這類水熱反應的化學方程式[1]該水熱反應必須進行足夠長的時間，使生成的羥基磷灰石成為由5～500nm大小(即納米級尺寸)的羥基磷灰石片狀體、棒狀體或絲狀體自組裝而成的0.1～5μm的中空微球。亦即，該羥基磷灰石具有納米結構的中空微球微球內部有大量的納米級片狀體、棒狀體或絲狀體(它們可自組裝而形成微球)，同時微球內部含有大量的納米尺寸的連通的孔道。這種納米結構的羥基磷灰石與普通的羥基磷灰石相比具有特殊的性能，因而可以將它作為緩釋載體使用。這是由于微球內部大量存在的納米級尺寸的片狀體、棒狀體或絲狀體，極大地增加了其比表面積和生物化學活性，對于藥物的緩釋能起重大的作用。首先，納米片、棒、絲都有很大的比表面，因而有很強的吸附和承載能力，這使得每一個微球都可以成為一個尺寸小而容量大的藥物倉庫。第二，微球內部存在大量納米級尺寸的連通的孔道，這就給被承載藥物的釋放提供了大量的通道，使微球中吸附的藥物可以得到連續釋放；而孔道的納米尺寸又保證了釋放速度的緩慢。同時，納米羥基磷灰石片、棒、絲對藥物的強吸附作用也會使得釋放速度緩慢。
另一方面，這種羥基磷灰石微球作為藥物緩釋載體也是十分安全的。因為，羥基磷灰石的化學式為Ca10(PO4)6(OH)2，與人或動物的骨骼、牙齒成分相同，在人或動物體內不會產生排斥反應，也無毒副作用，且不為胃腸液所溶解，在釋放藥物后可全部隨糞便排出。同時，羥基磷灰石的化學穩定性很好，對許多藥物都不起化學反應，可以作為多種藥物的緩釋載體使用。
本發明所采用的軟體動物的具有碳酸鈣成分和文石結構的硬組織來源廣泛，例如海螵蛸、珍珠、貝殼(包括各種海水、淡水和陸地貝類的殼，如蛤蜊殼、貽貝殼、河蚌殼、螺螄殼、蝸牛殼等)，它們都是可再生資源，其中絕大多數在日常生活中還是廢棄物，對它們進行利用不僅不破壞生態環境，還能廢物利用，凈化環境。
本發明所提出的緩釋載體的制備過程如下首先要將這些天然原料(其成分為碳酸鈣)清洗后，在開水中煮沸2小時或在NaOCl的稀溶液中(約5％)浸泡30分鐘，以除去其中的有機質。然后將這些原料用蒸餾水洗凈。其次，將經過處理的原料完全浸泡在濃度大于6％的磷酸鹽水溶液中，磷酸鹽的量要大于等于化學反應式[1]中需要的量。然后放在高壓釜中進行水熱反應。水熱反應要在一定溫度(100～600℃)和一定的壓力(1～6000atm)下進行；對所使用的磷酸鹽種類沒有特殊的限制，例如K3PO4，Na3PO4，(NH4)3PO4，(NH4)2HPO4，(NH4)H2PO4，Li3PO4，LiH2PO4，Na2HPO4，NaH2PO4，Na3H3(PO4)2，Na4H5(PO4)3，NaH5(PO4)2，KH2PO4，KH5(PO4)2，NH4H5(PO4)3，2CaO·P2O5，CaO·P2O5，CaHPO4，Ca4P2O9，Ca(H2PO4)2等均可使用。反應的酸堿度可根據磷酸鹽種類在pH值為6～10的范圍中調整。反應的時間要足夠長，在不同條件下可在0.5小時～20天的時間里進行完全，直到由碳酸鈣改性而生成的羥基磷灰石其微觀結構已成為納米結構的中空微球。具體時間長短視反應的溫度、壓力、原料的性質、磷酸鹽的種類和濃度的不同而有所不同，可通過常規試驗確定合適的時間。
要實現反應完全，必須保證按上述化學反應方程式加入足量的磷酸鹽，即原料與磷酸鹽的克分子之比為10∶6。當然，使用過量的磷酸鹽對加速反應過程和保證反應完全是十分有效的。
反應完畢，將產物用蒸餾水清洗干凈，即得到具有納米結構的羥基磷灰石中空微球的集合體(附圖
展示了由海螵蛸改性而得的納米結構的羥基磷灰石中空微球在掃描電鏡下的形態)。該集合體即所需的緩釋載體產品，可以根據需要加工成為塊狀、粒狀或粉狀等。經實驗表明該集合體對抗癲癇藥物碳酸鋰、鎮靜藥物硫酸鎂等都有很好的緩釋作用。
如果在改性過程中未能將碳酸鈣轉換完全，使得羥基磷灰石中空微球的集合體中尚帶有少許的碳酸鈣或其他碳酸鹽，只要其在產品總量中所占的重量比不大于10％，則對該產品作為緩釋載體應用不會產生影響。
綜上所述，本發明是一種全新的、具有納米結構的可用于藥物緩釋的載體。該緩釋載體不僅具有優良的吸附和緩釋性能，以及很好的化學穩定性，而且原料來源廣泛、生產方法簡單。因而有好的應用前景。
由于比表面特別大，本產品也可以作為化學反應、生物反應的催化劑或觸媒的載體。
附圖2為改性后的海螵蛸(放大350倍)，可見明顯的微米尺寸的羥基磷灰石微球集合體。
附圖3為改性后的海螵蛸(放大10000倍)，可見羥基磷灰石微球的納米結構。
實施例2海螵蛸經清洗處理后，在180℃，10個大氣壓，pH值為8的條件下，在濃度為25％的(NH4)2HPO4水溶液中反應8天，即可得到納米結構的羥基磷灰石中空微球。
實施例3 河蚌的殼經清洗處理后，在200℃，13個大氣壓，pH值為9的條件下，在濃度為10％的(NH4)3PO4水溶液中反應9天，即可得到納米結構的羥基磷灰石中空微球。
實施例4 河蚌的殼經清洗處理后，在250℃，1600個大氣壓，pH值為6的條件下，在濃度為15％的(NH4)H2PO4水溶液中反應3天，即可得到納米結構的羥基磷灰石中空微球。
實施例5 珍珠經清洗處理后，在130℃，4個大氣壓，pH值為10的條件下，在濃度為10％的NaH2PO4水溶液中反應8天，即可得到納米結構的羥基磷灰石中空微球。
權利要求
1.一種用于藥物的具有納米結構的緩釋載體，其特征為該載體是由軟體動物的具有碳酸鈣成分和文石結構的硬組織改性而成的羥基磷灰石，其微觀結構是由5～500nm的片狀體、棒狀體或絲狀體自組裝而成的0.1～5μm的中空微球。
2.如權利要求1所述的緩釋載體，其特征為所述載體還含有小于等于10％重量比的碳酸鹽。
3.如權利要求1或2所述的緩釋載體，其特征為所述軟體動物的具有碳酸鈣成分和文石結構的硬組織為海螵蛸。
4.如權利要求1或2所述的緩釋載體，其特征為所述軟體動物的具有碳酸鈣成分和文石結構的硬組織為貝殼。
5.如權利要求1或2所述的緩釋載體，其特征為所述軟體動物的具有碳酸鈣成分和文石結構的硬組織為珍珠。
全文摘要
本發明是一種用于藥物的具有納米結構的緩釋載體，它涉及具有藥物緩釋作用的載體材料。該載體是由軟體動物的具有碳酸鈣成分和文石結構的硬組織改性而成的羥基磷灰石材料，其微觀結構是由5～500nm的片狀體、棒狀體或絲狀體自組裝而成的0.1～5μm的中空微球。該緩釋載體不僅具有優良的吸附和緩釋性能，以及很好的化學穩定性，在人或動物體內不會產生排斥反應，也無毒副作用。而且原料來源廣泛、都是可再生資源，不破壞生態環境，還能廢物利用。生產方法簡單。
文檔編號A61K47/04GK1413735SQ0113408
公開日2003年4月30日 申請日期2001年10月22日 優先權日2001年10月22日
發明者王大志, 劉金華 申請人:中國科學技術大學