專利名稱：含有胰島素抵抗改善劑的糖尿病治療劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及含有胰島素增敏劑的藥物組合物及其給藥方法，該組合物能夠在維持高功效的同時使胰島素增敏劑的劑量和副作用均減少。
背景技術：
胰島素增敏劑因為有極好的抗高血糖活性，所以常用作糖尿病的治療藥物。市場上現有的胰島素增敏劑包括吡格列酮和羅格列酮，吡格列酮一日一次、羅格列酮一日一次到兩次給予糖尿病患者。
然而，已經知道，胰島素增敏劑有時會引起不良反應，例如心力衰竭、水腫和胸膜積水，因此認為有必要在使用時謹慎為之。抑制或治療這類不良反應現有的方法包括與其它藥物聯用(參見例如專利文件1)。
特別是由于糖尿病有慢性代謝疾病的性質，使得治療糖尿病藥物的給藥期要延續較長一段時間。因此，現時需要安全性高，能減輕患者負擔(例如經濟負擔和用藥次數負擔等)的此類藥物。
日本專利特開2002-255854號公報(國際公開第WO02/051441號小冊子)。

發明內容
本發明的發明人為了開發安全性高的疾病(特別是糖尿病)的治療方法，進行了廣泛深入的研究，以發揮極佳效果，并可抑制副作用(例如水腫等)。結果，本發明人發現了通過實施下述給藥周期，在維持胰島素增敏劑功效的同時，其副作用可被顯著抑制(1)給予有效劑量的胰島素增敏劑，(2)然后將胰島素增敏劑的劑量大幅減少到低劑量或者停藥，從而完成了本發明。
本發明提供(1)一種含有胰島素增敏劑作為有效成分的藥物組合物，其特征在于在疾病的治療方法中，所述胰島素增敏劑的給藥周期重復一次以上，其中胰島素增敏劑的劑量在給藥期內減少或者停藥；(2)一種含有胰島素增敏劑作為有效成分的藥物組合物，其特征在于在疾病的治療方法中，所述胰島素增敏劑的劑量在給藥期內減少；(3)一種含有胰島素增敏劑作為有效成分的藥物組合物，其特征在于在疾病的治療方法中，所述胰島素增敏劑的劑量在給藥期內減少到最初劑量的1/10-1/100；(4)一種含有胰島素增敏劑作為有效成分的藥物組合物，其特征在于在疾病的治療方法中，所述胰島素增敏劑的給藥從每日給藥改為每周給藥1-3日；(5)上述第(1)-(4)項中任一項所述的藥物組合物，其中所述的含有胰島素增敏劑作為有效成分的藥物組合物是用于預防或治療糖尿病的藥物組合物；(6)上述第(1)-(4)項中任一項所述的藥物組合物，其中所述的含有胰島素增敏劑作為有效成分的藥物組合物是用于預防或治療葡萄糖耐量減低(IGT)的藥物組合物；(7)上述第(1)-(4)項中任一項所述的藥物組合物，其中所述含有有效劑量的胰島素增敏劑作為有效成分的藥物組合物是用于預防或治療胰島素抵抗相關疾病的藥物組合物；(8)一種含有低劑量以下的胰島素增敏劑作為有效成分并用于給予治療對象的藥物組合物，該治療對象是通過服用含有胰島素增敏劑作為有效成分的藥物，使其血糖水平得到控制；(9)上述第(1)-(8)項中任一項所述的藥物組合物，其中所述胰島素增敏劑是PPARγ激動劑；
(10)上述第(1)-(8)項中任一項所述的藥物組合物，其中所述胰島素增敏劑是噻唑烷二酮類胰島素增敏劑；(11)上述第(1)-(8)項中任一項所述的藥物組合物，其中所述胰島素增敏劑是由下式所表示的吡格列酮、羅格列酮、MCC-555、NN-2344、BMS-298585、AZ-242、LY-519818或TAK-559 吡格列酮 羅格列酮
MCC-555 NN-2344 BMS-298585 AZ-242 LY-519818 TAK-559，3-(2，4-二氯芐基)-2-甲基-N-(戊基磺酰基)-3H-苯并咪唑-5-甲酰胺(FK-614)、5-[4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)芐基]噻唑烷-2，4-二酮或其藥理上可接受的鹽；(12)上述第(1)-(8)項中任一項所述的藥物組合物，其中所述胰島素增敏劑是由下式所表示的吡格列酮、羅格列酮、MCC-555、NN-2344、BMS-298585、AZ-242、LY-519818或TAK-559
吡格列酮 羅格列酮 MCC-555 NN-2344 BMS-298585 AZ-242 LY-519818 TAK-559，5-[4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)芐基]噻唑烷-2，4-二酮或其藥理上可接受的鹽；(13)上述第(1)-(8)項中任一項所述的藥物組合物，其中所述胰島素增敏劑是由下式所表示的吡格列酮或羅格列酮
吡格列酮 羅格列酮，5-[4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)芐基]噻唑烷-2，4-二酮或其藥理上可接受的鹽；(14)上述第(1)-(8)項中任一項所述的藥物組合物，其中所述胰島素增敏劑是5-[4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)芐基]噻唑烷-2，4-二酮或其藥理上可接受的鹽；(15)一種含有胰島素增敏劑作為有效成分的糖尿病治療用治療劑，其特征在于在糖尿病的治療方法中，所述胰島素增敏劑的劑量在給藥期內減少；(16)一種含有胰島素增敏劑作為有效成分的糖尿病治療用治療劑，其中糖尿病的治療方法包括以下步驟(a)給予治療對象所述胰島素增敏劑，其用量對于所述治療對象是有效的，然后(b)給予所述治療對象低劑量的胰島素增敏劑，因此在治療對象中，在防止副作用的同時，達到糖尿病的治療效果；(17)上述第(16)項中所述的糖尿病治療用治療劑，其中所述副作用是由胰島素增敏劑引起的；(18)上述第(16)項中所述的糖尿病治療用治療劑，其中所述副作用是由胰島素增敏劑引起的血液稀釋；(19)上述第(15)-(18)項中任一項所述的糖尿病治療用治療劑，其中所述胰島素增敏劑是PPARγ激動劑；(20)上述第(15)-(18)項中任一項所述的糖尿病治療用治療劑，其中所述胰島素增敏劑是噻唑烷二酮類胰島素增敏劑；(21)上述第(15)-(18)項中任一項所述的糖尿病治療用治療劑，其中所述胰島素增敏劑是由下式所表示的吡格列酮、羅格列酮、MCC-555、NN-2344、BMS-298585、AZ-242、LY-519818或TAK-559 吡格列酮 羅格列酮 MCC-555 NN-2344 BMS-298585 AZ-242 LY-519818 TAK-559，
3-(2，4-二氯芐基)-2-甲基-N-(戊基磺酰基)-3H-苯并咪唑-5-甲酰胺(FK-614)、5-[4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)芐基]噻唑烷-2，4-二酮或其藥理上可接受的鹽；(22)上述第(15)-(18)項中任一項所述的糖尿病治療用治療劑，其中所述胰島素增敏劑是5-[4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)芐基]噻唑烷-2，4-二酮或其藥理上可接受的鹽；(23)胰島素增敏劑在制備藥物中的用途，其特征在于在治療糖尿病時，胰島素增敏劑作為有效成分在給藥期內按減少劑量用藥；(24)胰島素增敏劑在制備含有低劑量以下的胰島素增敏劑作為有效成分并用于給予治療對象的藥物中的用途，該治療對象是通過服用含有胰島素增敏劑作為有效成分的藥物，使其血糖水平得到控制；(25)上述第(23)或(24)項中所述的用途，其中所述胰島素增敏劑是5-[4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)芐基]噻唑烷-2，4-二酮或其藥理上可接受的鹽；(26)一種包括藥物的藥盒，所述藥盒包括(a)含有有效劑量的胰島素增敏劑的藥物，和(b)含有低劑量的胰島素增敏劑的藥物，用法是先使用含有有效劑量的胰島素增敏劑的藥物，在癥狀充分改善后，再使用含有低劑量的胰島素增敏劑的藥物；(27)一種包括糖尿病治療藥物的糖尿病治療用藥盒，所述藥盒包括(a)含有有效劑量的胰島素增敏劑的藥物，和(b)含有低劑量的胰島素增敏劑的藥物，用法是先使用含有有效劑量的胰島素增敏劑的藥物，在血糖水平充分降低后，再使用含有低劑量的胰島素增敏劑的藥物；(28)上述第(26)或(27)項中所述的糖尿病治療用藥盒，其中所述胰島素增敏劑是5-[4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)芐基]噻唑烷-2，4-二酮或其藥理上可接受的鹽；(29)胰島素增敏劑在制備包括疾病治療藥物的藥盒中的用途，所述藥盒包括(a)含有有效劑量的胰島素增敏劑的藥物，和(b)含有低劑量的胰島素增敏劑的藥物，用法是先使用含有有效劑量的胰島素增敏劑的藥物，在癥狀充分改善后，再使用含有低劑量的胰島素增敏劑的藥物；(30)胰島素增敏劑在制備包括糖尿病治療藥物的藥盒中的用途，所述藥盒包括(a)含有有效劑量的胰島素增敏劑的藥物，和(b)含有低劑量的胰島素增敏劑的藥物，用法是先使用含有有效劑量的胰島素增敏劑的藥物，在血糖水平充分降低后，再使用含有低劑量的胰島素增敏劑的藥物；(31)上述第(29)或(30)項中所述的用途，其中所述胰島素增敏劑是5-[4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)芐基]噻唑烷-2，4-二酮或其藥理上可接受的鹽；(32)一種治療疾病的藥物的制備方法，其特征在于使用含有有效劑量的胰島素增敏劑的藥物和含有低劑量的胰島素增敏劑的藥物；(33)一種治療糖尿病的藥物的制備方法，其特征在于使用含有有效劑量的胰島素增敏劑的藥物和含有低劑量的胰島素增敏劑的藥物；(34)上述第(32)或(33)項所述的藥物的制備方法，其中所述胰島素增敏劑是5-[4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)芐基]噻唑烷-2，4-二酮或其藥理上可接受的鹽；(35)一種疾病的治療方法，其特征在于所述方法包括將以下給藥周期重復一次以上(a)給予治療對象有效劑量的胰島素增敏劑，(b)然后給予治療對象低劑量的胰島素增敏劑或者停藥；(36)一種疾病的治療方法，其特征在于所述方法包括給予治療對象有效劑量的胰島素增敏劑，然后給予低劑量的胰島素增敏劑；(37)糖尿病的治療方法，其特征在于所述方法包括給予治療對象有效劑量的胰島素增敏劑，然后給予低劑量的胰島素增敏劑；
(38)糖尿病的治療方法，其特征在于所述方法包括給予治療對象有效劑量的胰島素增敏劑，然后給予低劑量的胰島素增敏劑，以減輕胰島素增敏劑所引起的副作用；(39)上述第(35)-(38)項中任一項所述的治療方法，其中所述胰島素增敏劑是5-[4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)芐基]噻唑烷-2，4-二酮或其藥理上可接受的鹽。
本發明中，“有效劑量”一般是指被認為是對治療目標疾病有效的藥物的劑量，或是比此劑量高的劑量。作為實例，對于糖尿病來說，有效劑量是由醫師判斷的在某一給藥期(優選3個月)后，有效控制個體血糖的藥物的劑量，因此有效劑量可隨個體的年齡、性別和癥狀而變化。有效劑量中，最小劑量(低于該劑量的劑量視為無效)是指個體的“最小有效劑量”。
本發明中，“低劑量”是指低于最小有效劑量的劑量。
本發明中，“胰島素增敏劑”并未具體限制，只要是改善胰島素抵抗和增強胰島素敏感性的藥物，但其實例包括由下式所表示的吡格列酮、羅格列酮、MCC-555、NN-2344、BMS-298585、AZ-242、LY-519818和TAK-559 吡格列酮 羅格列酮
MCC-555 NN-2344 BMS-298585 AZ-242 LY-519818 TAK-559，3-(2，4-二氯芐基)-2-甲基-N-(戊基磺酰基)-3H-苯并咪唑-5-甲酰胺(FK-614)、5-[4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)芐基]噻唑烷-2，4-二酮及其藥理上可接受的鹽。優選的是噻唑烷二酮類胰島素增敏劑例如吡格列酮、羅格列酮、5-[4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)芐基]噻唑烷-2，4-二酮及其藥理上可接受的鹽。
吡格列酮是美國專利第4,687,777號中記載的化合物。羅格列酮是美國專利第5,002,953號中記載的化合物。MCC-555是美國專利第5,594,016號中記載的化合物。NN-2344是國際公開第WO 97/41097號小冊子中記載的化合物。BMS-298585是國際專利第WO 01/21602號小冊子中記載的化合物。AZ-242是國際公開第WO 99/62872號小冊子中記載的化合物。LY-519818是國際公開第WO 02/100813號小冊子中記載的化合物。TAK-559是日本專利特開2000-34266號公報中記載的化合物。3-(2，4-二氯芐基)-2-甲基-N-(戊基磺酰基)-3H-苯并咪唑-5-甲酰胺(FK-614)是美國專利第6,166,219號中記載的化合物。可按照日本專利特開平09-295970號、歐洲專利第0745600號、美國專利第5,886,014號和國際公開第WO 00/71540號小冊子中記載的方法，制備5-[4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)芐基]噻唑烷-2，4-二酮及其鹽。
本發明中，“PPARγ激動劑”并未具體限制，只要是過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)γ的激活劑，已知其作用效果對糖尿病和/或癌具有治療效果。其優選的實例包括具有噻唑烷二酮骨架的化合物，例如上述胰島素增敏劑。
本發明中，“胰島素抵抗相關疾病”并未具體限制，只要是由胰島素抵抗惡化而引起的疾病，不過其實例包括糖尿病、高血糖癥、葡萄糖耐量減低、肥胖癥、高脂血癥、糖尿病并發癥、妊娠糖尿病和多囊性卵巢病。優選的是糖尿病、高血糖癥和葡萄糖耐量減低。
本發明所用的胰島素增敏劑的給藥途徑通常為口服途徑。其單位劑型并未具體限制，只要是通過常規制備技術進行制備，不過其實例包括散劑、顆粒劑、片劑和膠囊劑。
可以使用制藥領域已知的常用助劑，例如賦形劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、增溶劑、矯味劑和包衣劑，通過常規方法配制各種各樣的制劑。
例如為了制成片劑，可廣泛使用本領域中早已為人熟知的載體，其實例可包括乳糖、蔗糖、氯化鈉、右旋糖、尿素、淀粉、碳酸鈣、高嶺土、結晶纖維素和硅酸等賦形劑；水、乙醇、丙醇、單糖漿、右旋糖水溶液、淀粉水溶液、明膠溶液、羧甲基纖維素、蟲膠、甲基纖維素、磷酸鉀和聚乙烯吡咯烷酮等粘合劑；干淀粉、藻酸鈉、粉狀瓊脂、粉狀昆布糖、碳酸氫鈉、碳酸鈣、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸單甘油酯、淀粉和乳糖等崩解劑；蔗糖、硬脂精、可可脂和氫化油等崩解抑制劑；季銨堿和十二烷基硫酸鈉等吸收促進劑；甘油和淀粉等濕潤劑；淀粉、乳糖、高嶺土、膨潤土和膠態硅酸等吸收劑；和純滑石粉、硬脂酸鹽、粉狀硼酸和聚乙二醇等潤滑劑。另外，此類片劑可任選為糖衣片、明膠衣片、腸溶片和薄膜衣片等常規包衣片，或者為雙層片劑或多層片劑。
為了制成丸劑，可廣泛使用本領域現有的載體，其實例可包括右旋糖、乳糖、淀粉、可可脂、氫化植物油、高嶺土和滑石粉等賦形劑；粉狀阿拉伯膠、粉狀西黃蓍膠、明膠和乙醇等粘合劑；昆布糖瓊脂等崩解劑。另外，丸劑可任選包含著色劑、防腐劑、香料、調味劑、甜味劑或其它藥物。
上述任一藥物制劑中，有效成分化合物的用量并未具體限制，適于在廣泛的范圍內進行選擇，但其用量通常占組合物總重量的1-70％，優選占組合物總重量的1-30％是合適的。
本發明中，胰島素增敏劑的日劑量可以一次給予或者分幾次給予，該日劑量相當于所用胰島素增敏劑的有效劑量或低劑量；或者胰島素增敏劑至少隔天按有效劑量給予。
本發明中，通過實施以下給藥周期(1)給予有效劑量的胰島素增敏劑，(2)然后大幅降低其劑量至低劑量或者停藥，可在保持其極佳藥效(特別是降血糖作用)的同時，抑制胰島素增敏劑的副作用(例如水腫、心臟肥大、體液潴留和胸膜積水)。因此，本發明的胰島素增敏劑及其給藥方法可用于治療胰島素抵抗相關疾病(特別是糖尿病)。
附圖簡述

圖1是表示聯合給予有效劑量和低劑量的A化合物作為胰島素增敏劑時，血糖水平的時間過程的曲線圖(實施例1)；圖2是表示聯合給予有效劑量和低劑量的A化合物作為胰島素增敏劑時，紅細胞計數的時間過程的曲線圖(實施例1)；圖3是表示聯合給予有效劑量和低劑量的A化合物作為胰島素增敏劑時，各組間心臟重量比較的柱狀圖(實施例1)；圖4是表示間歇給予A化合物作為胰島素增敏劑時，血糖水平的時間過程的曲線圖(實施例2)；圖5是表示間歇給予A化合物作為胰島素增敏劑時，紅細胞計數的時間過程的曲線圖(實施例2)；和圖6是表示間歇給予A化合物作為胰島素增敏劑時，各組間心臟重量比較的柱狀圖(實施例2)。
本發明的最佳實施方式下面參照實施例對本發明進行更詳細的描述；然而，本發明并不僅局限于此。
實施例實施例中所用的A化合物是日本專利特開平09-295970號、歐洲專利第0745600號、美國專利第5,886,014號和國際公開第WO00/71540號小冊子記載的方法中所描述的化合物，可按照這些出版物中的方法予以制備。
實施例1減輕聯合使用有效劑量和低劑量的5-[4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)芐基]噻唑烷-2，4-二酮鹽酸鹽(A化合物)所引起的副作用的效果。
本實驗使用Zucker糖尿病肥胖大鼠(9周齡，得自Charles RiverLaboratories Japan，Inc.)。將大鼠分成4組，每組5只，使各組間的體重、血糖水平和紅細胞計數一致，各組分別用作低劑量治療組(Ia)、低劑量治療組(Ib)、連續治療組或對照組。在實驗期間，大鼠自由攝取食物(FR2，得自Funabashi Nojo)和飲水。
對照組只給予0.5％羧甲基纖維素(CMC)溶液，其它所有組則按下述劑量一日一次口服給予A化合物的CMC懸液。對于低劑量治療組(Ia)，按3mg/kg給藥2周，然后減少劑量按0.03mg/kg再給藥3周。對于低劑量治療組(Ib)，按3mg/kg給藥2周，然后減少劑量按0.3mg/kg再給藥3周。對于連續治療組，按3mg/kg給藥5周。
從開始給藥起，每7天用肝素和EDTA處理的毛細管采血，用自動分析儀(血糖水平Glucoroder GX-T，得自A&T Corporation，血細胞參數KX-21N，得自Sysmex Corporation)，測出血糖水平和血細胞參數。
圖1表示各組血糖水平的時間過程。如該圖所示，連續治療組中，血糖水平降低到正常值，然后此狀態延續。在低劑量治療組(Ia)和低劑量治療組(Ib)中，給予有效劑量的A化合物也迅速降低血糖水平。另外，在低劑量治療組(Ia)和低劑量治療組(Ib)中，即使減少A化合物至低劑量(從第14天起)，血糖水平平均值也降低到300mg/dL以下。換言之，這就表明即使當A化合物降到比其正常劑量低得多的劑量時，血糖水平也得到非常好的控制。
圖2表示各組紅細胞計數的時間過程。該圖中，在連續治療組中，觀察到可能由于血漿容量增加引起的血液稀釋(紅細胞計數減少)。相比之下，在低劑量治療組(Ia)和低劑量治療組(Ib)中，A化合物減少后，它以劑量依賴性方式迅速恢復，在低劑量治療組(Ia)，幾乎恢復到對照水平。這些結果表明，A化合物劑量的減少顯著地改善了血液稀釋。
圖3表示各組的心臟重量。該圖中，在連續治療組中，觀察到與血漿容量長期增加相關的心臟重量明顯增加。另一方面，在低劑量治療組(Ia)和低劑量治療組(Ib)中，心臟重量的增加取決于A化合物的劑量，但與連續治療組相比數值明顯降低。這些結果表明，A化合物劑量的減少顯著抑制心臟重量的增加。
實施例2減輕間歇給予5-[4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)芐基]噻唑烷-2，4-二酮鹽酸鹽(A化合物)所引起的副作用的效果。
本實驗使用Zucker糖尿病肥胖大鼠(9周齡，得自Charles RiverLaboratories Japan，Inc.)。將大鼠分成3組，使各組間的體重、血糖水平和紅細胞計數一致，各組分別用作對照組、間歇治療組或連續治療組(n＝4-5)。在實驗期間，大鼠自由攝取食物(FR2，得自FunabashiNojo)和飲水。
對照組僅給予0.5％羧甲基纖維素(CMC)溶液，間歇治療組和連續治療組則按下述給藥方案強制性口服給予A化合物的CMC懸液。對于間歇治療組，按每日一次，每次1mg/kg的劑量重復給予A化合物，一周后，減少給藥至一周兩次，再給藥兩周(給藥時間第0-7天、第10天、第14天和第17天)。同時，在不給予A化合物的天數內，則給予CMC溶液。對于連續治療組，三周內按每日一次重復給予1mg/kg。
用經肝素處理的毛細管，在第0天、第2天、第5天、第7天、第9天、第12天、第14天、第16天、第19天和第21天采血，開始給藥的日期表示為第0天，用自動分析儀(血糖水平GlucoroderGX-T，得自A&T Corporation，血細胞參數KX-21N，得自SysmexCorporation)，測出血糖水平和血細胞參數。
圖4表示各組血糖水平的時間過程。如該圖所示，在連續治療組中，血糖水平降低至正常范圍，然后該狀態延續。在間歇治療組中，一周重復給予A化合物同樣迅速降低血糖水平。然后，減少給予A化合物至每周兩次，使血糖水平保持在與連續治療組中幾乎相同的水平。換言之，這就表明即使當停藥/重復給予A化合物時，血糖水平也得到有利的控制。
圖5表示各組紅細胞計數的時間過程。該圖中，在連續治療組中，觀察到可能由于血漿容量增加引起的血液稀釋(紅細胞計數減少)。相比之下，在間歇治療組中，當減少給予A化合物至每周兩次時，觀察到紅細胞計數增加。這些結果表明，重復停藥/給予A化合物時血液稀釋得到改善。
圖6表示各組的心臟重量。該圖中，在連續治療組中，觀察到與血漿容量長期增加有關的心臟重量顯著增加。另一方面，在間歇治療組中，心臟重量的數值與連續治療組的數值相比則降低。這些結果表明，重復停藥/給予A化合物時抑制心臟重量的增加。
綜合上述結果，證明在減少劑量前給予有效劑量的胰島素增敏劑以改善胰島素抵抗，尤其能夠在維持血糖水平得到良好控制的同時，減輕胰島素增敏劑的副作用(例如紅細胞計數減少和心臟重量增加)。另外，在重復停藥及給藥前，給予有效劑量的胰島素增敏劑也能獲得類似的效果。
僅此類副作用受抑制作用可能的原因包括，通過給予有效劑量的胰島素增敏劑，一旦胰島素抵抗大大地改善，該改善的狀態便持續穩定，即使在藥物減少或者停藥后，仍維持良好的血糖控制。或者，由于血漿容量增加等副作用，與胰島素增敏劑本身的劑量成比例的誘導，減少給藥劑量或者停藥可能引起紅細胞計數迅速的、劑量依賴性恢復并減少心臟重量增加。
根據上述結果，通過實施下述給藥周期(1)給予胰島素增敏劑的有效劑量，(2)然后其劑量顯著降至低劑量或者停藥(在停藥的情況下，優選一周給藥1-3天，更優選一周2天)，在有利地控制血糖水平的同時，能夠減輕胰島素增敏劑的副作用，因而提供了極好的胰島素增敏劑給藥方法。此外，既然能夠長期安全地使用胰島素增敏劑，就排除了額外攝取其它用于預防或治療不良反應的藥物的需要，加之劑量減少，對于極大地減輕患者的負擔將是非常有效的。
權利要求
1.一種含有胰島素增敏劑作為有效成分的藥物組合物，其特征在于在疾病的治療方法中，所述胰島素增敏劑的給藥周期重復一次以上，其中胰島素增敏劑的劑量在給藥期內減少或者停藥。
2.一種含有胰島素增敏劑作為有效成分的藥物組合物，其特征在于在疾病的治療方法中，所述胰島素增敏劑的劑量在給藥期內減少。
3.一種含有胰島素增敏劑作為有效成分的藥物組合物，其特征在于在疾病的治療方法中，所述胰島素增敏劑的劑量在給藥期內減少到最初劑量的1/10-1/100。
4.一種含有胰島素增敏劑作為有效成分的藥物組合物，其特征在于在疾病的治療方法中，所述胰島素增敏劑的給藥從每日給藥改為每周給藥1-3日。
5.權利要求1-4中任一項的藥物組合物，其中所述含有胰島素增敏劑作為有效成分的藥物組合物是用于預防或治療糖尿病的藥物組合物。
6.權利要求1-4中任一項的藥物組合物，其中所述含有胰島素增敏劑作為有效成分的藥物組合物是用于預防或治療葡萄糖耐量減低(IGT)的藥物組合物。
7.權利要求1-4中任一項的藥物組合物，其中所述含有有效劑量的胰島素增敏劑作為有效成分的藥物組合物是用于預防或治療胰島素抵抗相關疾病的藥物組合物。
8.一種含有低劑量以下的胰島素增敏劑作為有效成分并用于給予治療對象的藥物組合物，該治療對象是通過服用含有胰島素增敏劑作為有效成分的藥物，使其血糖水平得到控制。
9.權利要求1-8中任一項的藥物組合物，其中所述胰島素增敏劑是PPARγ激動劑。
10.權利要求1-8中任一項的藥物組合物，其中所述胰島素增敏劑是噻唑烷二酮類胰島素增敏劑。
11.權利要求1-8中任一項的藥物組合物，其中所述胰島素增敏劑是由下式所表示的吡格列酮、羅格列酮、MCC-555、NN-2344、BMS-298585、AZ-242、LY-519818或TAK-559吡格列酮 羅格列酮 3-(2，4-二氯芐基)-2-甲基-N-(戊基磺酰基)-3H-苯并咪唑-5-甲酰胺(FK-614)、5-[4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)芐基]噻唑烷-2，4-二酮或其藥理上可接受的鹽。
12.權利要求1-8中任一項的藥物組合物，其中所述胰島素增敏劑是由下式所表示的吡格列酮、羅格列酮、MCC-555、NN-2344、BMS-298585、AZ-242、LY-519818或TAK-559 吡格列酮 羅格列酮 5-[4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)芐基]噻唑烷-2，4-二酮或其藥理上可接受的鹽。
13.權利要求1-8中任一項的藥物組合物，其中所述胰島素增敏劑是由下式所表示的吡格列酮或羅格列酮吡格列酮 羅格列酮，5-[4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)芐基]噻唑烷-2，4-二酮或其藥理上可接受的鹽。
14.權利要求1-8中任一項的藥物組合物，其中所述胰島素增敏劑是5-[4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)芐基]噻唑烷-2，4-二酮或其藥理上可接受的鹽。
15.一種含有胰島素增敏劑作為有效成分的糖尿病治療用治療劑，其特征在于在糖尿病的治療方法中，所述胰島素增敏劑的劑量在給藥期內減少。
16.一種含有胰島素增敏劑作為有效成分的糖尿病治療用治療劑，其中糖尿病的治療方法包括以下步驟(a)給予治療對象所述胰島素增敏劑，其用量對于所述治療對象是有效的，然后(b)給予所述治療對象低劑量的胰島素增敏劑，因此在治療對象中，在防止副作用的同時，達到糖尿病的治療效果。
17.權利要求16的糖尿病治療用治療劑，其中所述副作用是由胰島素增敏劑引起的。
18.權利要求16的糖尿病治療用治療劑，其中所述副作用是胰島素增敏劑引起的血液稀釋。
19.權利要求15-18中任一項的糖尿病治療用治療劑，其中所述胰島素增敏劑是PPARγ激動劑。
20.權利要求15-18中任一項的糖尿病治療用治療劑，其中所述胰島素增敏劑是噻唑烷二酮類胰島素增敏劑。
21.權利要求15-18中任一項的糖尿病治療用治療劑，其中所述胰島素增敏劑是由下式所表示的吡格列酮、羅格列酮、MCC-555、NN-2344、BMS-298585、AZ-242、LY-519818或TAK-559 吡格列酮 羅格列酮 3-(2，4-二氯芐基)-2-甲基-N-(戊基磺酰基)-3H-苯并咪唑-5-甲酰胺(FK-614)、5-[4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)芐基]噻唑烷-2，4-二酮或其藥理上可接受的鹽。
22.權利要求15-18中任一項的糖尿病治療用治療劑，其中所述胰島素增敏劑是5-[4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)芐基]噻唑烷-2，4-二酮或其藥理上可接受的鹽。
23.胰島素增敏劑在制備藥物中的用途，其特征在于在治療糖尿病時，胰島素增敏劑作為有效成分在給藥期內按減少劑量用藥。
24.胰島素增敏劑在制備含有低劑量以下的胰島素增敏劑作為有效成分并用于給予治療對象的藥物中的用途，該治療對象是通過服用含有胰島素增敏劑作為有效成分的藥物，使其血糖水平得到控制。
25.權利要求23或24的用途，其中所述胰島素增敏劑是5-[4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)芐基]噻唑烷-2，4-二酮或其藥理上可接受的鹽。
26.一種包括藥物的藥盒，所述藥盒包括(a)含有有效劑量的胰島素增敏劑的藥物，和(b)含有低劑量的胰島素增敏劑的藥物，用法是先使用含有有效劑量的胰島素增敏劑的藥物，在癥狀充分改善后，再使用含有低劑量的胰島素增敏劑的藥物。
27.一種包括糖尿病治療藥物的糖尿病治療用藥盒，所述藥盒包括(a)含有有效劑量的胰島素增敏劑的藥物，和(b)含有低劑量的胰島素增敏劑的藥物，用法是先使用含有有效劑量的胰島素增敏劑的藥物，在血糖水平充分降低后，再使用含有低劑量的胰島素增敏劑的藥物。
28.權利要求26或27的糖尿病治療用藥盒，其中所述胰島素增敏劑是5-[4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)芐基]噻唑烷-2，4-二酮或其藥理上可接受的鹽。
29.胰島素增敏劑在制備包括疾病治療藥物的藥盒中的用途，所述藥盒包括(a)含有有效劑量的胰島素增敏劑的藥物，和(b)含有低劑量的胰島素增敏劑的藥物，用法是先使用含有有效劑量的胰島素增敏劑的藥物，在癥狀充分改善后，再使用含有低劑量的胰島素增敏劑的藥物。
30.胰島素增敏劑在制備包括糖尿病治療藥物的藥盒中的用途，所述藥盒包括(a)含有有效劑量的胰島素增敏劑的藥物，和(b)含有低劑量的胰島素增敏劑的藥物，用法是先使用含有有效劑量的胰島素增敏劑的藥物，在血糖水平充分降低后，再使用含有低劑量的胰島素增敏劑的藥物。
31.權利要求29或30的用途，其中所述胰島素增敏劑是5-[4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)芐基]噻唑烷-2，4-二酮或其藥理上可接受的鹽。
32.一種治療疾病的藥物的制備方法，其特征在于使用含有有效劑量的胰島素增敏劑的藥物和含有低劑量的胰島素增敏劑的藥物。
33.一種治療糖尿病的藥物的制備方法，其特征在于使用含有有效劑量的胰島素增敏劑的藥物和含有低劑量的胰島素增敏劑的藥物。
34.權利要求32或33的藥物的制備方法，其中所述胰島素增敏劑是5-[4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)芐基]噻唑烷-2，4-二酮或其藥理上可接受的鹽。
35.一種疾病的治療方法，其特征在于所述方法包括將以下給藥周期重復一次以上(a)給予治療對象有效劑量的胰島素增敏劑，(b)然后給予治療對象低劑量的胰島素增敏劑或者停藥。
36.一種疾病的治療方法，其特征在于所述方法包括給予治療對象有效劑量的胰島素增敏劑，然后給予低劑量的胰島素增敏劑。
37.一種糖尿病的治療方法，其特征在于所述方法包括給予治療對象有效劑量的胰島素增敏劑，然后給予低劑量的胰島素增敏劑。
38.一種糖尿病的治療方法，其特征在于所述方法包括給予治療對象有效劑量的胰島素增敏劑，然后給予低劑量的胰島素增敏劑以減輕胰島素增敏劑引起的副作用。
39.權利要求35-38中任一項的治療方法，其中所述胰島素增敏劑是5-[4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)芐基]噻唑烷-2，4-二酮或其藥理上可接受的鹽。
全文摘要
本發明提供在維持良好藥效的同時，抑制任何副作用(例如水腫等)，從而確保高安全性的疾病的治療方法。本發明還提供含有胰島素改善劑作為有效成分的藥物組合物，其特征在于將胰島素改善劑的給藥周期重復至少一次，其中胰島素改善劑的劑量在給藥期內減少或者停藥。
文檔編號A61K31/192GK1972715SQ20058001658
公開日2007年5月30日 申請日期2005年3月25日 優先權日2004年3月29日
發明者神田升一, 荒木一司, 大隅潤 申請人:三共株式會社