專利名稱：具有經提高儲存性及熱穩定性的含有黃酮的植物提取液的制作方法
技術領域：
本發明涉及就藥學上相關內容物(特別是黃酮和/或萜)的含量而言具有較高儲存性及熱穩定性的、無菌的、可注射的含有黃酮的植物提取溶液，含有所述溶液的可注射藥物及其制備方法。
取自于植物局部的黃酮提取液以注射溶液的形式用以治療多種疾病，如腦功能失調(銀杏提取液)，靜脈疾病(七葉樹提取液)及心功能降低(山楂提取液)。
然而，這種可注射的提取溶液存有的問題是由于化學不穩定性(即與效應相關的內容物濃度的降低)和物理不穩定性(即沉淀、絮凝及類似)導致不盡人意的儲存不穩定性，還存有的問題在于，最簡便和最可靠地將這種可注射的提取溶液滅菌的方式是熱處理，然而恰恰此處相關內容物有被降解的危險。其它制備方法是隨即使用滅菌過濾和可能還后續使用凍干法的溶液無菌制備。然而，這些方法技術復雜且相對昂貴。
本發明的任務是具有經提高儲存性及熱穩定性可注射的黃酮植物提取溶液的制備(黃酮植物提取液的注射劑的制備)，并且含有這種黃酮植物提取溶液且本身已具有經提高的儲存穩定性的可注射藥物的制備。
這項任務的解決方案在于最初提到的植物提取溶液的制備，其特征在于此黃酮的植物提取液溶解于含水醇類介質中，水中醇含量為2-40％m/m，優選10-25％m/m，并且溶液的pH-值在pH2至pH6的酸性范圍內，優選pH3至pH4。
乙醇和/或丙二醇尤其適于作為醇類使用。
植物提取溶液的pH值優選通過加入藥學上可接受的酸來調節，即藥物中通常應用的酸，特別是鹽酸，替代或在鹽酸之外，也可以考慮磷酸和/或乙酸。
根據本發明，主要使用銀杏(葉)提取液，七葉樹(葉)提取液，山楂(花和葉)提取液作為黃酮植物提取液(植物提取溶液)。
令人驚奇的是，根據本發明的植物提取溶液對于熱處理，特別是熱及蒸汽滅菌(高壓滅菌)和對于長期儲存非常穩定。與蒸汽滅菌前的含量對比，其藥學上相關內容物，特別是黃酮和/或萜在蒸汽滅菌后，特別是在標準條件下(121℃，2個大氣壓)加熱15分鐘后，最多降低10％m/m。就銀杏提取液而言，可證實這樣的蒸汽及熱滅菌對黃酮苷或萜烯內酯(白果內酯、銀杏苦內酯)的濃度和結構(對照實施例1)沒有實質性的影響。
將這種經蒸汽及熱滅菌的植物提取溶液儲存于容器內(例如安瓿瓶或多室系統的小室內)，與儲存前及儲存初對比，其藥學上相關內容物的含量在標準條件下(室溫25℃且相對濕度60％)即便儲存了12個月后最多降低10％m/m。
所述任務的進一步解決方案推薦一種藥物，其含有從植物局部中提取的黃酮提取溶液，可注射(即可以作為注射液給藥)，并且就其在藥學上的相關活性物質的含量而言具有高度儲存性及熱穩定性，其特征在于全部或幾乎只包括組分(A)(即如權利要求1至6中任一項的植物提取溶液)和(B)(即具有生理學上可耐受物質組成的無菌緩沖鹽溶液)，在此所述組分在應用時(時刻)相互混合，所述兩種組分(A)和(B)分開制備，彼此隔離儲存于分開的容器內(例如，儲存于兩個安瓿瓶或多室注射器的兩個密閉空間或另一個多室系統內)直至應用，即在意圖應用的時刻。
作為緩沖液(具有適宜的pH值和適宜的滲透性)優選考慮磷酸/磷酸鈉溶液，而且可以含有等滲化物劑如食鹽或糖醇。
為進一步提高根據本發明的藥物的熱及儲存穩定性，組分(A)和/或(B)此外可以含有抗壞血酸和/或至少另一種藥學上可接受的組分，即在藥物中常用的佐劑。
根據本發明直接可應用的藥物，也就是生理上耐受的含組分(A)和/或(B)的直接可應用的藥物注射液，以水和醇類作為主要的液體組分，并且其pH值在中性到弱酸性范圍內，優選范圍pH6至pH8，特別優選pH6.5至pH7.5。
此外本發明的主題還有無菌可注射的黃酮植物提取溶液及可注射的含有黃酮植物提取液的藥物的制備方法。制備根據本發明的無菌可注射的黃酮植物提取溶液的方法，其特征在于，將常規方法獲取的植物提取液溶解于2-40％m/m的含水醇類介質中，優選10-25％m/m溶于水的醇類(優選乙醇)，將由此所得溶液的酸性pH值調節在pH2至pH6的范圍內，優選pH3至pH4，并且所述酸性溶液經蒸汽和/或熱滅菌法滅菌。
制備根據本發明的可注射的含有黃酮植物提取液的藥物的方法，其特征在于，作為組分(A)用常規方法獲取的植物提取液溶解于2-40％m/m的含水醇類介質中，優選10-25％m/m溶于水的醇類(優選乙醇)，將由此所得溶液的酸性pH值調節在pH2至pH6的范圍內，優選pH3至pH4，并且所述酸性溶液經熱滅菌法滅菌，尤其在標準條件下，優選121℃，2個大氣壓下15分鐘滅菌，作為組分(B)的是具備生理耐受的物質組成的緩沖溶液，即適宜的pH值和適宜的滲透性，組分(A)和(B)在制備及應用/注射液/注射時裝在分開的容器中儲存(例如，兩個安瓿瓶或多室注射器的兩個小室，或者另一個多室系統)，并在意圖使用注射液時(在即刻使用前)相互混合。
組分(A)的pH值的調節優選通過加入酸，特別是鹽酸來完成。
就組分(B)而言，任何通常在藥物中或用于藥物制備的緩沖液都適于作為根據本發明的緩沖液。特別優選磷酸/磷酸鈉溶液。
緩沖液可以包含至少一種等滲化物劑，尤其是鈉鹽和/或糖醇。
以下通過實施例進一步闡明本發明。
實施例1運用根據本發明的方法制備含有銀杏提取液的溶液配料用量(％m/m)銀杏提取液 0.916山梨糖醇 4.98596％乙醇 19.9401N鹽酸 0.474注射用水 73.685制備將山梨糖醇溶于占總用水量90％的水中，并加入乙醇。加入提取液并攪拌至溶解。通過鹽酸的加入調節pH值至3.0，隨即用剩余的水加滿至100％。將所述溶液通過常用于注射液制備的0.22μm的濾過膜過濾。在無菌氮氣下裝入安瓿瓶內并在標準條件下(15分鐘，121℃，歐洲藥典1997)，在終容器中蒸汽滅菌。
經冷卻的溶液清澈無沉淀。對比蒸汽或熱滅菌前后安瓿瓶內提取溶液中黃酮苷及萜烯內酯含量的測定，表明黃酮苷含量只減少了2.0％，而萜烯內酯含量只減少了3.8％。
將所述無菌提取溶液2ml，與2ml適宜的緩沖液混合，調節至生理學可接受的pH值6.8。
實施例2運用根據本發明的方法，制備含有銀杏提取液的溶液配料用量(％m/m)銀杏提取液 0.916山梨糖醇 4.985丙二醇 19.9401N鹽酸 0.474注射用水 73.685制備將丙二醇代替乙醇使用，此外如實施例1所述。
實施例3運用根據本發明的方法，制備含有七葉樹類提取液的溶液配料用量(％m/m)七葉樹提取液 0.916山梨糖醇 4.98596％乙醇 19.9401N鹽酸0.474
注射用水 73.685制備將七葉樹提取液代替銀杏提取液，此外如實施例1所述。
例4對比實施例配料及用量(％m/m)如實施例1所述，但只用0.2-0.4％的鹽酸。
制備將pH值調整為4.0而不是3.0，此外如實施例1所述。
對比蒸汽或熱滅菌前后安瓿瓶內提取溶液中黃酮苷及萜烯內酯含量的測定，表明萜烯內酯含量減少了21.3％(白果內酯含量甚至減少了45.2％)。
如果將pH值調節得更高，經熱滅菌萜烯內酯含量還會減少得更多，并可能最終導致萜烯內酯完全降解。
例5對比實施例配料用量(％m/m)銀杏提取液0.916山梨糖醇 4.98596％乙醇 9.9401N鹽酸0.474注射用水 83.685
制備如實施例1所述。
對比蒸汽或熱滅菌前后安瓿瓶內提取溶液，表明熱滅菌導致提取溶液混濁度顯著增加，即提取液組分的沉淀，其在冷卻過程中不再被溶解。
權利要求
1.本發明涉及就藥學上相關內容物的含量而言具有較高儲存性及熱穩定性的、無菌的、可注射的含有黃酮的植物提取溶液，其特征在于，此黃酮的植物提取液溶解于含水醇溶劑中，水中醇含量為2-40％m/m，優選10-25％m/m，并且溶液的pH-值在pH2至pH6的酸性范圍內，優選pH3至pH4。
2.如根據權利要求1的植物提取溶液，其特征在于，乙醇和/或丙二醇作為醇類使用。
3.如權利要求1或2的植物提取溶液，其特征在于，用于調節pH值的溶液含有藥學上可接受的酸，特別是鹽酸。
4.如權利要求1到3中任一項的植物提取溶液，其特征在于，植物提取液是從銀杏和/或七葉樹類和/或山楂類中獲取，優選從它們的葉和/或花中獲取。
5.如權利要求1到4中任一項的植物提取溶液，其特征在于，在熱滅菌后與熱滅菌前對比，藥學上相關內容物的含量最多減少10％m/m。
6.如權利要求1到5中任一項的植物提取溶液，其特征在于，在標準條件下儲存12個月后與儲存之前及儲存之初對比，藥學上相關內容物的含量最多減少10％m/m。
7.含有取自于植物局部的黃酮提取溶液、就其在藥學上相關活性物質的含量而言具有較高儲存性及熱穩定性的可注射的藥物，其特征在于，全部或幾乎只包含組分(A)，即如權利要求1至6中任一項的植物提取溶液，和(B)，即具有生理學上可耐受物質組成的無菌緩沖鹽溶液，在應用時相互混合，并且所述兩種組分(A)和(B)分開制備，彼此隔離可儲存于分開的容器內直至應用。
8.如權利要求7的藥物，其特征在于，緩沖液是磷酸/磷酸鈉緩沖溶液。
9.如權利要求7至8中任一項的藥物，其特征在于，緩沖液包含至少一種等滲化物劑，特別是食鹽和/或糖醇。
10.如權利要求7至9中任一項的藥物，其特征在于，組分(A)和/或組分(B)包含抗壞血酸和/或至少一種其它的醫藥學佐劑。
11.如權利要求1的無菌可注射的黃酮植物提取溶液的制備方法，其特征在于，將常規方法獲取的植物提取液溶解于含水醇類介質中，水中醇含量為2-40％m/m，優選10-25％m/m，將由此所得溶液的酸性pH值調節在pH2至pH6的范圍內，優選pH3至pH4，并且將所述酸性溶液經熱滅菌法滅菌。
12.如權利要求7的可注射的含有黃酮植物提取液的藥物的制備方法，其特征在于，將常規方法獲取的植物提取液溶解于含水醇類介質中，水中醇含量為2-40％m/m，優選10-25％m/m，作為組分(A)，將由此所得溶液的酸性pH值調節在pH2至pH6的范圍內，優選pH3至pH4，并且將所述酸性溶液經熱滅菌法滅菌，作為組分(B)的是具備生理耐受的物質組成的緩沖溶液，組分(A)和(B)在制備及應用/注射液/注射時裝在分開的容器中儲存，并在使用注射液時相互混合。
全文摘要
就藥學上相關內容物(尤指黃酮和/或萜)的含量而言具有較高儲存性及熱穩定性的含有黃酮的植物提取溶液，其含有溶解于含水醇溶劑中相關的植物提取液，水中醇含量為2－40％m/m，并且此溶液的pH值在pH2至pH6的酸性范圍內。它們適用于制備由兩種組分構成的藥物，即這樣的黃酮植物提取溶液作為組分(A)，和由生理耐受的物質組成的無菌緩沖鹽溶液作為組分(B)，這兩種組分(A)和(B)在使用時相互混合，但分開制備并彼此隔離儲存于分開的容器內直至應用。
文檔編號A61K9/00GK1447698SQ01814176
公開日2003年10月8日 申請日期2001年7月24日 優先權日2000年8月16日
發明者J·赫曼, R·奧施曼, H·斯圖浦, M·瑟勒 申請人:威廉施瓦布博士有限公司