一種負載微球的PHEMA水凝膠載藥體的制備與應用的制作方法

文檔序號：11090248閱讀：1304來源：國知局

本發明涉及眼科藥物載體領域，具體涉及一種用于眼科用藥負載微球的PHEMA水凝膠載藥體的制備與應用。

背景技術：

對于一個正常人而言，生活中的很多信息都是通過眼睛獲得，可以說，眼睛是我們與外界聯系的最有利的“開關”，然而，由于現在電子產品的廣泛使用，人長時間盯著電腦或者手機這些電子產品，眼睛超負荷的工作，導致變得越來越不靈活，除此之外，戴隱形眼鏡、化學用品、煙霧、灰塵等這些因素也會對眼睛造成不同程度的傷害。因此，眼睛受傷時，通常是通過對眼睛使用藥物進行治療，通過眼內局部給藥，如用眼藥水，藥膏等，雖然這些用藥方法能夠一定程度減輕眼睛的傷害，但是傳統眼藥水眼膏藥物的利用率不高，且必須頻繁給藥，且部分水溶性藥物動力學半衰期短，而脂溶性藥物難溶于水，使得難于吸收，同時一些藥物劑型不穩定，而且有些藥劑毒性大，對人有危害，這樣容易造成創傷大，而全身給藥毒性大。

PHEMA水凝膠材料有較高的孔隙率可以進行藥物、因子負載與釋放促進傷口愈合，然而用小分子交聯的PHEMA水凝膠吸水性能不佳。

因此，我們需要一種吸水性能與保水性能佳，且柔韌性能好，實現原位調控藥物釋放速率的水凝膠載藥體。

技術實現要素：

針對以上不足，一種用于眼科用藥負載微球的PHEMA水凝膠載藥體的制備方法，其特征在于：它包括

(1)將HEMA溶解于水中，依次加入大分子交聯劑、引發劑、催化劑，聚合物微球，劇烈震蕩混合均勻；

(2)將(1)反應后的體系超聲一段時間，直至氣泡除去，再注射入模具中；

(3)在密閉條件下室溫反應一段時間，然后在60℃反應一段時間；

(4)反應結束后，用去離子水水洗兩星期，每天換水兩次。

為了進一步地實現本發明，所述多孔微球采用生物可降解微球。

為了進一步地實現本發明，所述大分子交聯劑與H₂O的質量百分比為4％～200％，所述HEMA與H2O質量百分比為10％～200％，所述引發劑與H₂O的質量百分比為0.5％～10％，所述催化劑與H₂O的質量百分比為0.5％～10％，所述微球與水的質量百分比為4％～200％。

為了進一步地實現本發明，所述大分子交聯劑為大分子交聯劑為聚乙二醇二丙烯酸酯、聚乙二醇二甲基丙烯酸酯、聚乙二醇三丙烯酸酯、聚乙二醇三甲基丙烯酸酯、聚乙二醇四丙烯酸酯、聚乙二醇四甲基丙烯酸酯、聚乙二醇六丙烯酸酯、聚乙二醇六甲基丙烯酸酯、聚乙二醇八丙烯酸酯、聚乙二醇八甲基丙烯酸酯、聚乙二醇二乙烯砜中的一種，所述引發劑為過硫酸銨溶液，所述催化劑采用N，N，N′，N′-四甲基二乙胺。

為了進一步地實現本發明，所述在密閉條件下室溫反應時間為1～4小時，所述在60℃反應時間為12～36h。

為了進一步地實現本發明，制得的載藥體冷凍干燥得到含微球PHEMA水凝膠載藥材料吸收藥物溶液，藥物溶液被吸附在PHEMA水凝膠上，形成藥物凝膠；

(2)將該藥物凝膠固定于人眼睛角膜上，待藥物凝膠在一定時間將藥物緩慢釋放至人眼中，從而對人眼進行治療。。

為了進一步地實現本發明，所述PHEMA水凝膠載藥產品形狀為環狀、片狀、條狀、粒狀的一種。

有益效果：

1、由于pHEMA水凝膠基體本身缺少對藥物特異性作用的基團，因此，pHEMA水凝膠對藥物的負載能力主要來自于水凝膠本身的水溶脹能力，依靠藥物向水凝膠內部的物理擴散滲透來進行藥物負載，本發明通過采用大分子交聯劑，取代小分子交聯劑制備PHEMA水凝膠，因為PEG鏈段親水性強，能吸收大量水分，PEG兩端的羥基能與其他基團反應，容易接上其他基團獲得末端功能化的PEG，接枝到不同材料獲得不同特性的水凝膠，因此引入更多大分子交聯劑能提高材料的吸水量；而且隨著含水量增加，平衡溶脹率增加，聚合物體積減少，聚合物結構更加疏松，吸水量增加。水凝膠孔隙率大，溶脹性能就會好，吸水率也就高，吸收的藥物溶液也就比較多，且對藥物的緩釋效果更好。

2、本發明將pHEMA水凝膠負載多孔聚合物微球后，由于pHEMA水凝膠本身可吸附藥液，同時由于微球為多孔結構，微球亦能夠吸附藥液，此時的pHEMA水凝膠負載微球后的產品具有雙重吸附效果，且對藥物能夠緩釋效果更佳，藥物釋放時間更長。

附圖說明

圖1為PHEMA水凝膠電鏡圖；

圖2為本發明負載微球后的PHEMA電鏡圖；

圖3為不同比例p(HEMA-co-PEGDA)水凝膠對雙氯芬酸的釋放曲線；

圖4為不同比例p(HEMA-co-PEGDA)水凝膠負載微球后對雙氯芬酸的釋放曲線。

圖5為不同比例p(HEMA-co-PEGDA)水凝膠負載微球后對雙氯芬酸整個釋放過程曲線圖。

具體實施方式

下面結合附圖對本發明作進一步地詳細的說明。

一種負載微球的PHEMA水凝膠載藥體的制備方法，其步驟如下：

(1)將HEMA溶解于水中，依次加入大分子交聯劑、引發劑APS(過硫酸銨溶液)、催化劑TEMED(N，N，N′，N′-四甲基二乙胺)、聚合物微球，劇烈震蕩混合均勻；其中上述的各個反應物與水的質量百分比分別為：

HEMA：H₂O 10％～200％

交聯劑：水 4％～200％

APS：H₂O 0.5％～10％

TEMED：H₂O 0.5％～10％

聚合物微球：水 4％～200％

(2)超聲1-2分鐘將氣泡除去，注射入中間厚度為0.5mm的玻璃模具中。

(3)在密閉條件下室溫反應1～4小時，60℃反應12～36小時。

(4)反應結束后，用去離子水水洗兩星期，每天換水兩次。

(5)將用去離子水洗后的PHEMA水凝膠在-20℃中冷凍干燥得到負載PHEMA水凝膠載藥體。

上述的交聯劑可采用所述大分子交聯劑為聚乙二醇二丙烯酸酯、聚乙二醇二甲基丙烯酸酯、聚乙二醇三丙烯酸酯、聚乙二醇三甲基丙烯酸酯、聚乙二醇四丙烯酸酯、聚乙二醇四甲基丙烯酸酯、聚乙二醇六丙烯酸酯、聚乙二醇六甲基丙烯酸酯、聚乙二醇八丙烯酸酯、聚乙二醇八甲基丙烯酸酯、聚乙二醇二乙烯砜中的一種。

上述所制備的PHEMA水凝膠的形狀可制成圓環狀、片狀、條狀、粒狀，本發明優選為圓環狀。

一種負載微球pHEMA水凝膠材料載藥體的應用，其步驟如下：

(1)將冷凍干燥后的負載微球PHEMA水凝膠載藥體吸收藥物溶液，藥物溶液被吸附在PHEMA水凝膠上，形成藥物凝膠；

(2)將該藥物凝膠固定于人眼睛角膜上，待藥物凝膠在一定時間將藥物緩慢釋放至人眼中，從而對人眼進行治療。

上述所制備的PHEMA水凝膠的形狀可制成圓環狀、片狀、條狀、粒狀，本發明優選為圓環狀，采用圓環狀不會擋住視線。

該載藥體材料對于水溶性藥物來說，該載藥體能直接吸附藥物，而對于脂溶性藥物來說，可將脂溶性藥物變成納米粒來增加溶解性，從而更好的被吸附在載藥材料中。

上述負載微球方式為被包裹在pHEMA水凝膠的孔內。

上述步驟中的微球優選為生物可降解多孔微球，可采用PLGA(聚乳酸-羥基乙酸共聚物)、PLGA、PDLA、海藻酸鈉、透明質酸、殼聚糖的一種做微球，但不限于上述微球，將pHEMA水凝膠負載微球后，由于pHEMA水凝膠本身可吸附藥液，同時由于微球為多孔結構，微球亦能夠吸附藥液，此時的pHEMA水凝膠負載微球后的產品具有雙重吸附效果，且對藥物能夠緩釋效果更佳，藥物釋放時間更長。

實施例1

(1)將0.1gHEMA溶解于1g水中，依次加入0.04g大分子交聯劑聚乙二醇三丙烯酸酯、0.005g引發劑APS(過硫酸銨溶液)、0.005g催化劑TEMED(N，N，N′，N′-四甲基二乙胺)、0.04gPLGA，劇烈震蕩混合均勻；