專利名稱：作為抗病毒劑使用的4－羧基吡唑衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作為抗病毒劑使用的新的4-羧基吡唑衍生物。具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及丙型肝炎病毒(HCV)復(fù)制的新的抑制劑。
背景技術(shù)：
HCV感染在全世界范圍內(nèi)是造成人類肝疾病的主要原因。在美國(guó)，估算有四百五十萬(wàn)的美國(guó)人為慢性HCV感染者。雖然僅有30％的急性感染是有癥狀的，但是大于85％的感染個(gè)體發(fā)展成慢性的、持久性的感染。美國(guó)1997年用于HCV感染的治療費(fèi)用估計(jì)為54.6億美元，在全世界，估計(jì)超過(guò)2億的人為慢性HCV感染者。HCV感染是造成40-60％的慢性肝病和30％的肝移植的原因。在美國(guó)，慢性HCV感染占肝硬化、晚期肝病和肝癌的30％，CDC估計(jì)，到2010年，由于HCV導(dǎo)致的死亡數(shù)目將最低限度地增加到38,000/年。
由于病毒表面抗原高度的差異度，存在許多病毒基因型，以及所證明的免疫特異性，近期研制出成功的疫苗是不可能的。由于它被批準(zhǔn)用于治療慢性HCV感染，所以α-干擾素(單獨(dú)或與利巴韋林結(jié)合)已經(jīng)被廣泛使用。然而，不良副作用通常與這種治療有關(guān)類流感的癥狀，白血球減少癥，血小板減少癥，源于干擾素的抑郁癥，以及由利巴韋林導(dǎo)致的貧血(Lindsay，K.L.(1997)Hepatology 26(suppl 1)71S-77S)。與由其它5種主要HCV基因型所引起的感染相比，此治療對(duì)由HCV基因型1所引起的感染(其在發(fā)達(dá)國(guó)家的市場(chǎng)中占所有HCV感染的～75％)具有較少的效果。令人遺憾地是，僅僅～50-80％的患者對(duì)這種治療有反應(yīng)(通過(guò)血清HCV RNA水平的降低和肝酶的正常化來(lái)測(cè)定)，并且在那些治療的患者中，在停止治療的6個(gè)月內(nèi)50-70％發(fā)生復(fù)發(fā)。最近，隨著引入聚乙二醇化的干擾素(Peg-IFN)，最初和持續(xù)的應(yīng)答率都得到了實(shí)質(zhì)性的改善，Peg-IFN與利巴韋林的聯(lián)合治療構(gòu)成了治療的金牌標(biāo)準(zhǔn)。然而，與聯(lián)合治療相關(guān)的副作用以及基因型1患者中的受損反應(yīng)表現(xiàn)出有可能改進(jìn)對(duì)此疾病的治療。
在1989年第一次通過(guò)分子克隆確認(rèn)(Choo，Q-L等(1989)Science244359-362)，HCV現(xiàn)已廣泛地被接受為是輸血后非A、非-B型肝炎(NANBH)的最常見(jiàn)致病因素(Kuo，G等人(1989)Science 244362-364)。由于它的基因組結(jié)構(gòu)和序列同源性，此病毒被指定為黃病毒科家族中的新的屬種。像黃病毒科中的其它成員，如黃病毒(例如黃熱病病毒和登革熱病毒類型1-4)和鼠疫病毒(例如牛病毒性腹瀉病毒，邊境病病毒和典型的豬霍亂病毒)(Choo，Q-L等(1989)Science 244359-362；Miller，R.H.and R.H.Purcell(1990)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 872057-2061)，HCV是一種含有正極性單鏈RNA分子的包膜病毒。該HCV基因組為具有約340個(gè)堿基的長(zhǎng)的、高度保守的、非戴帽的5′非翻譯區(qū)(NTR)的約9.6千堿基對(duì)(kb)，其功能為內(nèi)核糖體進(jìn)入位點(diǎn)(IRES)(Wang CY等人′An RNA pseudoknot is an essential structural element ofthe internal ribosome entry site located within the hepatitis C virus 5′noncodingregion′RNA-A Publication of the RNA Society.1(5)526-537，1995Jul.)。緊跟著此單元的為編碼單個(gè)長(zhǎng)的可譯框架(ORF)的區(qū)域，該可譯框架編碼含結(jié)構(gòu)性和非結(jié)構(gòu)性病毒蛋白質(zhì)的～3000個(gè)氨基酸的多肽。
當(dāng)進(jìn)入到所述細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中時(shí)，此RNA直接翻譯成包含結(jié)構(gòu)性和非結(jié)構(gòu)性病毒蛋白質(zhì)的～3000個(gè)氨基酸的多肽。隨后，通過(guò)宿主和病毒編碼的蛋白水解酶的結(jié)合，將這種大的多肽加工成各個(gè)結(jié)構(gòu)性和非結(jié)構(gòu)性蛋白(Rice，C.M.(1996)in B.N.Fields，D.M.Knipe and P.M.Howley(eds)Virology 2ndEdition，p931-960；Raven Press，N.Y.)。在長(zhǎng)的ORF末端的終止密碼子之后，存在大致由三個(gè)區(qū)域組成的3′NTR～40堿基區(qū)域，其在各種基因型中為弱保守的，可變長(zhǎng)度的聚(U)/聚嘧啶序列，以及還被稱作″3′X-末尾″的高度保守的98堿基單元(Kolykhalov，A.等人(1996)J.Virology 703363-3371；Tanaka，T.等人(1995)Biochem Biophys.Res.Commun.215744-749；Tanaka，T.等人(1996)J.Virology 703307-3312；Yamada，N.等人(1996)Virology223255-261)。預(yù)測(cè)該3′NTR可形成穩(wěn)定的二級(jí)結(jié)構(gòu)，其對(duì)黑猩猩中的HCV生長(zhǎng)是必不可少的，并且據(jù)信其功能是引發(fā)和調(diào)節(jié)病毒RNA復(fù)制。
該HCV的NS5B蛋白(591個(gè)氨基酸，65kDa)(Behrens，S.E.等人(1996)EMBO J.1512-22)編碼RNA-依賴性RNA聚合酶(RdRp)活性，并含有存在于其它RNA病毒聚合酶中的規(guī)范基序。該NS5B蛋白在內(nèi)-型(橫過(guò)1b隔離群(isolate)的～95-98％氨基酸(aa)同一性)和間-型(基因型1a和1b隔離群之間的～85％aa同一性)都具有相當(dāng)良好的保守性。HCV NS5B RdRp活性對(duì)有傳染性的子代病毒體的增殖的必要性已經(jīng)在黑猩猩中得到了正式的證實(shí)(A.A.Kolykhalov等(2000)Journal of Virology，74(4)2046-2051)。因此，預(yù)測(cè)抑制NS5B RdRp活性(抑制RNA復(fù)制)可治療HCV感染。
基于上文，對(duì)識(shí)別合成的或生物學(xué)的化合物有顯著的需求，所述化合物具有抑制HCV的能力。
WO 0102385公開(kāi)了具有植物殺菌活性的某些4-吡唑基喹啉衍生物。
WO 0066562公開(kāi)了具有環(huán)氧合酶-2抑制活性的某些吡唑衍生物。
WO 9600218公開(kāi)了具有PDE IV抑制活性的某些吡唑衍生物。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及下文表示的新的4-羧基吡唑化合物，包含這些化合物的藥物組合物以及該化合物在治療病毒感染，尤其是HCV感染中的用途。
發(fā)明的詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明提供至少一種選自式(I)化合物的化學(xué)個(gè)體，及其鹽、溶劑合物和酯 其中A表示羥基；R1表示芳基，通過(guò)環(huán)碳原子連接的雜芳基，或通過(guò)環(huán)碳原子連接的雜環(huán)基，其每個(gè)可任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述的取代基選自-C1-6烷基、鹵素、-ORA、-SRA、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-CO2H、-CO2RD、-NRBRC、-NREC(O)RD、-NRECO2RD、-NREC(O)NRFRG、-SO2NRFRG、-SO2RD、硝基、氰基、-CF3、-OCF3、NRESO2RD、苯基和雜環(huán)基，其中所述的-C1-6烷基取代基本身可任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述的取代基選自-C5-9環(huán)烷基、鹵素、-NRBRC、-C(O)NRBRC、-NREC(O)RD、-SRA、-SO2RD、-ORA、氧代、苯基、雜芳基或雜環(huán)基；或R1表示-C1-6烷基或-C5-9環(huán)烷基；
R2表示被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的苯基，所述的取代基選自-C1-6烷基、鹵素、-ORA、-SRA、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-CO2H、-CO2RD、-NRBRC、-NREC(O)RD、-NRECO2RD、-NREC(O)NRFRG、-SO2NRFRG、-SO2RD、硝基、氰基和雜環(huán)基；或R2表示-(CH2)nC5-7環(huán)烷基，其在環(huán)烷基上任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述的取代基選自-C1-6烷基、＝CH(CH2)tH、-ORA、-SRA、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-CO2H、-CO2RD、-NRBRC、-NREC(O)RD、-NRECO2RD、-NREC(O)NRFRG、-SO2NRFRG、-SO2RD、氟、硝基、氰基、氧代和雜環(huán)基，或其中兩個(gè)取代基可以一起形成C1-2亞烷基橋(bridge)取代基；t表示0、1、2、3或4；n表示0或1；R3表示雜環(huán)基或雜芳基；或任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的苯基，所述的取代基選自-C1-6烷基、鹵素、-ORA、-SRA、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-CO2H、-CO2RD、-NRBRC、-NREC(O)RD、-NRECO2RD、-NREC(O)NRFRG、-SO2NRFRG、-SO2RD、硝基、氰基和雜環(huán)基；或R3表示任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的-C1-6烷基，所述的取代基選自-C1-6烷基、-ORA、-SRA、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-CO2H、-CO2RD、-NRBRC、-NREC(O)RD、-NRECO2RD、-NREC(O)NRFRG、-SO2NRFRG、-SO2RD、氟、硝基、氰基、氧代、苯基、雜芳基和雜環(huán)基；R4表示氫；RA表示氫、-C1-6烷基、芳烷基、雜芳基烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基；RB和RC獨(dú)立地表示氫、-C1-6烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基；或RB和RC與它們相連的氮原子一起形成5或6元飽和環(huán)狀基團(tuán)；RD選自-C1-6烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、芳烷基和雜芳基烷基；RE表示氫或-C1-6烷基；RF和RG獨(dú)立地選自氫、-C1-6烷基、芳基、雜芳基、芳烷基和雜芳基烷基；或RF和RG與它們相連的氮原子一起形成5或6元飽和環(huán)狀基團(tuán)。
另一方面，本發(fā)明提供至少一種選自式(I)化合物的化學(xué)個(gè)體，及其生理學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物和酯在人或獸醫(yī)藥治療中的用途，特別是在治療或預(yù)防病毒感染、特別是HCV感染中的用途。
可以理解，在此所指的治療和/或療法包括，但不局限于疾病的防止、延遲、預(yù)防、治療和治愈。此外，還可以理解，在此所指的治療或預(yù)防HCV感染包括治療或預(yù)防與HCV有關(guān)的疾病例如肝纖維化、肝硬化和肝細(xì)胞癌。
在另一可選方面，本發(fā)明提供一種治療患病毒感染、特別是HCV感染的人或動(dòng)物患者的方法，該方法包括給藥所述人或動(dòng)物患者有效量的至少一種選自式(I)化合物的化學(xué)個(gè)體，及其生理學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物和酯。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供至少一種選自式(I)化合物的化學(xué)個(gè)體，及其生理學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物和酯在制備用于治療和/或預(yù)防病毒感染、特別是HCV感染的藥物中的用途。
可以理解，本發(fā)明的化學(xué)個(gè)體可以含有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱碳原子，并且可以以外消旋體、非對(duì)映異構(gòu)體和旋光體的形式存在。所有這些外消旋化合物、對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
一方面，本發(fā)明提供至少一種選自式(Ia)化合物的化學(xué)個(gè)體，及其鹽、溶劑合物和酯 其中A表示羥基；R1表示芳基，通過(guò)環(huán)碳原子連接的雜芳基，通過(guò)環(huán)碳原子連接的雜環(huán)基，每個(gè)任選被Q-R5取代；或R1表示-CH＝CHR6、-C1-6烷基或-C5-9環(huán)烷基；R2表示被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的苯基，所述的取代基選自-C1-6烷基、鹵素、-ORA、-SRA、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-CO2H、-CO2RD、-NRBRC、-NREC(O)RD、-NRECO2RD、-NREC(O)NRFRG、-SO2NRFRG、-SO2RD、硝基、氰基、氧代和雜環(huán)基；或R2表示-(CH2)nC5-7環(huán)烷基，其在環(huán)烷基上任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述的取代基選自-C1-6烷基、-ORA、-SRA、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-CO2H、-CO2RD、-NRBRC、-NREC(O)RD、-NRECO2RD、-NREC(O)NRFRG、-SO2NRFRG、-SO2RD、氟、硝基、氰基、氧代和雜環(huán)基，或其中兩個(gè)取代基可以一起形成C1-2亞烷基橋取代基；n表示0或1；R3表示雜環(huán)基或雜芳基；或任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的苯基，所述的取代基選自-C1-6烷基、鹵素、-ORA、-SRA、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-CO2H、-CO2RD、-NRBRC、-NREC(O)RD、-NRECO2RD、-NREC(O)NRFRG、-SO2NRFRG、-SO2RD、硝基、氰基、氧代和雜環(huán)基；或R3表示任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的-C1-6烷基，所述的取代基選自-C1-6烷基、-ORA、-SRA、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-CO2H、-CO2RD、-NRBRC、-NREC(O)RD、-NRECO2RD、-NREC(O)NRFRG、-SO2NRFRG、-SO2RD、氟、硝基、氰基、氧代、苯基、雜芳基和雜環(huán)基；R4表示氫或未取代的-C1-4烷基；R5表示芳基、雜芳基或雜環(huán)基；R6表示甲基丙基、正丁基或環(huán)己基、或任選被氟取代的苯基；R7表示C1-3烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；Q表示-C2-4亞鏈烯基-、-C1-4亞烷基-、-O-C1-4亞烷基-或-C1-4亞烷基-O-，其中每個(gè)-C2-4鏈烯基-和-C1-4亞烷基-可以任選被-S(O)mR7取代；m表示0、1或2；RA表示氫、-C1-6烷基、芳烷基、雜芳基烷基、芳基或雜芳基；RB和RC獨(dú)立地表示氫、-C1-6烷基、芳基、或雜芳基；或RB和RC與它們相連的氮原子一起形成5或6元飽和環(huán)狀基團(tuán)；RD選自-C1-6烷基、芳基、雜芳基、芳烷基和雜芳基烷基；RE表示氫或-C1-6烷基；RF和RG獨(dú)立地選自氫、-C1-6烷基、芳基、雜芳基、芳烷基和雜芳基烷基；或RF和RG與它們相連的氮原子一起形成5或6元飽和環(huán)狀基團(tuán)。
另一方面，本發(fā)明提供至少一種選自式(Ib)化合物的化學(xué)個(gè)體，及其鹽、溶劑合物和酯 其中A表示羥基；R1表示芳基，通過(guò)環(huán)碳原子連接的雜芳基，通過(guò)環(huán)碳原子連接的雜環(huán)基，或-C1-6烷基；R2表示被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的苯基，所述的取代基選自C1-6烷基、鹵素、ORA、SRA、C(O)NRBRC、C(O)RD、CO2H、CO2RD、NRBRC、NREC(O)RD、NRECO2RD、NREC(O)NRFRG、SO2NRFRG、SO2RD、硝基、氰基、氧代和雜環(huán)基；或R2表示-(CH2)nC5-7環(huán)烷基，其在環(huán)烷基上任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述的取代基選自C1-6烷基、ORA、SRA、C(O)NRBRC、C(O)RD、CO2H、CO2RD、NRBRC、NREC(O)RD、NRECO2RD、NREC(O)NRFRG、SO2NRFRG、SO2RD、氟、硝基、氰基、氧代和雜環(huán)基，或其中兩個(gè)取代基可以一起形成C1-2亞烷基橋；n表示0或1；R3表示雜環(huán)基；或任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的苯基，所述的取代基選自C1-6烷基、鹵素、ORA、SRA、C(O)NRBRC、C(O)RD、CO2H、CO2RD、NRBRC、NREC(O)RD、NRECO2RD、NREC(O)NRFRG、SO2NRFRG、SO2RD、硝基、氰基、氧代和雜環(huán)基；或R3表示任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的C1-6烷基，所述的取代基選自C1-6烷基、ORA、SRA、C(O)NRBRC、C(O)RD、CO2H、CO2RD、NRBRC、NREC(O)RD、NRECO2RD、NREC(O)NRFRG、SO2NRFRG、SO2RD、氟、硝基、氰基、氧代、苯基、雜芳基和雜環(huán)基；R4表示氫或未取代的C1-4烷基；RA表示氫、C1-6烷基、芳烷基、雜芳基烷基、芳基或雜芳基；RB和RC獨(dú)立地表示氫、C1-6烷基、芳基或雜芳基；或RB和RC與它們相連的氮原子一起形成5或6元飽和環(huán)狀基團(tuán)；RD選自C1-6烷基、芳基、雜芳基、芳烷基和雜芳基烷基；RE表示氫或C1-6烷基；RF和RG獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基、芳基、雜芳基、芳烷基和雜芳基烷基；或RF和RG與它們相連的氮原子一起形成5或6元飽和環(huán)狀基團(tuán)。
另一方面，本發(fā)明提供至少一種選自式(Ic)化合物的化學(xué)個(gè)體，及其鹽、溶劑合物和酯 其中A表示羥基；R1表示芳基，通過(guò)環(huán)碳原子連接的雜芳基，通過(guò)環(huán)碳原子連接的雜環(huán)基，每個(gè)任選被Q-R5取代；或R1表示-C5-7環(huán)烷基或-CH＝CHR6；R2表示-(CH2)nC5-7環(huán)烷基，其在環(huán)烷基上任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述的取代基選自-C1-6烷基、-ORA、-SRA、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-CO2H、-CO2RD、-NRBRC、-SO2RD、氟、氰基和氧代；或R2表示任選被一個(gè)或多個(gè)選自-C1-6烷基和鹵代的取代基取代的苯基；n表示0或1；R3表示雜環(huán)基；或任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的苯基，所述的取代基選自-C1-6烷基、鹵素、-ORA、-SRA、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-CO2H、-CO2RD、-NRBRC、-SO2RD、硝基、氰基、氧代和雜環(huán)基；或R3表示任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的-C1-6烷基，所述的取代基選自-C1-6烷基、-ORA、-SRA、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-CO2H、-CO2RD、-NRBRC、-SO2RD、氟、氰基、氧代、苯基、雜芳基和雜環(huán)基；R4表示氫或未取代的-C1-4烷基；R5表示芳基、雜芳基或雜環(huán)基；R6表示2-甲基丙基、正丁基或環(huán)己基、或任選被氟取代的苯基；R7表示C1-3烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；Q表示-C2-4亞鏈烯基-、-C1-4亞烷基-、-O-C1-4亞烷基-或-C1-4亞烷基-O-，其中每個(gè)-C2-4鏈烯基-和-C1-4亞烷基-可以任選被-S(O)mR7取代；m表示0、1或2；RA表示氫、-C1-6烷基、芳烷基、雜芳基烷基、芳基或雜芳基；RB和RC獨(dú)立地表示氫、-C1-6烷基、芳基或雜芳基；或RB和RC與它們相連的氮原子一起形成5或6元飽和環(huán)狀基團(tuán)；RD選自C1-6烷基、芳基、雜芳基、芳烷基和雜芳基烷基。
另一方面，本發(fā)明提供至少一種選自式(Id)化合物的化學(xué)個(gè)體，及其鹽、溶劑合物和酯 其中A表示羥基；
R1表示芳基，通過(guò)環(huán)碳原子連接的雜芳基，或通過(guò)環(huán)碳原子連接的雜環(huán)基；R2表示-(CH2)nC5-7環(huán)烷基，其在環(huán)烷基上任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述的取代基選自C1-6烷基、ORA、SRA、C(O)NRBRC、C(O)RD、CO2H、CO2RD、NRBRC、SO2RD、氟、氰基和氧代；n表示0或1；R3表示雜環(huán)基；或任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的苯基，所述的取代基選自C1-6烷基、鹵素、ORA、SRA、C(O)NRBRC、C(O)RD、CO2H、CO2RD、NRBRC、SO2RD、硝基、氰基、氧代和雜環(huán)基；或R3表示任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的C1-6烷基，所述的取代基選自C1-6烷基、ORA、SRA、C(O)NRBRC、C(O)RD、CO2H、CO2RD、NRBRC、SO2RD、氟、氰基、氧代、苯基、雜芳基和雜環(huán)基；R4表示氫或未取代的C1-4烷基；RA表示氫、C1-6烷基、芳烷基、雜芳基烷基、芳基或雜芳基；RB和RC獨(dú)立地表示氫、C1-6烷基、芳基或雜芳基；或RB和RC與它們相連的氮原子一起形成5或6元飽和環(huán)狀基團(tuán)；RD選自C1-6烷基、芳基、雜芳基、芳烷基和雜芳基烷基。
可以理解，如果合適的話，以下方面可以使用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)和(Id)的化合物。
一方面，R1表示苯基，通過(guò)環(huán)碳原子連接的雜芳基，或通過(guò)環(huán)碳原子連接的雜環(huán)基，其每個(gè)可任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述的取代基選自-C1-6烷基、鹵素、-ORA、-SRA、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-CO2H、-CO2RD、-NRBRC、-NREC(O)RD、-SO2RD、氰基、-CF3、-OCF3、NRESO2RD、苯基和雜環(huán)基，其中所述的-C1-6烷基取代基本身可任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述的取代基選自-C5-9環(huán)烷基、鹵素、-NRBRC、-C(O)NRBRC、-NREC(O)RD、-SRA、-SO2RD、ORA、苯基、雜芳基或雜環(huán)基；或R1表示-C1-6烷基或-C5-9環(huán)烷基(在另一方面，任選取代的環(huán)己烯基)；另一方面，R1表示一個(gè)取代基，選自苯基、3-羥基苯基、4-羥基苯基、3-(三氟甲基)苯基、4-(三氟甲基)苯基、4-乙酰基苯基、4-(乙酰基氨基)苯基、4-氨基苯基、4-(二甲基氨基)苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-(三氟甲氧基)苯基、4-(三氟甲氧基)苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、4-[(二甲基氨基)羰基]苯基、3，5-二甲基苯基、3-氯-5-氟苯基、3-氯-4-芐氧基苯基、3，5-雙-(三氟甲基)苯基、1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯(benzodioxol)-5-基、2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基、2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯(benzodioxin)-6-基、1H-吲哚-5-基、吲哚-6-基、苯并呋喃-6-基、3，4，5-三氟苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、4-甲磺酰基苯基、4-(苯硫基甲基)苯基、4-[(苯磺酰基)氨基]苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、4-氯-3-氟-苯基、4-氯-3-甲基苯基、3-氨基-4-甲基苯基、3-氟-4-甲基苯基、3，4-二氟苯基、4-聯(lián)苯基、4-(苯基磺酰基甲基)苯基、4-[(苯氧基)甲基]苯基、4-(苯氧基)苯基、4-[(1，3-噻唑-4-基甲基)氧基]苯基、4-[(E/Z)-2-苯基乙烯基]苯基、4-(2-苯基乙基)苯基、4-[(1，3-噻唑-4-基)乙基]苯基、4-[(1，3-噻唑-2-基)乙基]苯基、4-[2-(1H-吡唑-3-基)乙基]苯基、(E)-2-叔丁基乙烯基、(E)-己烯-1-基、(E)-2-環(huán)己基乙烯基、環(huán)己基、4-(2-環(huán)己基乙基)苯基、環(huán)己烯-1-基、環(huán)庚烯-1-基、4-甲基-1-環(huán)己烯-1-基、4-三氟甲基環(huán)己烯-1-基、4-芐氧基環(huán)己烯-1-基、(4，4-二甲基)環(huán)己烯-1-基、(E)-4-甲基-1-戊烯-1-基、(E)-2-苯基乙烯基、4-[(E)-2-(環(huán)己基)乙烯基]苯基、4-[(E)-2-苯基乙烯基]苯基、4-[(Z)-2-苯基乙烯基]苯基、4-[(E)-苯基-2-甲基乙烯基]苯基、4-[(E)-2-(3-吡唑基)-乙烯基]苯基、4-[(Z)-2-(3-吡唑基)乙烯基]苯基、4-[(E)-(吡啶-4-基)乙烯基]苯基、4-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-苯基、4-[2-(吡啶-2-基)乙基]苯基、4-[(E)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙烯基]苯基、4-[(E/Z)-(1，3-噻唑-2-基)乙烯基]苯基、4-[(E)-(1，3-噻唑-4-基)乙烯基]苯基、4-[(Z)-(1，3-噻唑-4-基)乙烯基]苯基、4-[(E)-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)乙烯基]苯基、4-[(E)-(呋喃-2-基)乙烯基]苯基、(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基、4-乙烯基苯基、4-(羥基甲基)苯基、4-乙基苯基、4-(1-甲基乙基)苯基、3-噻吩基、5-乙酰基-2-噻吩基、5-氯-2-噻吩基、5-甲基-2-噻吩基、5-苯基-2-噻吩基、1-(甲磺酰基)-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基、4-[(苯基氨基)羰基]苯基、4-{[(4-氟苯基)氨基]羰基}苯基、4-[(苯基羰基)氨基]苯基、4-[(3-甲基苯基羰基)氨基]苯基、4-[(3-氯苯基羰基)氨基]苯基、4-[(4-氟苯基羰基)氨基]苯基和4-[(環(huán)己基羰基)-氨基]苯基。
另一方面，R1表示一個(gè)取代基，其選自苯基、3-羥基苯基、4-羥基苯基、3-(三氟甲基)苯基、4-(三氟甲基)苯基、4-乙酰基苯基、4-(乙酰基氨基)苯基、4-氨基苯基、4-(二甲基氨基)苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-(三氟甲氧基)苯基、4-(三氟甲氧基)苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、4-[(二甲基氨基)羰基]苯基、3，5-二甲基苯基、3-氯-5-氟苯基、3，5-雙-(三氟甲基)苯基、1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基、2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基、2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基、1H-吲哚-5-基、3，4，5-三氟苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-甲磺酰基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、3-氟-4-氯苯基、3-甲基-4-氯苯基、3-氨基-4-甲基苯基、3-氟-4-甲基苯基、3，4-二氟苯基、4-聯(lián)苯基、4-[(苯基甲基)氧基]苯基、4-[(E/Z)-2-苯基乙烯基]苯基、4-(2-苯基乙基)苯基、(E)-己烯-1-基、(E)-2-環(huán)己基乙烯基、環(huán)己基、環(huán)己烯-1-基、4-甲基-1-環(huán)己烯-1-基、(E)-4-甲基-1-戊烯-1-基、(E)-2-苯基乙烯基、(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基、4-乙烯基苯基、4-(羥基甲基)苯基、4-乙基苯基、4-異丙基苯基、3-噻吩基、5-乙酰基-2-噻吩基、5-氯-2-噻吩基、5-甲基-2-噻吩基、5-苯基-2-噻吩基和1-(甲磺酰基)-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基。
另一方面，R1表示任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的苯基，所述的取代基選自-C1-6烷基、鹵素、-ORA、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-NRBRC、-NREC(O)RD、-SO2RD、氰基、-CF3、-OCF3、NRESO2RD、苯基和雜環(huán)基，其中所述的-C1-6烷基取代基本身可任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述的取代基選自-C(O)NRBRC、-NREC(O)RD、-SO2RD、ORA、苯基、雜芳基或雜環(huán)基；或R1表示-C5-9環(huán)烷基。
在另一方面中，R1不是任選取代的喹啉-4-基。
在另一方面中，R1不是4-(S(O)2RD)-苯基或4-(SRA)-苯基，其每個(gè)在苯環(huán)上進(jìn)一步被至少一個(gè)其它取代基取代。
在另一方面中，R1不是一個(gè)基團(tuán)，該基團(tuán)包含在每個(gè)3和4位被取代基取代的苯基，所述的取代基可以相同或不同并且選自-ORA和-SRA。
一方面，R2表示任選取代的C5-7環(huán)烷基，尤其是被C1-4烷基取代的C5-7環(huán)烷基。在另一方面中，R2表示反-4-甲基環(huán)己基、環(huán)己基甲基、4-甲基苯基、4-溴-2-氯苯基、2-羥基-反-4-甲基環(huán)己基、4-亞甲基環(huán)己基。在另一方面中，R2表示任選取代的-C5-6環(huán)烷基。在還有另一方面中，R2表示被-C1-4烷基取代的-C6環(huán)烷基，尤其是反-4-甲基環(huán)己基。
一方面，R3表示未取代的-C1-4烷基、苯基、[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]、4-哌啶基、{1-[(甲氧基)羰基]-4-哌啶基}、[1-(甲磺酰基)-4-哌啶基]、1-甲基-4-哌啶基、{1-[(乙基氨基)羰基]-4-哌啶基、{1-[(叔丁氧基)羰基]-4-哌啶基}、2-吡嗪基甲基、苯基甲基、環(huán)戊基、四氫-2H-吡喃-4-基、四氫-3-呋喃基、[1-乙酰基-4-哌啶基]。在另一方面，R3表示未取代的-C1-4烷基、苯基、[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]、{1-[(甲氧基)羰基]-4-哌啶基}、[1-(甲磺酰基)-4-哌啶基]、1-甲基-4-哌啶基、{1-[(乙基氨基)羰基]-4-哌啶基、2-吡嗪基甲基、苯基甲基、環(huán)戊基、四氫-2H-吡喃-4-基、四氫-3-呋喃基、[1-乙酰基-4-哌啶基]。在另一方面，R3表示未取代的C1-4烷基。在另一方面，R3表示1-甲基乙基、四氫-2H-吡喃-4-基、四氫-3-呋喃基或[1-(甲磺酰基)-4-哌啶基]。
一方面，R4表示氫。
可以理解，本發(fā)明包括在此所述的方面，以及合適的、方便的和優(yōu)選基團(tuán)的所有組合。
在此使用的″乙酰基″是指-C(O)CH3。
在此使用的″乙酰基氨基″是指-N(H)C(O)CH3。
除非另有說(shuō)明，在此所使用的″烷基″是指任選取代的烴基。所述的烷基烴基可以是直鏈的、支鏈的或環(huán)狀的、飽和或不飽和的。其中所述的烷基是直鏈或支鏈的，這些基團(tuán)的實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(異丙基)、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基或己基等。如果所述的烷基烴基是不飽和的，可以理解，在該基團(tuán)中至少有兩個(gè)碳原子，例如鏈烯基或炔基。如果所述的烷基烴基是環(huán)狀的，可以理解，在該基團(tuán)中至少有3個(gè)碳原子。一方面，烷基部分是-C1-4烷基。除非另有說(shuō)明，任選的取代基包括-C1-6烷基(未取代的)、＝CH(CH2)tH、氟、-CF3、-ORA、-SRA、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-CO2H、-CO2RD、-NRBRC、-NREC(O)RD、-NRECO2RD、-NREC(O)NRFRG、-SO2NRFRG、-SO2RD、硝基、氰基、氧代、芳基、雜芳基和雜環(huán)基。
在此所使用的術(shù)語(yǔ)″鏈烯基″是指含一個(gè)或多個(gè)碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈烴基。一方面，所述的鏈烯基具有2-6個(gè)碳原子。這些基團(tuán)的實(shí)例包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基或己烯基等。
在此所使用的術(shù)語(yǔ)″炔基″是指含一個(gè)或多個(gè)碳-碳三鍵的直鏈或支鏈烴基。一方面，所述的炔基具有2-6個(gè)碳原子。這些基團(tuán)的實(shí)例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基或己炔基等。
除非另有說(shuō)明，在此所使用的″環(huán)烷基″是指任選取代的、環(huán)狀烴基。所述的烴基可以是飽和或不飽和的、單環(huán)或橋接二環(huán)。如果所述的環(huán)烷基是飽和的，那么這些基團(tuán)的實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基等。如果所述的環(huán)烷基是不飽和的，那么這些基團(tuán)的實(shí)例包括環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基或環(huán)辛烯基等。一方面，所述的環(huán)烷基具有5-7個(gè)碳原子。一方面，環(huán)烷基部分是環(huán)己烯基、環(huán)戊烯基和環(huán)己基。除非另有說(shuō)明、所述的環(huán)烷基可以被一個(gè)或多個(gè)任選的取代基取代，所述的取代基包括-C1-6烷基(未取代的)、＝CH(CH2)tH、氟、-CF3、-ORA、-SRA、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-CO2H、-CO2RD、-NRBRC、-NREC(O)RD、-NRECO2RD、-NREC(O)NRFRG、-SO2NRFRG、-SO2RD、硝基、氰基、氧代、苯基和雜環(huán)基。
在此所使用的術(shù)語(yǔ)″烷氧基″是指-O-烷基，其中烷基如文中定義。這些基團(tuán)的例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基或己氧基等。
在此所使用的″芳基″是指任選取代的芳香族基團(tuán)，其至少具有一個(gè)具有共軛π電子體系的環(huán)，含有至多兩個(gè)共軛或稠合的環(huán)體系。″芳基″包括碳環(huán)芳基和聯(lián)芳基，其所有都是可以任選被取代的。一方面，″芳基″部分含有6-10個(gè)碳原子。一方面，″芳基″部分是未取代的、單取代的、二取代的或三取代的苯基。一方面，除非另有說(shuō)明，″芳基″取代基選自-C1-6烷基、鹵素、-ORA、-SRA、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-CO2H、-CO2RD、-NRBRC、-NREC(O)RD、-NRECO2RD、-NREC(O)NRFRG、-SO2NRFRG、-SO2RD、硝基、氰基、雜環(huán)基、-CF3、-OCF3和苯基。
在此所使用的″芳烷基″是指通過(guò)烷基與母體分子部分相連的芳基。
在此所使用的″羰基″是指-C(O)-。
在此所使用的″氰基″是指-CN。
在此所使用的術(shù)語(yǔ)″鹵素″或″鹵代″是指氟、氯、溴或碘原子。術(shù)語(yǔ)″氟″、″氯″、″溴″或″碘″也應(yīng)該如前解釋。
在此所使用的″雜芳基″是指任選取代的，5、6、8、9或10元，含1-4個(gè)選自N、O和S的雜原子的芳香族基團(tuán)，其中至少一個(gè)環(huán)具有共軛π電子體系，含有至多兩個(gè)共軛或稠合環(huán)體系。一方面，″雜芳基″部分是未取代的、單取代的、二取代的或三取代的(如果合適的話)吡啶基、吡嗪基、噻唑基、噻吩基、苯并二氧雜環(huán)戊烯基(benzodioxolyl)、苯并呋喃基、苯并二氧雜環(huán)己烯基(benzodioxinyl)和吲哚基。一方面，除非另有說(shuō)明，″雜芳基″取代基選自-C1-6烷基、鹵素、-ORA、-SRA、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-CO2H、-CO2RD、-NRBRC、-NREC(O)RD、-NRECO2RD、-NREC(O)NRFRG、-SO2NRFRG、-SO2RD、硝基、氰基、雜環(huán)基、-CF3和苯基。
在此所使用的″雜芳基烷基″是指通過(guò)烷基與母體分子部分相連的雜芳基。
在此所使用的″雜環(huán)的″和″雜環(huán)基″是指任選取代的、5或6元、飽和或部分飽和的環(huán)狀基團(tuán)，其含有1或2個(gè)選自N(任選被氫、-C1-6烷基、-C(O)RD、-C(O)NRBRC、-C(O)OR4、-SO2RD、芳基或雜芳基取代)、O、和S(任選被一個(gè)或兩個(gè)氧原子取代)的雜原子。環(huán)碳原子可以任選被-C1-6烷基、-C(O)RD或-SO2RD取代。一方面，除非另有說(shuō)明，″雜環(huán)的″部分是未取代的或單取代的四氫-2H-吡喃-4-基、哌啶基和1，2，3，6-四氫-4-吡啶基。
在此所使用的″硝基″是指-NO2。
在此所使用的″氧代″是指＝O。
在此所使用的″Ac″是指″乙酰基″，″Et″是指″乙基″，″iPr″是指″異丙基″，″Me″是指″甲基″，″OBn″是指″芐氧基″，和″Ph″是指″苯基″。
一方面，在本發(fā)明中使用的化學(xué)個(gè)體可以選自式(I)的化合物，其選自3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(1-環(huán)己烯-1-基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-氯-3-甲基苯基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-氟苯基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-吲哚基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-羥基苯基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-[4-(乙酰基氨基)苯基]-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-聯(lián)苯基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；
1-[4-(二甲基氨基)苯基]-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-[4-(甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-乙酰基苯基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4-[(三氟甲基)氧基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-氰基苯基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-{4-[(二甲基氨基)羰基]苯基}-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-(3-噻吩基)-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-(3，5-二甲基苯基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-(3-氯-5-氟苯基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-[3，5-雙(三氟甲基)苯基]-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-(3，4，5-三氟苯基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-氯苯基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-[3-(甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-(2-氟苯基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-(3-羥基苯基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(3-氟苯基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-氨基苯基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-(3-氯苯基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{3-[(三氟甲基)氧基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-氯-3-氟苯基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-(3-氟-4-甲基苯基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-(3，4-二氟苯基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-[(E)-1-己烯-1-基]-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-[(E)-2-環(huán)己基乙烯基]-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；
3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-[(E)-4-甲基-1-戊烯-1-基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-乙烯基苯基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-[4-(羥基甲基)苯基]-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-乙基苯基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-[4-(1-甲基乙基)苯基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-(5-乙酰基-2-噻吩基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-(5-氯-2-噻吩基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-(5-甲基-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-(5-苯基-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-((4-甲基)環(huán)己烯-1-基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](四氫-2H-吡喃-4-基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-苯并呋喃基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-(環(huán)庚烯-1-基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](四氫-2H-吡喃-4-基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-((4-甲基)環(huán)己烯-1-基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-(甲磺酰基)-4-哌啶基]氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-((4，4-二甲基)環(huán)己烯-1-基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](四氫-2H-吡喃-4-基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-(3-氯-4-芐氧基苯基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-芐氧基-環(huán)己烯-1-基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4，4-二甲基)環(huán)己烯-1-基)-3-{[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基}-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](四氫-2H-吡喃-4-基)氨基]-1-{4-[(E)-2-苯基乙烯基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](四氫-2H-吡喃-4-基)氨基]-1-{4-[(Z)-2-苯基乙烯基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4[(Z)-2-(3-吡唑基)-乙烯基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4[(E)-2-(3-吡唑基)-乙烯基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4[(E)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-乙烯基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](四氫-2H-吡喃-4-基)氨基]-1-{4-[(E)-2-(4-噻唑基)-乙烯基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](四氫-2H-吡喃-4-基)氨基]-1-{4-[(Z)-2-(4-噻唑基)-乙烯基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸；1-((E)-2-叔丁基-乙烯基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-((E)-2-苯基-乙烯基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-甲基-1-環(huán)己烯-1-基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-(3-氰基苯基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；3-{(1-甲基乙基)[(4-亞甲基環(huán)己基)羰基]氨基}-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-三氟甲基-環(huán)己烯-1-基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4-[(苯氧基)甲基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸；1-[4-(苯基磺酰基甲基)苯基]-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-[4-(苯硫基甲基)苯基]-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-[4-(苯氧基)苯基]-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-[4-{(1，3-噻唑-4-基甲基)氧基}苯基]-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-[4-([E]-苯基乙烯基)苯基]-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-[4-[Z]-苯基乙烯基))苯基]-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-[4-([E，Z]-(1，3-噻唑-2-基)乙烯基)苯基]-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-[4-([E]-苯基-2-甲基乙烯基)苯基]-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-[4-([E]-(吡啶-4-基)乙烯基)苯基]-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-[4-([E]-(1，3-噻唑-4-基)乙烯基)苯基]-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-[4-([E]-(呋喃-2-基)乙烯基))苯基]-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-[4-([E]-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)乙烯基)苯基]-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；3-[(環(huán)己基乙酰基)(1-甲基乙基)氨基]-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸；3-{(1-甲基乙基)[(4-甲基苯基)羰基]氨基}-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(4-溴-2-氯苯基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](苯基)氨基]-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸；3-{[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基][(反-4-甲基環(huán)己基)羰基]氨基}-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸；
3-([(反-4-甲基環(huán)己基)羰基]{1-[(甲氧基)羰基]-4-哌啶基}氨基)-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸；3-{[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基][1-(甲磺酰基)-4-哌啶基]氨基}-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基-4-哌啶基)氨基]-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸；3-{{1-[(乙基氨基)羰基]-4-哌啶基}[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基]氨基}-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](2-吡嗪基甲基)氨基]-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸；rel-3-[{[(1S，2R，4S)-2-羥基-4-甲基環(huán)己基]羰基}(1-甲基乙基)氨基]-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4-[(3-甲氧基苯基羰基)氨基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4-[(苯基甲基)氧基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸；1-(1H-吲哚-5-基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4-[(E/Z)-2-苯基乙烯基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-[4-(2-苯基乙基)苯基]-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](四氫-2H-吡喃-4-基)氨基]-1-{4-[2-苯基乙基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-[4-[(1，3-噻唑-4-基)-乙基]苯基]-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](四氫-2H-吡喃-4-基)氨基]-1-{4-[(1，3-噻唑-4-基)-乙基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸；1-環(huán)己基-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-[1-(甲磺酰基)-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基]-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](苯基甲基)氨基]-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸；3-{環(huán)戊基[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基]氨基}-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](四氫-2H-吡喃-4-基)氨基]-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸；3-{(1-乙酰基-4-哌啶基)[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基]氨基}-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](4-哌啶基)氨基]-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4-[(E)-2-環(huán)己基乙烯基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸；1-[4-(2-環(huán)己基乙基)苯基]-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4-[2-吡啶基乙烯基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4-[2-吡啶基乙基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4-[1，3-噻唑-2-基乙基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4-[2-(1H-吡唑-3-基)乙基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4-[(苯基氨基)羰基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4-[(苯基羰基)氨基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4-[(3-甲基苯基羰基)氨基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸；3-([(反-4-甲基環(huán)己基)羰基]{1-[(叔丁氧基)羰基]-4-哌啶基}氨基)-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4-[(4-氟苯基羰基)氨基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4-[(環(huán)己基羰基)氨基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-{[(4-氟苯基)氨基]羰基}苯基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{3-[(氯苯基羰基)氨基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4-[(苯磺酰基)氨基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-甲基-1-環(huán)己烯-1-基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4，4-二甲基-1-環(huán)己烯-1-基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](四氫-3-呋喃基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；及其鹽、溶劑合物和酯，以及如果合適的話，其各個(gè)對(duì)映異構(gòu)體。
一方面，在本發(fā)明中使用的化學(xué)個(gè)體可以選自式(I)的化合物，其選自3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-羥基苯基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-[4-(乙酰基氨基)苯基]-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-聯(lián)苯基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-[4-(二甲基氨基)苯基]-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-[4-(甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-乙酰基苯基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4-[(三氟甲基)氧基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-氰基苯基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-{4-[(二甲基氨基)羰基]苯基}-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-(3-噻吩基)-1H-吡唑-4-羧酸；3-([(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-(3，5-二甲基苯基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-(3-氯-5-氟苯基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-[3，5-雙(三氟甲基)苯基]-3-[[(反4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-(3，4，5-三氟苯基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-氯苯基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-[3-(甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-(2-氟苯基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；
1-(3-羥基苯基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(3-氟苯基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-氨基苯基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-(3-氯苯基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{3-[(三氟甲基)氧基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-氯-3-氟苯基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-氯-3-甲基苯基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-(3-氟-4-甲基苯基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-(3，4-二氟苯基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-[(1E)-1-己烯-1-基]-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-[(E)-2-環(huán)己基乙烯基]-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-[(1E)-4-甲基-1-戊烯-1-基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-乙烯基苯基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-[4-(羥基甲基)苯基]-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-乙基苯基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-[4-(1-甲基乙基)苯基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-(5-乙酰基-2-噻吩基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-(5-氯-2-噻吩基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-(5-甲基-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-(5-苯基-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(3-氰基苯基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；3-[(環(huán)己基乙酰基)(1-甲基乙基)氨基]-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸；3-{(1-甲基乙基)[(4-甲基苯基)羰基]氨基}-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(4-溴-2-氯苯基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](苯基)氨基]-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸；3-{[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基][(反-4-甲基環(huán)己基)羰基]氨基}-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸；3-([(反-4-甲基環(huán)己基)羰基]{1-[(甲氧基)羰基]-4-哌啶基}氨基)-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸；3-{[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基][1-(甲磺酰基)-4-哌啶基]氨基}-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基-4-哌啶基)氨基]-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸；3-{[1-[(乙基氨基)羰基]-4-哌啶基}[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基]氨基}-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸；
3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](2-吡嗪基甲基)氨基]-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸；3-[{[(1S，2R，4S)-2-羥基-4-甲基環(huán)己基]羰基}(1-甲基乙基)氨基]-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸；3-{(1-異丙基)[(4-亞甲基環(huán)己基)羰基]氨基}-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4-[(苯基甲基)氧基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸；1-(1H-吲哚-5-基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4-[(E/Z)-2-苯基乙烯基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-[4-(2-苯基乙基)苯基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-(1-環(huán)己烯-1-基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-[(E)-2-苯基乙烯基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-甲基-1-環(huán)己烯-1-基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-環(huán)己基-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-[1-(甲磺酰基)-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基]-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](苯基甲基)氨基]-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸；3-{環(huán)戊基[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基]氨基}-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](四氫-2H-吡喃-4-基)氨基]-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸；3-{(1-乙酰基-4-哌啶基)[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基]氨基}-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸；及其鹽、溶劑合物和酯，以及如果合適的話，它們的各個(gè)對(duì)映異構(gòu)體。
本發(fā)明還包括藥學(xué)上可接受的鹽絡(luò)合物。本發(fā)明還包括式(I)化合物的生理學(xué)上可接受的鹽。式(I)化合物的合適的生理學(xué)上可接受的鹽包括酸式鹽，例如鈉、鉀、鈣、鎂和四烷基銨等，或與合適的酸例如有機(jī)羧酸如乙酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、羥乙磺酸、乳糖酸和琥珀酸；有機(jī)磺酸如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸和對(duì)甲苯磺酸，以及無(wú)機(jī)酸如鹽酸、硫酸、磷酸和氨基磺酸等形成的單-或二-堿式鹽。
本發(fā)明還涉及式(I)化合物的溶劑合物，例如水合物。
本發(fā)明還涉及式(I)化合物的藥學(xué)上可接受的酯，例如，羧酸酯-COOR，其中R選自直鏈或支鏈烷基，例如正丙基、正丁基、烷氧基烷基(例如，甲氧基甲基)，芳烷基(例如芐基)，芳氧基烷基(例如苯氧基甲基)，芳基(例如任選被鹵素、-C1-4烷基或-C1-4-烷氧基或氨基取代的苯基)；或例如-CH2OC(O)R’或-CH2OCO2R’，其中R’是烷基(例如R’是叔丁基)。除非另有說(shuō)明，存在于這些酯中的任何烷基部分優(yōu)選含有1-18個(gè)碳原子，特別是1-4個(gè)碳原子。存在于這些酯中的任何芳基部分優(yōu)選包含苯基。
可以進(jìn)一步理解，本發(fā)明的某些化合物可以以不同的互變異構(gòu)體形式存在。所有互變異構(gòu)體都在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
方法其中A是羥基的式(I)化合物可以由式(II)化合物制備， 其中A是被保護(hù)的羥基，例如烷氧基、芐氧基或甲硅烷氧基，并且R1、R2、R3和R4如上式(I)所定義。例如，當(dāng)A是甲氧基或乙氧基，并且R1、R2、R3和R4如上式(I)所定義時(shí)，通過(guò)用合適的堿例如氫氧化鈉或氫氧化鋰水溶液，任選在溶劑如甲醇、四氫呋喃或其組合中處理。合適地，溫度在25-100℃的范圍內(nèi)，更優(yōu)選在50-100℃的范圍內(nèi)。或者，當(dāng)A是甲氧基或乙氧基，并且R1、R2、R3和R4如上式(I)所定義時(shí)，通過(guò)用碘化鋰在合適的溶劑如吡啶、二甲基吡啶或可力丁中、合適地在100-170℃的溫度范圍內(nèi)處理。
例如，當(dāng)A是叔丁氧基，并且R1、R2、R3和R4如上式(I)所定義時(shí)，通過(guò)用合適的酸如三氟乙酸處理。合適地，該反應(yīng)在溶劑如二氯甲烷中進(jìn)行。合適地，溫度在0-50℃的范圍內(nèi)，更優(yōu)選在15-30℃的范圍內(nèi)。
例如，當(dāng)A是甲硅烷氧基，并且R1、R2、R3和R4如上式(I)所定義時(shí)，通過(guò)用合適的氟源如氟化四丁基銨處理。該反應(yīng)在合適的溶劑如四氫呋喃中進(jìn)行。合適地，溫度在0-50℃的范圍內(nèi)，更優(yōu)選在15-30℃的范圍內(nèi)。
其中A是羥基的式(I)化合物，或其中A是烷氧基、芐氧基或甲硅烷氧基的式(II)化合物，可以通過(guò)式(III)化合物， 其中A是羥基或烷氧基、芐氧基或甲硅烷氧基，并且R1、R3和R4如上式(I)所定義；與合適的酰化劑反應(yīng)制備，酰化劑例如R2-C(O)-Y，其中Y為鹵原子，例如氯或溴，以及R2如上式(I)所定義。該反應(yīng)可以在合適的溶劑如二氯甲烷中，在合適的堿如吡啶或三乙胺存在下進(jìn)行，以及如果需要的話，接著除去任何保護(hù)基。當(dāng)R2表示脂肪族基團(tuán)時(shí)，可以任選使用膦如三苯基膦。合適的保護(hù)基可以在T W Greene and P G M Wuts ′Protective Groups inOrganic Synthesis′，3rdEd(1999)，J Wiley and Sons中找到，但不局限于那些。
在另一方面，式(II)化合物可以通過(guò)另一種式(II)化合物的合適變換進(jìn)行制備。例如，其中任何取代基包含-C2-4鏈烯基的式(II)化合物可以由合適的醛或酮取代基和磷內(nèi)鹽(phosphorous ylid)制備，所述的磷內(nèi)鹽由鹽在合適的堿如叔丁醇鉀存在下在合適的溶劑如THF中制備。任選地，反式和順式異構(gòu)體可以通過(guò)本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)進(jìn)行分離。
例如，其中任何取代基包含-C2-4烷基的式(II)化合物可以通過(guò)還原鏈烯基取代基來(lái)制備，例如使用氫氣任選在壓力下在合適的催化劑如鈀/碳存在下在合適的溶劑如乙醇中。
例如，其中任何取代基包含-C(O)NRARB的式(II)化合物可以通過(guò)合適的酸取代基與胺(HNRARB)，在偶聯(lián)劑如HATU存在下、在合適的堿如三乙胺存在下、在合適的溶劑如DMF中反應(yīng)來(lái)制備。或者，其中任何取代基包含-C(O)NRARB的式(II)化合物可以通過(guò)合適的酰基氯取代基與胺(HNRARB)，在合適的堿如三乙胺存在下、在合適的溶劑如二氯甲烷中反應(yīng)來(lái)制備。
例如，其中任何取代基包含-NREC(O)RD的式(II)化合物可以通過(guò)合適的胺取代基與羧酸(RDCO2H)，在偶聯(lián)劑如HATU存在下、在合適的堿如三乙胺存在下、在合適的溶劑如DMF中反應(yīng)來(lái)制備。或者，其中任何取代基包含-NREC(O)RD的式(II)化合物可以通過(guò)合適的胺取代基與酰基氯，在合適的堿如三乙胺存在下、在合適的溶劑如二氯甲烷中反應(yīng)來(lái)制備。
例如，其中任何取代基包含-NRESO2RD的式(II)化合物可以通過(guò)胺取代基與合適的磺酰氯，在合適的堿如三乙胺存在下、在合適的溶劑如二氯甲烷中反應(yīng)來(lái)制備。
例如，其中任何取代基包含-SO2NRFRG的式(II)化合物可以通過(guò)磺酰氯取代基與合適的胺(HNRFRG)，在合適的堿如三乙胺存在下、在合適的溶劑如二氯甲烷中反應(yīng)來(lái)制備。
例如，其中任何取代基包含-(CH2)nSRA，其中n＝0、1、2、3或4的式(II)化合物，可以通過(guò)硫醇-(CH2)nSH取代基或硫醇鹽(例如，硫代甲醇鈉)取代基與烷基鹵化物RAX其中X是鹵原子如溴，在合適的溶劑如DMF中、在合適的堿如三乙胺存在下反應(yīng)來(lái)制備。
例如，其中任何取代基包含-SO2RA的式(II)化合物可以通過(guò)其中取代基表示-SRA的化合物的氧化來(lái)制備，例如使用臭氧、高碘酸鈉、3-氯過(guò)苯甲酸或過(guò)氧化氫。
例如，其中任何取代基包含-(CH2)nORA的式(II)化合物可以通過(guò)醇-(CH2)nOH取代基，其中n＝0、1、2、3或4，與烷基鹵化物RAX其中X是鹵原子如溴，在合適的堿如三乙胺或氫化鈉存在下反應(yīng)來(lái)制備，或者，其中任何取代基包含-(CH2)pORA的式(II)化合物可以通過(guò)烷基鹵化物-(CH2)pX取代基，其中p＝1、2或3以及X是鹵原子如溴，與醇RAOH，任選在堿如三乙胺或氫化鈉存在下反應(yīng)來(lái)制備，或與醇鹽(例如甲醇鈉)在合適的溶劑如DMF中反應(yīng)來(lái)制備。
例如，其中任何取代基包含-(CH2)nNRARB其中n＝0、1、2、3或4的式(II)化合物可以通過(guò)胺-(CH2)nNHRB取代基與烷基鹵化物RAX其中X是鹵原子如溴，在合適的堿如三乙胺或氫化鈉存在下反應(yīng)來(lái)制備，或者，其中任何取代基包含-(CH2)nNRARB其中n＝0、1、2、3或4的式(II)化合物，可以通過(guò)醛取代基與胺，在還原劑如三乙酰氧基硼氫化鈉存在下、在合適的溶劑如二氯甲烷中反應(yīng)來(lái)制備。
其中A是烷氧基、芐氧基或甲硅烷氧基的式(III)化合物可由式(IV)化合物
其中A是烷氧基、芐氧基或甲硅烷氧基，以及R1和R4如上式(I)所定義，通過(guò)用合適的乙烯基醚或用合適的醛或合適的酮，在合適的酸如乙酸存在下、以及在合適的還原劑如三乙酰氧基硼氫化鈉存在下、在合適的溶劑如二氯甲烷中處理來(lái)制備。或者，其中A是烷氧基、芐氧基或甲硅烷氧基的式(III)化合物，可以由其中A是烷氧基、芐氧基或甲硅烷氧基，以及R1和R4如上式(I)所定義的式(IV)化合物，通過(guò)用合適的烷基化試劑R3-X其中X是鹵素基團(tuán)如氯化物、溴化物或碘化物，或X是磺酸酯如甲磺酸酯，在合適的溶劑如二甲基甲酰胺中、在合適的堿如三乙胺存在下處理來(lái)制備。
其中A是羥基的式(III)化合物，可以由其中A是烷氧基、芐氧基或甲硅烷氧基的式(III)化合物，例如通過(guò)用合適的堿、酸或如由式(II)化合物制備式(I)化合物中所述的氟源處理來(lái)制備。
式(IV)化合物可以通過(guò)使其中R1如上式(I)所定義的式(V)化合物R1-NHNH2(V) 與其中R4和A如上式(II)所定義、并且R’是-C1-4烷基(如乙基)的式(VI)化合物，在合適的溶劑如乙醇或二甲苯中，優(yōu)選在50-75℃的溫度范圍內(nèi)反應(yīng)來(lái)制備。
式(IV)化合物還可以通過(guò)使式(VII)化合物，R1-NH-N＝P(VII)其中R1如上式(I)所定義，P是合適的氮保護(hù)基如亞芐基(benzylidine)，與式(VI)化合物在合適的溶劑如乙醇或二甲苯中，優(yōu)選在50-75℃的溫度范圍內(nèi)反應(yīng)來(lái)制備。之后用合適的酸如鹽酸，在合適的溶劑如乙醇中處理，除去保護(hù)基并成環(huán)。
式(V)、(VI)和(VII)的化合物是市場(chǎng)上可買到的或本領(lǐng)域公知的。
式(II)化合物還可以通過(guò)使式(VIII)化合物
其中A是烷氧基、芐氧基或甲硅烷氧基，以及R1、R2和R4如上式(I)所定義；與合適的烷基化試劑R3-X其中X是鹵原子如氯、溴或碘，或X是磺酸酯如甲磺酸酯，在合適的溶劑如二甲基甲酰胺中、在合適的堿如三乙胺和氫化鈉存在下反應(yīng)來(lái)制備。
式(VIII)化合物可以由式(IV)化合物通過(guò)與合適的酰化劑如其中Y是鹵原子，優(yōu)選氯或溴，并且R2如上式(I)所定義的R2-C(O)-Y反應(yīng)來(lái)制備。合適地，該反應(yīng)在合適的溶劑如二氯甲烷中、在合適的堿如吡啶或三乙胺存在下進(jìn)行。例如，當(dāng)R2表示脂肪族基團(tuán)時(shí)，可以任選使用膦如三苯基膦來(lái)代替胺堿。
式(II)化合物還可以通過(guò)使式(IX)化合物 其中A是烷氧基、芐氧基或甲硅烷氧基，以及R2、R3和R4如上式(I)所定義；用芳基、雜芳基、環(huán)烯基或鏈烯基硼酸，在銅催化劑如乙酸銅(II)存在下處理來(lái)制備。合適地，該反應(yīng)在堿如吡啶存在下、在空氣中和在合適的溶劑如二氯甲烷或THF中、在10-30℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。或者，其中R1表示芳基或雜芳基的式(II)化合物可以通過(guò)使式(IX)化合物與芳基或雜芳基鹵化物或三氟甲磺酸酯(triflate)，在銅催化劑如碘化亞銅(I)存在下反應(yīng)來(lái)制備。合適地，該反應(yīng)在堿如碳酸鉀或反-1，2-二氨基環(huán)己烷或其組合存在下、在合適的溶劑如二烷或吡啶或其組合中、以及在90-110℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
其中R1表示雜芳基(例如2-吡啶基、2-嘧啶基、2-吡嗪基、2-噠嗪基)的式(II)化合物，還可以通過(guò)使式(IX)化合物
其中A是烷氧基、芐氧基或甲硅烷氧基，以及R2、R3和R4如上式(I)所定義；用2-鹵代雜芳基化合物在合適的堿如氫化鈉存在下、在合適的溶劑如二甲基甲酰胺中處理來(lái)制備。
其中A是烷氧基、芐氧基或甲硅烷氧基的式(IX)化合物可以由式(X)化合物的脫保護(hù)來(lái)制備， 其中A是烷氧基、芐氧基或甲硅烷氧基，以及R2、R3和R4如上式(I)所定義；以及P是合適的保護(hù)基。合適的保護(hù)基包括，但不局限于，芐基和叔丁氧基羰基。芐基可以通過(guò)使用氫氣與催化劑如鈀/碳、在合適的溶劑如乙醇中、任選在合適的酸如鹽酸存在下、以及任選在壓力下氫化來(lái)除去。叔丁氧基羰基可以使用酸如鹽酸或三氟乙酸來(lái)除去。
本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員可以理解，式(X)化合物可以由其中基團(tuán)R1是保護(hù)基而不是如式(I)所定義的基團(tuán)的式(III)、(IV)或(VIII)化合物，通過(guò)使用如上合成式(II)化合物所述的合成路線來(lái)制備。
其中A是-OR其中R選自直鏈或支鏈烷基、芳烷基、芳氧基烷基或芳基的式(I)化合物的酯，還可以通過(guò)酯化的標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)方法對(duì)其中A是羥基的式(I)化合物進(jìn)行酯化來(lái)制備。
可以理解，以非對(duì)映異構(gòu)體存在的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(VIII)、(IX)和(X)化合物可任選通過(guò)本領(lǐng)域公知的技術(shù)分離，例如通過(guò)柱色譜或重結(jié)晶方法分離。例如，使用手性醇形成酯，分離所得非對(duì)映異構(gòu)體，接著水解該酯，得到式(I)、(II)、(III)、(IV)、(VIII)、(IX)和(X)的單獨(dú)的對(duì)映異構(gòu)體的酸。
可以理解，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(VIII)、(IX)和(X)的外消旋化合物可以任選拆分成它們的單獨(dú)的對(duì)映異構(gòu)體。這些拆分可以方便地通過(guò)本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)方法完成。例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(VIII)、(IX)和(X)的外消旋化合物可以通過(guò)手性制備性HPLC拆分。或者，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(VIII)、(IX)和(X)的外消旋化合物，其含有合適的酸性基團(tuán)或堿性基團(tuán)如羧酸基團(tuán)或胺基，可以視情況通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)的分別與手性堿或酸試劑形成非對(duì)映異構(gòu)體鹽的方法來(lái)拆分。這些技術(shù)在本領(lǐng)域中是公知的。例如，外消旋化合物可以通過(guò)用手性酸如(R)-(-)-1，1′-聯(lián)萘基-2，2′-二基-磷酸氫鹽或(-)-二-O，O′-對(duì)甲苯基-L-酒石酸在合適的溶劑如異丙醇中處理來(lái)進(jìn)行拆分。或者，外消旋酸化合物可以使用手性堿如(S)-α甲基芐胺、(S)-α苯乙胺、(1S，2S)-(+)-2-氨基-1-苯基-1，3-丙烷-二醇、(-)麻黃堿(ephedrine)、奎寧、番木鱉堿來(lái)進(jìn)行拆分。然后，式(II)、(III)、(IV)、(VIII)、(IX)和/或(X)的各個(gè)對(duì)映異構(gòu)體通過(guò)如上外消旋化合物所述的化學(xué)方法處理成式(I)的對(duì)映異構(gòu)體化合物。
任何化學(xué)官能團(tuán)的合適操作和保護(hù)、式(I)化合物的合成通過(guò)類似于上述方法和實(shí)驗(yàn)部分所述的方法來(lái)完成。合適的保護(hù)基可以在T W Grcene and PG MWuts ′Protective Groups in Organic Synthesis′，3rdEd(1999)，J Wiley andSons中找到，但不局限于此。
實(shí)施例縮寫STRATA柱 可以從Phenomenex處獲得的Dual action SPE柱(cartridge)SPE 固相萃取柱TFA 三氟乙酸HPLC 高壓液相色譜DCM 二氯甲烷DMF N，N-二甲基甲酰胺THF 四氫呋喃EtOAc 乙酸乙酯AcOH乙酸DME 1，2-二甲氧基乙烷OASIS HLB柱 可以從Waters處獲得的樣品萃取柱hrs 小時(shí)HATU O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲-六氟磷酸鹽
TBDMS 叔丁基二甲基甲硅烷基HCl鹽酸MDAP HPLC 反相HPLC，在C18柱上，使用兩溶劑梯度洗脫，其中(A)含甲酸(0.1％)的水和(B)含甲酸(0.05％)的乙腈-水(95∶5v/v)作為洗脫液，并且級(jí)分(fraction)通過(guò)電噴射質(zhì)譜進(jìn)行分析。
ISCO Companion 自動(dòng)快速色譜儀，可以用從Presearch處獲得的UV吸收進(jìn)行級(jí)分分析。
所有質(zhì)譜分析使用電噴霧作為電離方法。
中間體13-[(1-甲基乙基)氨基]-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 將3-氨基-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯鹽酸鹽1(5g)在乙酸乙酯(100mL)和碳酸氫鈉半飽和溶液(100mL)之間進(jìn)行分配，分離有機(jī)層，干燥(Na2SO4)并濃縮至干。將殘余物(4.21g)溶于二氯甲烷(100mL)中，溶液用2-甲氧基丙烯(6.97mL，4當(dāng)量)、乙酸(4.17mL，4當(dāng)量)、三乙酰氧基硼氫化鈉(7.72g，2當(dāng)量)處理，并在室溫下在氮?dú)庵袛嚢柽^(guò)夜。將反應(yīng)混合物濃縮至干，用水(100mL)稀釋，加入碳酸氫鈉將pH調(diào)節(jié)到7并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。將合并的萃取液用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，濃縮至干并用硅膠色譜法純化，用乙酸乙酯/環(huán)己烷(1∶20)洗脫，得到標(biāo)題化合物。
MS計(jì)算值(C15H19N3O2+H)+274MS實(shí)測(cè)值(電噴射)(M+H)+＝2741.Massa，Silvio；Mai，Antonello；Artico，Marino；Corelli，F(xiàn)ederico；J.Heterocycl.Chem.；27；6；1990；p1805-1808中間體2
3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 將中間體1(158mg)在二氯甲烷(2mL)中的溶液用反-4-甲基環(huán)己烷碳酰氯2(185mg)、三苯基膦(258mg)處理，并在45℃攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物用二氯甲烷(3mL)稀釋，用碳酸氫鈉(6mL)洗滌，干燥(通過(guò)疏水性玻璃料)并濃縮至干。將殘余物用硅膠色譜法純化，用乙酸乙酯/環(huán)己烷(0∶100，5∶95，10∶90，15∶85-100∶0)洗脫，得到標(biāo)題化合物。
MS計(jì)算值(C23H31N3O3+H)+398MS實(shí)測(cè)值(電噴射)(M+H)+＝3982.WO 2004/052885中間體33-[(1-甲基乙基)氨基]-1-(苯基甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 通過(guò)類似于中間體1所述的方法，由3-氨基-1-(苯基甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯3制備。
MS計(jì)算值(C16H21N3O2+H)+288MS實(shí)測(cè)值(電噴射)(M+H)+＝2883.Chem.Pharm.Bull 1972，20(2)，391-398中間體43-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-(苯基甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 通過(guò)類似于中間體2所述的方法，用中間體3代替中間體1，得到標(biāo)題化合物。
MS計(jì)算值(C24H33N3O3+H)+412MS實(shí)測(cè)值(電噴射)(M+H)+＝412中間體53-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 將在乙醇(60mL)和濃鹽酸(0.6mL)中的中間體4(1.52g，3.7mmol)與10％鈀/碳(0.45g，濕的)一起常壓氫化16小時(shí)。反應(yīng)通過(guò)西萊特硅藻土填料(Celitepad)過(guò)濾，濾餅用乙醇洗滌。將合并的有機(jī)物濃縮，得到膠狀物。將此膠在DCM和飽和碳酸氫鈉溶液之間進(jìn)行分配，通過(guò)疏水性玻璃料，接著將有機(jī)物濃縮，得到標(biāo)題化合物。
MS計(jì)算值(C17H27N3O3+H)+322MS實(shí)測(cè)值(電噴射)(M+H)+＝322中間體63-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
向?qū)妆交鹚?84mg，0.62mmol)中加入乙酸銅(II)(85mg，0.47mmol)、中間體5(100mg，0.31mmol)和吡啶(50uL，0.62mmol)。將反應(yīng)在室溫下在空氣中攪拌16小時(shí)。除去溶劑，殘余物用MDAP HPLC純化，得到標(biāo)題化合物。
MS計(jì)算值(C24H33N3O3+H)+412MS實(shí)測(cè)值(電噴射)(M+H)+＝412下列化合物由相應(yīng)的市場(chǎng)上可買到的硼酸通過(guò)類似于中間體6所述的方法制成中間體71-(4-羥基苯基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯中間體83-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯中間體91-[4-(乙酰基氨基)苯基]-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯中間體101-(4-聯(lián)苯基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯中間體11
1-[4-(二甲基氨基)苯基]-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯中間體123-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-[4-(甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯中間體131-(4-乙酰基苯基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯中間體143-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4-[(三氟甲基)氧基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸乙酯中間體151-(4-氰基苯基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯中間體161-{4-[(二甲基氨基)羰基]苯基}-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯中間體173-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-(3-噻吩基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯中間體183-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯中間體191-(3，5-二甲基苯基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯中間體201-(3-氯-5-氟苯基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯中間體211-[3，5-雙(三氟甲基)苯基]-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯中間體221-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯中間體231-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯中間體241-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯中間體253-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-(3，4，5-三氟苯基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯中間體261-(4-氯苯基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯中間體273-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-[3-(甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯中間體283-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯中間體291-(2-氟苯基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯中間體301-(3-羥基苯基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯中間體313-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯中間體321-(3-氟苯基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯中間體331-(4-氨基苯基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯中間體341-(3-氯苯基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯中間體353-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{3-[(三氟甲基)氧基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸乙酯中間體361-(4-氯-3-氟苯基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯中間體371-(4-氯-3-甲基苯基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯中間體381-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯中間體391-(3-氟-4-甲基苯基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯中間體401-(3，4-二氟苯基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯中間體411-[(E)-1-己烯-1-基)]-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯中間體42
1-[(E)-2-環(huán)己基乙烯基]-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯中間體433-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-[(E)-4-甲基-1-戊烯-1-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯中間體441-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯中間體451-(4-乙烯基苯基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯中間體461-[4-(羥基甲基)苯基]-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯中間體471-(4-乙基苯基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯中間體483-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-[4-(1-甲基乙基)苯基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯中間體493-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4-[(苯基甲基)氧基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸乙酯中間體501-(1H-吲哚-5-基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯中間體511-(4-甲酰基苯基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯此化合物通過(guò)Biotage二氧化硅快速柱純化，用乙酸乙酯∶環(huán)己烷(20∶80)洗脫，得到標(biāo)題化合物。
中間體521-(1-環(huán)己烯-1-基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯此化合物通過(guò)在DCM和飽和碳酸氫鈉之間分配進(jìn)行純化，有機(jī)相用檸檬酸溶液洗滌，通過(guò)疏水性玻璃料，并濃縮。殘余物用10g二氧化硅SPE色譜法純化，用乙酸乙酯的DCM溶液梯度洗脫，直到洗脫出標(biāo)題化合物為止。
中間體533-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-[(E)-2-苯基乙烯基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯將此化合物通過(guò)在DCM和飽和碳酸氫鈉之間分配進(jìn)行純化，有機(jī)物用檸檬酸溶液洗滌，通過(guò)疏水性玻璃料，并濃縮。殘余物用10g二氧化硅SPE色譜法純化，用乙酸乙酯的DCM溶液洗脫，直到分離出標(biāo)題化合物為止。
中間體541-(4-苯氧基苯基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯中間體551-(3-氯-4-芐氧基苯基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯中間體561-(4-叔丁氧羰基氨基苯基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯中間體571-(4-叔丁氧羰基苯基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯中間體581-((E)-2-叔丁基-乙烯基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯中間體591-(4-氟苯基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯中間體601-(4-(苯基氨基羰基)苯基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
中間體611-(5-乙酰基-2-噻吩基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
向在干燥1，4-二烷(0.3mL)中的中間體5(100mg，0.31mmol)中加入2-溴-5-乙酰基噻吩(51mg，0.25mmol)、碳酸鉀(115mg，0.54mmol)、碘化亞銅(I)(4.9mg，0.02mmol)和反-1，2-二氨基環(huán)己烷(5.8mg，0.05mmol)。反應(yīng)在110℃攪拌過(guò)夜，冷卻，在DCM和2N鹽酸之間進(jìn)行分配，通過(guò)疏水性玻璃料，并將有機(jī)物濃縮。粗產(chǎn)物用MDAP HPLC純化，得到標(biāo)題化合物。
MS計(jì)算值(C23H31N3O3S+H)+446MS實(shí)測(cè)值(電噴射)(M+H)+＝446下列化合物由相應(yīng)的芳基鹵化物通過(guò)類似于中間體61所述的方法制成中間體621-(5-氯-2-噻吩基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯中間體633-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-(5-甲基-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯中間體643-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-(5-苯基-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
中間體653-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-(苯基甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 向中間體4(0.47g，1.14mmol)中加入THF(5ml)、乙醇(5ml)和2M氫氧化鋰(5mL)。反應(yīng)在室溫下攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和2N鹽酸之間進(jìn)行分配。分離有機(jī)層并用鹽水洗滌，在硫酸鈉中干燥并濃縮，得到標(biāo)題化合物。
MS計(jì)算值(C22H29N3O3+H)+384MS實(shí)測(cè)值(電噴射)(M+H)+＝384中間體663-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸 將在乙醇(40mL)和濃鹽酸(0.4mL)中的中間體65(0.44g，1.13mmol)與鈀/碳(0.12g，30wt％，濕的)常壓氫化16小時(shí)。反應(yīng)通過(guò)西萊特硅藻土填料過(guò)濾，將該填料用乙醇洗滌，濾液濃縮，得到標(biāo)題化合物。
MS計(jì)算值(C15H23N3O3+H)+294MS實(shí)測(cè)值(電噴射)(M+H)+＝294中間體673-[(環(huán)己基乙酰基)(1-甲基乙基)氨基]-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
向中間體1(200mg，0.86mmol)在干燥DCM(2mL)中的混合物中加入三苯基膦(338mg，1.30mmol)和環(huán)己烷乙酰氯(209mg，1.30mmol)。反應(yīng)在45℃攪拌過(guò)夜，然后再加入環(huán)己烷乙酰氯(69mg，0.43mmol)并繼續(xù)加熱16小時(shí)。將反應(yīng)冷卻，在DCM和飽和碳酸氫鈉之間進(jìn)行分配，通過(guò)疏水性玻璃料，并將有機(jī)物濃縮。將此濃縮液用20g二氧化硅SPE柱純化，用100％環(huán)己烷，接著在環(huán)己烷中增加5％的乙酸乙酯來(lái)洗脫，直到分離得到標(biāo)題化合物為止。
MS計(jì)算值(C23H31N3O3+H)+398MS實(shí)測(cè)值(電噴射)(M+H)+＝398中間體683-{(1-甲基乙基)[(4-甲基苯基)羰基]氨基}-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 向中間體1(200mg，0.86mmol)在干燥吡啶(2mL)中的混合物中加入4-甲基苯甲酰氯(201mg，1.30mmol)。反應(yīng)在室溫下攪拌過(guò)夜，然后再加入4-甲基苯甲酰氯(67mg，0.43mmol)并將反應(yīng)回流過(guò)夜。將反應(yīng)冷卻，在DCM和2N鹽酸之間進(jìn)行分配，通過(guò)疏水性玻璃料，并將有機(jī)物濃縮。將此濃縮液用10g二氧化硅SPE柱純化，用100％環(huán)己烷，接著在環(huán)己烷中增加5％的乙酸乙酯來(lái)洗脫，直到分離得到標(biāo)題化合物為止。
MS計(jì)算值(C23H25N3O3+H)+392MS實(shí)測(cè)值(電噴射)(M+H)+＝392中間體693-[[(4-溴-2-氯苯基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
通過(guò)類似于中間體68所述的方法進(jìn)行制備，用4-溴-2-氯苯甲酰氯代替4-甲基苯甲酰氯，得到標(biāo)題化合物。
MS計(jì)算值(C22H21BrClN3O3+H)+490/492MS實(shí)測(cè)值(電噴射)(M+H)+＝490/492中間體701-苯基-3-(苯基氨基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 向在干燥DCM(50mL)中的3-氨基-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(1g，4.32mmol)中加入苯基硼酸(1.05g，8.64mmol)、吡啶(683mg，8.64mmol)和乙酸銅(II)(1.18g，6.43mmol)。反應(yīng)在室溫下攪拌60小時(shí)以上。除去溶劑，殘余物用ISCO companion二氧化硅色譜法純化，用乙酸乙酯的環(huán)己烷溶液梯度洗脫，得到標(biāo)題化合物。
MS計(jì)算值(C18H17N3O2+H)+308MS實(shí)測(cè)值(電噴射)(M+H)+＝308中間體713-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](苯基)氨基]-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
通過(guò)類似于中間體2所述的方法，用中間體70代替中間體1，得到標(biāo)題化合物。
MS計(jì)算值(C26H29N3O3+H)+432MS實(shí)測(cè)值(電噴射)(M+H)+＝432中間體723-{[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基]氨基}-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 向3-氨基-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(500mg，2.16mmol)中加入干燥DCM(10mL)、反-4-甲基環(huán)己烷碳酰氯(0.37g，0.24mmol)和三乙胺(0.45mL，0.33mmol)。反應(yīng)在回流下攪拌過(guò)夜。反應(yīng)用飽和碳酸氫鈉終止，用DCM萃取，有機(jī)物在硫酸鈉中干燥并濃縮。用Biotage二氧化硅色譜法純化，用乙酸乙酯的DCM溶液梯度洗脫，得到標(biāo)題化合物。
MS計(jì)算值(C20H25N3O3+H)+356MS實(shí)測(cè)值(電噴射)(M+H)+＝356中間體733-{[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基][(反-4-甲基環(huán)己基)羰基]氨基}-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 向中間體72(200mg，0.56mmol)中加入干燥DMF(3mL)，接著加入氫化鈉[60％在油(20mg，0.84mmol)中]并攪拌30分鐘。加入N，N-二甲基溴乙酰胺(155mg，0.94mmol)并將反應(yīng)在室溫下攪拌過(guò)夜。除去溶劑，在DCM和水之間進(jìn)行分配，通過(guò)疏水性玻璃料，并將有機(jī)層濃縮。用ISCO companion二氧化硅色譜法純化，用乙酸乙酯的環(huán)己烷溶液梯度洗脫，得到標(biāo)題化合物。
MS計(jì)算值(C24H32N4O4+H)+441MS實(shí)測(cè)值(電噴射)(M+H)+＝441中間體741，1-二甲基乙基4-({4-[(乙氧基)羰基]-1-苯基-1H-吡唑-3-基}氨基)-1-哌啶羧酸酯 將3-氨基-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(2.5g，10.8mmol)溶于DCM(60mL)中，然后加入1，1-二甲基乙基4-氧代-1-哌啶羧酸酯(4.3g，21.6mmol)、乙酸(1.9g，32.4mmol)，接著加入三乙酰氧基硼氫化鈉(4.58g，21.6mmol)。將反應(yīng)在室溫下攪拌64小時(shí)以上，在DCM和飽和碳酸氫鈉之間進(jìn)行分配，通過(guò)疏水性玻璃料，并將有機(jī)層濃縮。用120g二氧化硅ISCO companion快速柱純化，用乙酸乙酯的環(huán)己烷溶液梯度洗脫，得到標(biāo)題化合物。
MS計(jì)算值(C22H30N4O4+H)+415MS實(shí)測(cè)值(電噴射)(M+H)+＝415中間體751，1-二甲基乙基4-({4-[(乙氧基)羰基]-1-苯基甲基-1H-吡唑-3-基}氨基)-1-哌啶羧酸酯
通過(guò)類似于中間體74所述的方法，用3-氨基-1-(苯基甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯代替3-氨基-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，得到標(biāo)題化合物。
MS計(jì)算值(C23H32N4O4+H)+429MS實(shí)測(cè)值(電噴射)(M+H)+＝429中間體761，1-二甲基乙基4-{{4-[(乙氧基)羰基]-1-苯基-1H-吡唑-3-基}[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基]氨基}-1-哌啶羧酸酯 向中間體74(4.2g，0.01mol)中加入干燥DCM(70mL)、三乙胺(2.7mL，0.02mol)和反-4-甲基環(huán)己烷碳酰氯(3.2g，0.02mol)。將反應(yīng)在45℃攪拌7小時(shí)，然后再加入反-4-甲基環(huán)己烷碳酰氯(1.6g，0.01mol)并再加熱2小時(shí)。將反應(yīng)冷卻，在DCM和飽和碳酸氫鈉之間進(jìn)行分配，通過(guò)疏水性玻璃料，并將有機(jī)物濃縮。用ISCO companion二氧化硅色譜法純化，用乙酸乙酯的環(huán)己烷溶液梯度洗脫，得到標(biāo)題化合物。
MS計(jì)算值(C30H42N4O5+H)+539MS實(shí)測(cè)值(電噴射)(M+H)+＝539中間體771，1-二甲基乙基4-{{4-[(乙氧基)羰基]-1-苯基甲基-1H-吡唑-3-基}[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基]氨基}-1-哌啶羧酸酯
通過(guò)類似于中間體76所述的方法，用中間體75代替中間體74，得到標(biāo)題化合物。
MS計(jì)算值(C31H44N4O5+H)+553MS實(shí)測(cè)值(電噴射)(M+H)+＝553中間體783-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](4-哌啶基)氨基]-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 將中間體76(2.7g，5.01mmol)溶于DCM(20mL)和三氟乙酸(20mL)中。將反應(yīng)攪拌過(guò)夜，除去溶劑，在DCM和飽和碳酸氫鈉之間進(jìn)行分配，并將有機(jī)物濃縮，得到標(biāo)題化合物。
MS計(jì)算值(C25H34N4O3+H)+439MS實(shí)測(cè)值(電噴射)(M+H)+＝439中間體793-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](4-哌啶基)氨基]-1-苯基甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
通過(guò)類似于中間體78所述的方法，用中間體77代替中間體76，得到標(biāo)題化合物。
MS計(jì)算值(C26H6N4O3+H)+453MS實(shí)測(cè)值(電噴射)(M+H)+＝453中間體804-{{4-[(乙氧基)羰基]-1-苯基-1H-吡唑-3-基}[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基]氨基}-1-哌啶羧酸甲酯 向中間體78(200mg，0.46mmol)中加入DCM(2mL)、三乙胺(0.076mL，0.55mmol)和氯甲酸甲酯(52mg，0.52mmol)。將反應(yīng)在室溫下攪拌，然后在DM和2N鹽酸之間進(jìn)行分配，通過(guò)疏水性玻璃料，并將有機(jī)層濃縮。用ISCO companion二氧化硅色譜法純化，用乙酸乙酯的環(huán)己烷溶液梯度洗脫，得到標(biāo)題化合物。
MS計(jì)算值(C27H36N4O5+H)+497MS實(shí)測(cè)值(電噴射)(M+H)+＝497中間體813-{[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基][1-(甲磺酰基)-4-哌啶基]氨基}-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
向中間體78(200mg，0.46mmol)中加入DCM(2mL)、三乙胺(0.076mL，0.55mmol)和甲磺酰氯(63mg，0.52mmol)。將反應(yīng)在室溫下攪拌，直到完成為止，然后在DCM和2N鹽酸之間進(jìn)行分配，通過(guò)疏水性玻璃料，并將有機(jī)層濃縮。用ISCO companion二氧化硅色譜法純化，用乙酸乙酯的環(huán)己烷溶液梯度洗脫，得到標(biāo)題化合物。
MS計(jì)算值(C26H36N4O5S+H)+517MS實(shí)測(cè)值(電噴射)(M+H)+＝517中間體823-{[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基][1-(甲磺酰基)-4-哌啶基]氨基}-1-苯基甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 通過(guò)類似于中間體81所述的方法，用中間體79代替中間體78，得到標(biāo)題化合物。
MS計(jì)算值(C27H38N4O5S+H)+531MS實(shí)測(cè)值(電噴射)(M+H)+＝531中間體833-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基-4-哌啶基)氨基]-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
向中間體78(171mg，0.39mmol)中加入甲醇(1.2mL)、甲酸(72mg，1.56mmol)和37％含水甲醛(0.056mL，0.78mmol)。反應(yīng)在90℃加熱過(guò)夜，除去溶劑，得到標(biāo)題化合物。
MS計(jì)算值(C26H36N4O3+H)+453MS實(shí)測(cè)值(電噴射)(M+H)+＝453中間體843-{{1-[(乙基氨基)羰基]-4-哌啶基}[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基]氨基}-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 向中間體78(100mg，0.46mmol)中加入DCM(2mL)和異氰酸乙酯(39mg，0.552mmol)。反應(yīng)在室溫下攪拌過(guò)夜，用水分配，通過(guò)疏水性玻璃料，并將有機(jī)層濃縮。用MDAP HPLC純化，得到標(biāo)題化合物。
MS計(jì)算值(C28H39N5O4+H)+510MS實(shí)測(cè)值(電噴射)(M+H)+＝510中間體851-苯基-3-[(2-吡嗪基甲基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
向3-氨基-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(250mg，1.08mmol)中加入DCM(6mL)、吡嗪-2-甲醛(233mg，2.16mmol)、乙酸(0.18mL，3.24mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(0.46g，2.16mmol)。反應(yīng)在室溫下攪拌過(guò)夜，在DCM和水之間進(jìn)行分配，通過(guò)疏水性玻璃料，并將有機(jī)層濃縮。用MDAP HPLC純化，得到標(biāo)題化合物。
MS計(jì)算值(C17H17N5O2+H)+324MS實(shí)測(cè)值(電噴射)(M+H)+＝324中間體863-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](2-吡嗪基甲基)氨基]-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 通過(guò)類似于中間體76所述的方法，用中間體85代替中間體74，得到標(biāo)題化合物。
MS計(jì)算值(C25H29N5O3+H)+448MS實(shí)測(cè)值(電噴射)(M+H)+＝448中間體87Rel-3-[{[(1S，2R，4S)-2-(乙酰氧基)-4-甲基環(huán)己基]羰基}(1-甲基乙基)氨基]-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 外消旋的由中間體1和rel-(1R，2S，4R)-2-乙酰氧基-4-甲基-環(huán)己烷羧酸氯化物(carboxylic acid chloride)2，通過(guò)類似于中間體2所述的方法制備得到標(biāo)題化合物。
MS計(jì)算值(C25H33N3O5+H)+456MS實(shí)測(cè)值(電噴射)(M+H)+＝4562.WO 2004/052885中間體884-氧代環(huán)己烷碳酰氯 將4-氧代環(huán)己烷羧酸(2.4g，16mmol)溶于DCM(30mL)中，接著用草酰氯(2.95mL，33.8mmol)處理。加入二乙基甲酰胺(1滴)，接著將混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。反應(yīng)混合物在真空中進(jìn)行濃縮，得到油狀的標(biāo)題化合物。此油沒(méi)有進(jìn)一步純化就用于下一步中。
中間體893-{(1-甲基乙基)[(4-氧代環(huán)己基)羰基]氨基}-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 使用中間體1和中間體88，類似于中間體2所述的方法進(jìn)行制備，得到標(biāo)題化合物。
MS計(jì)算值(C22H27N3O4+H)+398MS實(shí)測(cè)值(電噴射)(M+H)+＝398中間體903-{(1-甲基乙基)[(4-亞甲基環(huán)己基)羰基]氨基}-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
在氮?dú)庵校瑢⒓谆交寤?540mg)溶于THF(6mL)中，接著用叔丁醇鉀(在THF中的1M溶液，1.35mL)處理。15分鐘后，加入中間體89(300mg)在THF(4mL)中的溶液，接著將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。用水終止反應(yīng)并用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，濃縮，得到膠狀物。將此膠在二氧化硅柱上純化，用乙酸乙酯∶環(huán)己烷(分級(jí)梯度10∶90至20∶80)洗脫，得到標(biāo)題化合物。
MS計(jì)算值(C23H29N3O3+H)+396MS實(shí)測(cè)值(電噴射)(M+H)+＝396中間體913-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4-[(E/Z)-2-苯基乙烯基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 向芐基三苯基溴化(549mg，1.4mmol)中加入THF(6mL)和1M叔丁醇鉀的THF溶液(1.26mL，1.26mmol)。將反應(yīng)攪拌10分鐘，然后加入在THF(3mL)中的中間體51(300mg，0.7mmol)，并在室溫下攪拌2小時(shí)。加入飽和氯化銨，接著將混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，在硫酸鈉中干燥并濃縮。用20g二氧化硅SPE純化，裝填到DCM中，用乙酸乙酯∶環(huán)己烷(1∶9)洗脫，直到以順和反異構(gòu)體混合物的形式分離得到標(biāo)題化合物為止。
MS計(jì)算值(C31H37N3O3+H)+500MS實(shí)測(cè)值(電噴射)(M+H)+＝500中間體923-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4-[(E/Z)-2-環(huán)己基乙烯基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 在氮?dú)庵校?℃下，向在THF(1.5mL)中的環(huán)己基甲基三苯基氯化(383mg，0.96mmol)中加入正丁基鋰(0.63mL，1.6M的己烷溶液)，當(dāng)?shù)玫揭环N溶液時(shí)，將混合物攪拌1分鐘。加入中間體51(408mg，0.96mmol)在THF(1.5mL)中的溶液，并將混合物在0℃下攪拌1小時(shí)。加入飽和氯化銨，接著將混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，在硫酸鈉中干燥并濃縮。用50g二氧化硅SPE純化，用環(huán)己烷，然后用乙酸乙酯∶環(huán)己烷(1∶9，2∶8，3∶7等)的分級(jí)梯度液洗脫，直到以順和反異構(gòu)體混合物的形式分離得到標(biāo)題化合物為止。
MS計(jì)算值(C31H43N3O3+H)+506MS實(shí)測(cè)值(電噴射)(M+H)+＝506中間體933-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4-[(E/Z)-2-噻唑-乙烯基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 類似于中間體91所述的方法，使用2-噻唑甲基三苯基氯化，接著用二氧化硅SPE柱純化，用環(huán)己烷，然后用乙酸乙酯∶環(huán)己烷(1∶9，2∶8，3∶7，等)的分級(jí)梯度液洗脫，直到以順和反異構(gòu)體混合物的形式分離得到標(biāo)題化合物為止。
MS計(jì)算值(C28H34N4O3S+H)+507MS實(shí)測(cè)值(電噴射)(M+H)+＝507中間體94
3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4-[(E/Z)-2-苯基-2-甲基-乙烯基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 使用1-苯乙基磷酸二乙酯，按照類似于中間體91所述的方法進(jìn)行制備。用ISCO Companion二氧化硅色譜法純化，用乙酸乙酯∶環(huán)己烷(1∶9然后2∶8)洗脫，得到順和反異構(gòu)體混合物形式的標(biāo)題化合物。
MS計(jì)算值(C32H39N3O3+H)+514MS實(shí)測(cè)值(電噴射)(M+H)+＝514中間體953-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4-[(E/Z)-2-(4-吡啶基)-乙烯基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 使用4-吡啶基甲基三苯基氯化，按照類似于中間體91所述的方法進(jìn)行制備。通過(guò)MDAP HPLC純化，得到順和反異構(gòu)體混合物形式的標(biāo)題化合物。
MS計(jì)算值(C30H36N4O3+H)+501MS實(shí)測(cè)值(電噴射)(M+H)+＝501中間體963-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4-[(E/Z)-2-(4-噻唑基)-乙烯基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
使用4-噻唑基甲基三苯基氯化，按照類似于中間體91所述的方法進(jìn)行制備。用SPE二氧化硅柱純化，用乙酸乙酯∶己烷(2∶8)洗脫，得到順和反異構(gòu)體混合物形式的標(biāo)題化合物。
MS計(jì)算值(C28H34N4O3S+H)+507MS實(shí)測(cè)值(電噴射)(M+H)+＝507中間體973-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4-[(E/Z)-2-(2-吡啶基)-乙烯基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 使用2-吡啶基甲基三苯基氯化(鹽酸鹽)，按照類似于中間體91所述的方法進(jìn)行制備。用ISCO Companion二氧化硅色譜法純化，用乙酸乙酯∶環(huán)己烷(1∶9然后2∶8)洗脫，得到順和反異構(gòu)體混合物形式的標(biāo)題化合物。
MS計(jì)算值(C30H36N4O3+H)+501MS實(shí)測(cè)值(電噴射)(M+H)+＝501中間體983-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4-[(E/Z)-2-(2-甲基-4-噻唑基)-乙烯基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 使用2-甲基-4-噻唑甲基三苯基氯化，按照類似于中間體91所述的方法進(jìn)行制備。通過(guò)SPE二氧化硅柱純化，用乙酸乙酯∶環(huán)己烷梯度洗脫，得到順和反異構(gòu)體混合物形式的標(biāo)題化合物(比值～1∶4)。給出反式異構(gòu)體的數(shù)據(jù)。
1H NMR(CDCl3)δ8.55(1H，s)，7.71(2H，d)，4.68(1H，m)，7.65(2H，d)，7.48(1H，d)，7.10(1H，d)，7.09(1H，s)，4.95(1H，m)，4.30(2H，m)，2.18(2H，br)，2.80(3H，s)，1.95(1H，m)，1.9-0.5(21H，m).
中間體993-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](四氫-2H-吡喃-4-基)氨基]-1-{4-[(E/Z)-2-苯基乙烯基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 使用芐基三苯基氯化和中間體145，按照類似于中間體91所述的方法進(jìn)行制備。通過(guò)ISCO Companion二氧化硅色譜法純化，用乙酸乙酯∶環(huán)己烷(0％至50％)梯度洗脫，得到順和反異構(gòu)體混合物形式的標(biāo)題化合物。
MS計(jì)算值(C33H39N3O4+H)+542MS實(shí)測(cè)值(電噴射)(M+H)+＝542中間體1003-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](四氫-2H-吡喃-4-基)氨基]-1-{4-[(E/Z)-2-(4噻唑基)-乙烯基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 使用4-噻唑甲基三苯基氯化和中間體145，按照類似于中間體91所述的方法進(jìn)行制備。通過(guò)ISCO Companion二氧化硅色譜法純化，用乙酸乙酯∶環(huán)己烷(5％至50％)梯度洗脫，得到順和反異構(gòu)體混合物形式的標(biāo)題化合物。
MS計(jì)算值(C30H36N4O4S+H)+549
MS實(shí)測(cè)值(電噴射)(M+H)+＝549中間體1013-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4-羥基甲基-苯基}-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 向中間體51(534mg，1.26mmol)在乙醇(10mL)中的溶液中加入硼氫化鈉(72mg)，接著將混合物在室溫下攪拌30分鐘。用稀鹽酸水溶液終止反應(yīng)，接著在真空中除去溶劑。將殘余物在乙酸乙酯和稀HCl(2N)之間進(jìn)行分配，有機(jī)層用水洗滌，干燥(Na2SO4)并濃縮，得到標(biāo)題化合物。
MS計(jì)算值(C24H33N3O4+H)+428MS實(shí)測(cè)值(電噴射)(M+H)+＝428中間體1023-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4-碘甲基-苯基}-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 向中間體101(515mg，1.2mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入三苯基膦(316mg，1.2mmol)和咪唑(106mg，1.56mmol)，接著加入碘(305mg，1.2mmol)，然后將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。用水稀釋反應(yīng)并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并濃縮。將濃縮物用SPE(二氧化硅)純化，用乙酸乙酯∶環(huán)己烷(15∶85)洗脫，得到標(biāo)題化合物。
MS計(jì)算值(C24H32IN3O3+H)+538MS實(shí)測(cè)值(電噴射)(M+H)+＝538
中間體1033-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4-三苯基甲基-苯基}-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 向中間體102(230mg，0.43mmol)在THF(3mL)中的溶液中加入三苯基膦(146mg，0.57mmol)，接著將混合物在100℃加熱18小時(shí)。在真空中除去溶劑，得到標(biāo)題化合物。
對(duì)于內(nèi)鹽(ylid)的MS計(jì)算值(C42H46N3O3P+H)+672MS實(shí)測(cè)值(電噴射)(M+H)+＝672中間體1043-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4[(E/Z)-2-(3-呋喃基)-乙烯基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 向中間體103(200mg，0.25mmol)在THF(2mL)中的溶液中加入叔丁醇鉀在THF中的溶液(1M，0.25mL)。在氮?dú)庵袛嚢?分鐘后，加入呋喃-3-甲醛的溶液(36mg，0.37mmol)，接著將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。加入飽和氯化銨溶液，接著將混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并濃縮。將濃縮物用色譜法(二氧化硅)純化，用乙酸乙酯∶環(huán)己烷(20∶80)洗脫，得到順和反異構(gòu)體混合物形式的標(biāo)題化合物。
MS計(jì)算值(C29H35N3O3+H)+490MS實(shí)測(cè)值(電噴射)(M+H)+＝490中間體1053-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4[(E/Z)-2-(3-吡唑基)-乙烯基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 使用3-吡唑甲醛和中間體103，按照類似于中間體104所述的方法進(jìn)行制備。通過(guò)ISCO Companion二氧化硅色譜法純化，用乙酸乙酯∶環(huán)己烷(12％至75％)梯度洗脫，得到純的順式異構(gòu)體和順與反異構(gòu)體混合物形式的標(biāo)題化合物。
順和反異構(gòu)體MS計(jì)算值(C28H35N5O3+H)+490MS實(shí)測(cè)值(電噴射)(M+H)+＝490中間體1063-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4[(Z)-2-(3-吡唑基)-乙烯基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 來(lái)自中間體105的順式異構(gòu)體。
MS計(jì)算值(C28H35N5O3+H)+490MS實(shí)測(cè)值(電噴射)(M+H)+＝490中間體1073-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4[(E)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-乙烯基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
使用4-(四氫-2H-吡喃)甲醛，按照類似于中間體104所述的方法進(jìn)行制備。用ISCO Companion二氧化硅色譜法純化，用乙酸乙酯∶環(huán)己烷(15∶85)洗脫，得到反式異構(gòu)體形式的標(biāo)題化合物。
MS計(jì)算值(C30H41N3O4+H)+508MS實(shí)測(cè)值(電噴射)(M+H)+＝508中間體108(1-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基)硼酸 在室溫下，在氮?dú)庵校?，1-二甲基乙基4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜戊硼烷(dioxaborolan)-2-基)-3，6-二氫-1(2H)-吡啶-羧酸酯(1.0g，3.25mmol，TDC Research Inc)和乙酸銨(750mg，9.74mmol)在丙酮(40mL)和水(40mL)中的混合物中分批加入高碘酸鈉(2.08g，9.75mmol)。反應(yīng)攪拌過(guò)夜，通過(guò)西萊特硅藻土填料過(guò)濾，用丙酮洗滌，接著除去有機(jī)溶劑。加入鹽水(50mL)，溶液用乙酸乙酯萃取三次。合并的有機(jī)層在硫酸鈉中干燥，濃縮，得到標(biāo)題化合物。
MS計(jì)算值(C10H18NO4+H)+228MS實(shí)測(cè)值(電噴射)(M+H)+＝228中間體1091，1-二甲基乙基4-{4-[(乙氧基)羰基]-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-3，6-二氫-1(2H)-吡啶羧酸酯 將乙酸銅(II)(210mg，1.17mmol)加入到中間體5(250mg，0.778mmol)和中間體108(353mg，1.56mmol)的DCM(10mL)溶液中。將反應(yīng)在室溫下在空氣中攪拌24小時(shí)，通過(guò)西萊特硅藻土過(guò)濾，在DCM和飽和碳酸氫鈉之間進(jìn)行分配，通過(guò)疏水性玻璃料，并將有機(jī)層濃縮。用20g二氧化硅SPE純化，用在環(huán)己烷中的DCM(0-100％)洗脫，然后用乙酸乙酯∶環(huán)己烷(1∶4)洗脫，得到標(biāo)題化合物。
MS計(jì)算值(C27H42N4O5+H)+503MS實(shí)測(cè)值(電噴射)(M+H)+＝503中間體1103-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-(1，2，3，6-四氫-4-吡啶基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 將在1，4-二烷中的鹽酸(4mL，4N)加入到中間體109(330mg，0.66mmol)在1，4-二烷中的溶液中，然后在室溫下在氮?dú)庵袛嚢?小時(shí)。除去溶劑，殘余物用乙醚共蒸發(fā)。將殘余物溶于甲醇(5mL)中，并裝載到10g SCX-2SPE柱上。該柱用甲醇(3個(gè)柱體積)洗滌，然后用在甲醇中的10％0.88氨水洗脫，得到標(biāo)題化合物。
MS計(jì)算值(C22H34N4O3+H)+403MS實(shí)測(cè)值(電噴射)(M+H)+＝403中間體1113-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-[1-(甲磺酰基)-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
將三乙胺(0.028mL，0.2mmol)接著將甲磺酰氯(0.015mL，0.2mmol)加入到中間體110(68.5mg，0.17mmol)的DCM(3mL)溶液中。將反應(yīng)在室溫下在氮?dú)庵袛嚢?小時(shí)，然后裝載到2g STRATA柱上，用DCM(3個(gè)柱體積)洗脫，接著用甲醇(3個(gè)柱體積)洗脫，直到分離得到標(biāo)題化合物為止。
MS計(jì)算值(C23H36N4O5S+H)+481MS實(shí)測(cè)值(電噴射)(M+H)+＝481中間體1124-甲基-1-環(huán)己烯-1-基三氟甲磺酸酯 向4-甲基環(huán)己酮(1g，8.92mmol)和2，6-二-叔丁基-4-甲基吡啶(2g，9.8mmol)在干燥DCM(50mL)中的溶液中滴加三氟甲磺酸酐(1.57mL，9.37mmol)。將反應(yīng)在氮?dú)庵性谑覝叵聰嚢柽^(guò)夜。將溶液過(guò)濾并濃縮至10mL，施加到20g二氧化硅SPE上，接著用DCM洗脫，得到標(biāo)題化合物。
薄層層析法(二氧化硅)1∶9乙酸乙酯∶環(huán)己烷Rf＝0.9(UV檢測(cè))。
中間體1134，4-二甲基-1-環(huán)己烯-1-基三氟甲磺酸酯 使用4，4-二甲基環(huán)己酮4，通過(guò)類似于中間體112所述的方法進(jìn)行制備，得到標(biāo)題化合物。
薄層層析法(二氧化硅)1∶9乙酸乙酯∶環(huán)己烷Rf＝0.9(用KMnO4檢測(cè))。
4.Tetrahedron(1994)，50(4)973-978.
中間體1144-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1-環(huán)己烯-1-基三氟甲磺酸酯 使用4-叔丁基二甲基甲硅烷基環(huán)己酮，通過(guò)類似于中間體112所述的方法進(jìn)行制備，得到標(biāo)題化合物。
薄層層析法(二氧化硅)1∶9乙酸乙酯∶環(huán)己烷Rf＝0.95(用KMnO4檢測(cè))。
中間體1154-三氟甲基-1-環(huán)己烯-1-基三氟甲磺酸酯 使用4-三氟甲基環(huán)己酮，通過(guò)類似于中間體112所述的方法進(jìn)行制備，得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ5.79(1H，d)，2.57-2.12(6H，m)，1.78(1H，m).
中間體1164，4，5，5-四甲基-2-(4-甲基-1-環(huán)己烯-1-基)-1，3，2-二氧雜戊硼烷 將[1，1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)(167mg，0.20mmol)加入到中間體112(1g，4.09mmol)和雙(頻哪醇(pinacolato))二硼(3.11g，12.27mmol)和乙酸鉀(1.8g，18.4mmol)在干燥DMF(5mL)中的溶液中。將反應(yīng)在氮?dú)庵性?0℃下攪拌24小時(shí)。將反應(yīng)冷卻，除去溶劑，在乙醚和水之間進(jìn)行分配，有機(jī)物用水再洗滌兩次，在硫酸鈉中干燥并濃縮。用50g二氧化硅SPE純化，裝填到DCM中，用在環(huán)己烷中的DCM進(jìn)行梯度洗脫，得到標(biāo)題化合物，其沒(méi)有進(jìn)一步純化就使用。
薄層層析法(二氧化硅)1∶9乙酸乙酯∶環(huán)己烷Rf＝0.8中間體1174，4，5，5-四甲基-2-(4，4-二甲基-1-環(huán)己烯-1-基)-1，3，2-二氧雜戊硼烷 使用中間體113，通過(guò)類似于中間體116所述的方法進(jìn)行制備，得到標(biāo)題化合物。
薄層層析法(二氧化硅)環(huán)己烷Rf＝0.2(UV檢測(cè))。
中間體118(1，1-二甲基乙基)(二甲基){[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜戊硼烷-2-基)-3-環(huán)己烯-1-基]氧基}硅烷 使用中間體114，通過(guò)類似于中間體116所述的方法進(jìn)行制備，得到標(biāo)題化合物。
薄層層析法(二氧化硅)5∶95乙酸乙酯∶環(huán)己烷Rf＝0.9(UV檢測(cè))。
中間體1194，4，5，5-四甲基-2-[4-(三氟甲基)-1-環(huán)己烯-1-基]-1，3，2-二氧雜戊硼烷
使用中間體115，通過(guò)類似于中間體116所述的方法進(jìn)行制備，得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ6.53(1H，d)，2.4-1.97(5H，m)，1.45(1H，m)，1.27(12H，s)，1.22(1H，m).
中間體120(4-甲基-1-環(huán)己烯-1-基)硼酸 用中間體116代替1，1-二甲基乙基4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜戊硼烷-2-基)-3，6-二氫-1(2H)-吡啶羧酸酯，通過(guò)類似于中間體108所述的方法進(jìn)行制備，得到粗的標(biāo)題化合物，其沒(méi)有進(jìn)一步純化就使用。
MS計(jì)算值(C7H13BO2+H)+141MS實(shí)測(cè)值(電噴射)(M+H)+＝141中間體121(4，4-二甲基-1-環(huán)己烯-1-基)硼酸 使用中間體117，通過(guò)類似于中間體108所述的方法進(jìn)行制備，得到標(biāo)題化合物，其直接用于下一步中。
1H NMR(CDCl3)δ6.9(特征烯烴質(zhì)子)。
中間體122(4-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-環(huán)己烯-1-基)硼酸
使用中間體118，通過(guò)類似于中間體108所述的方法進(jìn)行制備，得到標(biāo)題化盒物，其直接用于下一步中。
1H NMR(CDCl3)δ6.8(特征烯烴質(zhì)子)薄層層析法(二氧化硅)5∶95乙酸乙酯∶環(huán)己烷Rf＝0.8(UV檢測(cè))。
中間體123[4-(三氟甲基)-1-環(huán)己烯-1-基]硼酸 使用中間體119，通過(guò)類似于中間體108所述的方法進(jìn)行制備，得到標(biāo)題化合物，其直接用于下一步中。
1H NMR(CDCl3)δ7.28(1H，d)，2.52-1.98(7H，m)，1.5(2H，m).
中間體1246-吲哚硼酸 使用6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜戊硼烷-2-基)-1H-吲哚，通過(guò)類似于中間體108所述的方法制備，得到標(biāo)題化合物。
MS計(jì)算值(C8H8BNO2-H)-161MS實(shí)測(cè)值(電噴射)(M-H)-＝161中間體1255-苯并呋喃硼酸
使用5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜戊硼烷-2-基)-1-苯并呋喃，通過(guò)類似于中間體108所述的方法制備，得到標(biāo)題化合物。
MS計(jì)算值(C8H7BO3+H)+163MS實(shí)測(cè)值(電噴射)(M+H)+＝163中間體1261-(4-甲基-1-環(huán)己烯-1-基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 使用中間體120，通過(guò)類似于中間體52所述的方法進(jìn)行制備，得到標(biāo)題化合物。
MS計(jì)算值(C24H37N3O3+H)+416MS實(shí)測(cè)值(電噴射)(M+H)+＝416中間體1273-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](苯基甲基)氨基]-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 用芐基溴代替N，N-二甲基溴乙酰胺，通過(guò)類似于中間體73所述的方法制備并用MDAP HPLC純化，得到標(biāo)題化合物。
MS計(jì)算值(C27H31N3O3+H)+446MS實(shí)測(cè)值(電噴射)(M+H)+＝446
中間體1283-(環(huán)戊基氨基)-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 用環(huán)戊酮代替吡嗪-2-甲醛，通過(guò)類似于中間體85所述的方法制備，并用ISCO Companion二氧化硅色譜法(12g柱)純化，用0-80％乙酸乙酯的環(huán)己烷溶液洗脫，得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ8.39(1H，s)，7.61(2H，d)，7.43(2H，t)，7.22(1H，t)，5.41(1H，br)，4.30(2H，m)，4.14(1H，m)，2.11(2H，m)，1.78-170(2H，br)，1.69-1.53(4H，br)，1.36(3H，t)中間體1293-{環(huán)戊基[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基]氨基}-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 用中間體128代替中間體74，通過(guò)類似于中間體76所述的方法制備，并用二氧化硅Biotage快速柱純化，用含5％乙腈的DCM洗脫，得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ8.50(1H，s)，7.72(2H，d)，7.53(2H，t)，7.41(1H，t)，4.86(1H，m)，4.30(2H，m)，2.16-1.75(5H，br)，1.73-1.43(7H，br)，1.40-1.25(5H，br)，1.18(1H，m)，0.75(3H，d)，0.70-0.53(2H，br)中間體1301-苯基-3-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
用四氫-4H-吡喃-4-酮代替吡嗪-2-甲醛，通過(guò)類似于中間體85所述的方法制備，并用ISCO Companion二氧化硅色譜法(12g柱)純化，用含0-80％乙酸乙酯的環(huán)己烷溶液洗脫，得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ8.15(1H，s)，7.64(2H，d)，7.44(2H，t)，7.28(1H，隱藏于溶劑峰下)，5.46(1H，d)，4.30(2H，q)，4.02(2H，d)，3.88(1H，m)，3.55(2H，t)，2.15(2H，d)，1.62(2H，m)，1.36(3H，t).
中間體1311-苯基甲基-3-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 用四氫-4H-吡喃-4-酮代替吡嗪-2-甲醛以及用3-氨基-1-苯基甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯3代替3-氨基-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，通過(guò)類似于中間體85所述的方法制備。通過(guò)ISCO Companion二氧化硅色譜法(330g柱)純化，用含5-60％乙酸乙酯的環(huán)己烷溶液洗脫，得到標(biāo)題化合物。
MS計(jì)算值(C18H23N3O3+H)+330MS實(shí)測(cè)值(電噴射)(M+H)+＝330中間體1323-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](四氫-2H-吡喃-4-基)氨基]-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 用中間體130代替中間體74，通過(guò)類似于中間體76所述的方法制備，并用ISCO companion二氧化硅快速柱純化，用含0-70％乙酸乙酯的環(huán)己烷溶液洗脫，得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ8.51(1H，s)，7.71(2H，d)，7.53(2H，t)，7.41(1H，t)，4.83(1H，m)，4.03(2H，m)，3.93(2H，br)，3.50(2H，q)，2.05(1H，s)，2.0-1.55(8H，br)，1.50-1.25(6H，br)，0.78(3H，d)，0.76-0.60(2H，br).
中間體1333-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](四氫-2H-吡喃-4-基)氨基]-1-苯基甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 用中間體131代替中間體1，通過(guò)類似于中間體2所述的方法制備，并用ISCO companion二氧化硅快速柱純化，用含10％乙酸乙酯的環(huán)己烷溶液洗脫，然后用含10-50％乙酸乙酯的環(huán)己烷溶液梯度洗脫，得到標(biāo)題化合物。
MS計(jì)算值(C26H35N3O4+H)+454MS實(shí)測(cè)值(電噴射)(M+H)+＝454中間體1343-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](四氫-2H-吡喃-4-基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 將在乙醇(200mL)和濃鹽酸(2mL)中的中間體133(5.1g，11.3mmol)使用10％鈀/碳催化劑(1.35g)常壓氫化16小時(shí)。混合物通過(guò)西萊特硅藻土填料過(guò)濾，該填料用乙醇洗滌并將合并的有機(jī)物蒸發(fā)。殘余物在DCM和飽和碳酸氫鈉溶液之間進(jìn)行分配，通過(guò)疏水性玻璃料，并將有機(jī)層蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物。
MS計(jì)算值(C19H29N3O4+H)+364MS實(shí)測(cè)值(電噴射)(M+H)+＝364中間體1353-{[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基][1-(甲磺酰基)-4-哌啶基]氨基}-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 用中間體82代替中間體133，通過(guò)類似于中間體134所述的方法制備，得到標(biāo)題化合物。
MS計(jì)算值(C20H32N4O5S+H)+441MS實(shí)測(cè)值(電噴射)(M+H)+＝441中間體1363-{(1-乙酰基-4-哌啶基)[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基]氨基}-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 向中間體78(50mg，0.114mmol)中加入DCM(3mL)、乙酰氯(0.016mL，0.23mmol)和三乙胺(0.23mmol)。反應(yīng)在室溫下攪拌過(guò)夜，在DCM和飽和碳酸氫鈉之間進(jìn)行分配，分離水層并將有機(jī)層濃縮，得到標(biāo)題化合物。
MS計(jì)算值(C27H36N4O4+H)+481MS實(shí)測(cè)值(電噴射)(M+H)+＝481使用類似于中間體6所述的方法，下列化合物通過(guò)將合適的硼酸衍生物與吡唑偶合制備。
中間體1371-(4-(6-吲哚基)苯基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯中間體1381-(4-(5-苯并呋喃基)苯基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯中間體1391-(4-三氟甲基)環(huán)己烯-1-基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯中間體1401-(4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)環(huán)己烯-1-基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯中間體1411-(4，4-二甲基)環(huán)己烯-1-基)-3-{[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基}-1H-吡唑-4-羧酸乙酯中間體1421-((4，4-二甲基)環(huán)己烯-1-基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](四氫-2H-吡喃-4-基)氨基0-1H-吡唑-4-羧酸乙酯這種化合物用ISCO Companion二氧化硅色譜法(12g柱)純化，用含0-95％乙酸乙酯的環(huán)己烷溶液洗脫，得到標(biāo)題化合物。
中間體1431-(環(huán)庚烯-1-基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](四氫-2H-吡喃-4-基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯中間體1441-((4-甲基)環(huán)己烯-1-基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](四氫-2H-吡喃-4-基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯這種化合物用ISCO Companion二氧化硅色譜法(12g柱)純化，用含0-50％乙酸乙酯的環(huán)己烷溶液洗脫，得到標(biāo)題化合物。
中間體1451-((4-甲酰基)苯基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](四氫-2H-吡喃-4-基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯中間體1461-((4-甲基)環(huán)己烯-1-基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-(甲磺酰基)-4-哌啶基]氨基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
環(huán)庚烯-1-基硼酸和4-甲酰基苯基硼酸是市場(chǎng)上可買到的。
中間體1473-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4-[(苯硫基)甲基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 向中間體102(137mg，0.26mmol)在乙醇(2mL)中的溶液中加入硫代苯酚鈉(67mg，0.51mmol)，接著將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。在真空中除去乙醇，殘余物在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉溶液之間進(jìn)行分配，干燥有機(jī)萃取液(Na2SO4)并濃縮。將此濃縮物用二氧化硅柱色譜法純化，用乙酸乙酯∶環(huán)己烷(10∶90)洗脫，得到標(biāo)題化合物。
MS計(jì)算值(C30H37N3O3S+H)+520MS實(shí)測(cè)值(電噴射)(M+H)+＝520中間體1483-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4-[(苯磺酰基)甲基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 向中間體147(119mg，0.23mmol)在乙醇(10mL)中的溶液中加入臭氧(423mg，0.69mmol)在水(5mL)中的溶液，接著將混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。將溶劑在真空中除去，殘余物在DCM和水之間進(jìn)行分配，有機(jī)萃取液通過(guò)疏水性玻璃料，并濃縮。將此濃縮物用二氧化硅柱色譜法純化，用乙酸乙酯∶環(huán)己烷(10∶90，然后20∶80，然后30∶70，最后40∶60)洗脫，得到標(biāo)題化合物。
MS計(jì)算值(C30H37N3O5S+H)+552MS實(shí)測(cè)值(電噴射)(M+H)+＝552
中間體1493-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4-[(苯氧基)甲基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 向中間體102(137mg，0.26mmol)在丙酮(5mL)中的溶液中加入碳酸鉀(90mg)和苯酚(50mg)，接著將混合物在室溫下攪拌2天。在真空中除去溶劑，殘余物在DCM和水之間進(jìn)行分配，有機(jī)萃取液通過(guò)疏水性玻璃料，并濃縮。將此濃縮物用SPE(二氧化硅)純化，用乙酸乙酯∶環(huán)己烷(20-50％)梯度洗脫，得到標(biāo)題化合物。
MS計(jì)算值(C30H37N3O4+H)+504MS實(shí)測(cè)值(電噴射)(M+H)+＝504中間體1503-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4-[(1，3-噻唑-4-基甲基)氧基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 向中間體7(230mg，0.55mmol)和氨基甲酸鉀(450mg，3.3mmol)在丙酮(10mL)中的溶液中加入4-(氯甲基)-1，3-噻唑(230mg，1.37mmol)，接著將混合物在回流下在氮?dú)庵屑訜?6小時(shí)。在真空中除去溶劑，殘余物在DCM和水之間進(jìn)行分配，有機(jī)萃取液通過(guò)疏水性玻璃料，并濃縮。將此濃縮物用SPE(二氧化硅)純化，用乙酸乙酯∶環(huán)己烷(20-30％)梯度洗脫，得到標(biāo)題化合物。
MS計(jì)算值(C27H34N4O4S+H)+511MS實(shí)測(cè)值(電噴射)(M+H)+＝511
中間體1511-(4-羥基-1-環(huán)己烯-1-基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 在0℃下，在氮?dú)庵校瑢⑺亩』@在THF中的溶液(1M，1mL，1mmol)加入到中間體140(133mg，0.25mmol)在THF(3mL)中的溶液中。15分鐘后，將混合物自然升溫至室溫并攪拌1小時(shí)。將混合物倒入到碳酸氫鈉溶液(30mL，8％溶液)中并用乙酸乙酯萃取(3×20mL)。干燥有機(jī)萃取液(Na2SO4)并濃縮，得到標(biāo)題化合物。
MS計(jì)算值(C23H35N3O4+H)+418MS實(shí)測(cè)值(電噴射)(M+H)+＝418中間體1521-(4-芐氧基-1-環(huán)己烯-1-基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 在氮?dú)庵校蛑虚g體151(100mg，0.24mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入氫化鈉(11mg，0.26mmol，60％在礦物油中的分散體)。停止冒泡后，滴加芐基溴(28ul，0.24mmol)。混合物在室溫下攪拌24小時(shí)，通過(guò)加入幾滴水和氨水來(lái)終止，接著在真空中蒸除溶劑。殘余物在乙酸乙酯和鹽水之間進(jìn)行分配，水層進(jìn)一步用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)萃取液干燥(Na2SO4)，濃縮并用SPE(二氧化硅)純化，用環(huán)己烷洗脫，然后用環(huán)己烷∶DCM(3∶1，然后1∶1，然后1∶3)洗脫，然后用DCM洗脫，最后用DCM/乙酸乙酯洗脫，得到標(biāo)題化合物。
MS計(jì)算值(C23H35N3O4+H)+508MS實(shí)測(cè)值(電噴射)(M+H)+＝508中間體1533-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4-氨基苯基}-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 向中間體56(1.14g，2.22mmol)在二烷(5mL)中的溶液中緩慢加入HCl在二烷(4N，10mL)中的溶液，接著將反應(yīng)在室溫下在氮?dú)庵袛嚢?6小時(shí)。加入另一部分在二烷中的HCl(10mL)，并繼續(xù)攪拌2天。蒸除溶劑，將混合物在碳酸氫鈉溶液(30mL，8％溶液)和乙酸乙酯之間進(jìn)行分配，水層進(jìn)一步用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。將有機(jī)萃取液干燥(Na2SO4)，蒸除，用SPE(二氧化硅)純化，用DCM洗脫，然后用DCM∶乙酸乙酯(9∶1，然后8∶2)洗脫，得到標(biāo)題化合物。
MS計(jì)算值(C23H32N4O3+H)+413MS實(shí)測(cè)值(電噴射)(M+H)+＝413中間體1543-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4-[(苯基羰基)氨基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 在氮?dú)庵校蛑虚g體153(70mg，0.17mmol)和乙基二異丙胺(30ul，0.17mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入苯甲酰氯(20ul，0.17mmol)。2小時(shí)后，加入8％的碳酸氫鈉溶液，接著分離各層。濃縮有機(jī)部份，得到標(biāo)題化合物。
MS計(jì)算值(C30H36N4O4+H)+517MS實(shí)測(cè)值(電噴射)(M+H)+＝517中間體1553-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4-[(3-氯苯基羰基)氨基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 用3-氯苯甲酰氯代替苯甲酰氯，通過(guò)類似于中間體154所述的方法制備。用SPE(二氧化硅)純化，用DCM∶環(huán)己烷(1∶1)洗脫，然后用DCM，然后用DCM∶乙酸乙酯(3∶1)，然后用DCM∶乙酸乙酯(1∶1)洗脫，得到標(biāo)題化合物。
MS計(jì)算值(C30H35ClN4O4+H)+551/553MS實(shí)測(cè)值(電噴射)(M+H)+＝551/553中間體1563-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4-[(3-甲基苯基羰基)氨基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 用3-甲基苯甲酰氯代替苯甲酰氯，通過(guò)類似于中間體154所述的方法制備。用SPE(二氧化硅)純化，用DCM∶環(huán)己烷(1∶1)洗脫，然后用DCM，然后用DCM∶乙酸乙酯(3∶1)，然后用DCM∶乙酸乙酯(1∶1)洗脫，得到標(biāo)題化合物。
MS計(jì)算值(C31H38N4O4+H)+531MS實(shí)測(cè)值(電噴射)(M+H)+＝531
中間體1573-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4-[(4-環(huán)己基羰基)氨基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 用環(huán)己基碳酰氯代替苯甲酰氯，通過(guò)類似于中間體154所述的方法制備，得到標(biāo)題化合物。
MS計(jì)算值(C30H42N4O4+H)+523MS實(shí)測(cè)值(電噴射)(M+H)+＝523中間體1583-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4-[(4-氟苯基羰基)氨基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 用4-氟苯甲酰氯代替苯甲酰氯，通過(guò)類似于中間體154所述的方法制備，得到標(biāo)題化合物。
MS計(jì)算值(C30H35FN4O4+H)+535MS實(shí)測(cè)值(電噴射)(M+H)+＝535中間體1593-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4-[(苯磺酰基)氨基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
用苯基磺酰氯代替苯甲酰氯，通過(guò)類似于中間體154所述的方法制備，得到含二磺酰化(disulfonylated)產(chǎn)物的粗的標(biāo)題化合物。
MS計(jì)算值(C29H36N4O5S+H)+553MS實(shí)測(cè)值(電噴射)(M+H)+＝553中間體1603-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4-[(4-羧基苯基}-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 向中間體57在DCM(3mL)中的溶液中加入TFA(3mL)，接著將混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。在真空中蒸除溶劑，產(chǎn)物用SPE(二氧化硅)純化，用環(huán)己烷，然后用DCM，然后用丙酮，然后用甲醇洗脫，得到標(biāo)題化合物。
MS計(jì)算值(C24H31N3O5+H)+442MS實(shí)測(cè)值(電噴射)(M+H)+＝校核(check)中間體1613-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4-[(4-氟苯基氨基)羰基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 將中間體160(74mg，0.17mmol)、HATU(76mg，0.20mmol)和二異丙基乙胺(73ul，0.42mmol)的溶液在干燥DMF中攪拌10分鐘。加入4-氟苯胺(19ul，0.20mmol)，接著將混合物攪拌16小時(shí)。在真空中蒸除溶劑，將殘余物溶于DCM中并加入到STRATA柱上，用DCM然后用甲醇洗脫。合并并蒸發(fā)合適的級(jí)分，得到標(biāo)題化合物。
MS計(jì)算值(C30H35FN4O4+H)+535
MS實(shí)測(cè)值(電噴射)(M+H)+＝535中間體1623-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4-[(3-甲氧基苯基羰基)氨基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 用3-甲氧基苯甲酰氯代替苯甲酰氯，通過(guò)類似于中間體154所述的方法制備，得到標(biāo)題化合物。
MS計(jì)算值(C31H38N4O5+H)+547MS實(shí)測(cè)值(電噴射)(M+H)+＝547中間體1631-(苯基甲基)-3-[(四氫-3-呋喃基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 向3-氨基-1-(苯基甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(7.88g，32mmol)和二氫-3(2H)-呋喃酮(furanone)(1.60g，18.6mmol)在DCM(100mL)中的溶液中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(7.88g，37mmol)和乙酸(3.2mL)。將混合物攪拌16小時(shí)，在DCM和飽和碳酸氫鈉溶液之間進(jìn)行分配，并通過(guò)疏水性玻璃料。蒸發(fā)有機(jī)部份，殘余物用330g ISCO快速柱純化，用乙酸乙酯的環(huán)己烷溶液(5-60％)梯度洗脫，得到標(biāo)題化合物。
MS計(jì)算值(C17H21N3O3+H)+316MS實(shí)測(cè)值(電噴射)(M+H)+＝316中間體1643-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](四氫-3-呋喃基)氨基]-1-(苯基甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 向中間體163(3.73g，11.8mmol)在DCM(35mL)中的溶液中加入反-4-甲基環(huán)己烷碳酰氯(2.28g，14mmol)，接著加入三乙胺(2.5mL)。將反應(yīng)在45℃下在氮?dú)庵屑訜?6小時(shí)，接著進(jìn)一步加入等分的三乙胺(2mL)和反-4-甲基環(huán)己烷碳酰氯(1.5g)。再繼續(xù)加熱16小時(shí)。冷卻后，混合物用DCM稀釋，用鹽酸溶液(1M)洗滌，接著用水洗滌，然后用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。有機(jī)層通過(guò)疏水性玻璃料，蒸發(fā)，并用120g ISCO快速柱純化，用乙酸乙酯的環(huán)己烷溶液(5-100％)梯度洗脫，得到標(biāo)題化合物。
MS計(jì)算值(C25H33N3O4+H)+440MS實(shí)測(cè)值(電噴射)(M+H)+＝440中間體1653-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](四氫-3-呋喃基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 將中間體164(3.90g，8.88mmol)、10％的鈀/碳(1.14g，濕的)和濃鹽酸(2.5mL)在乙醇(160mL)中的混合物氫化20小時(shí)。混合物通過(guò)西萊特硅藻土過(guò)濾，蒸除溶劑，殘余物用50g SPE柱純化，用環(huán)己烷洗脫，然后用環(huán)己烷/乙酸乙酯(3∶1，2∶1，1∶1，1∶2，1∶3)洗脫，然后用乙酸乙酯洗脫。將粗產(chǎn)物溶于DCM中并用碳酸氫鈉溶液洗滌。有機(jī)層通過(guò)疏水性玻璃料，并蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物。
MS計(jì)算值(C18H27N3O4+H)+350MS實(shí)測(cè)值(電噴射)(M+H)+＝350中間體166
1-(4，4-二甲基-1-環(huán)己烯-1-基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](四氫-3-呋喃基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 將中間體165(122mg，0.35mmol)、(4，4-二甲基-1-環(huán)己烯-1-基)硼酸(107mg，0.7mmol)、乙酸銅(II)(95mg，0.53mmol)和吡啶(0.057mL，0.7umol)在DCM(3mL)中的混合物在空氣中攪拌18小時(shí)。將混合物過(guò)濾，濾液用Biotage二氧化硅柱色譜法純化，用乙酸乙酯/環(huán)己烷(1∶5)洗脫，得到標(biāo)題化合物。
MS計(jì)算值(C26H39N3O4+H)+458MS實(shí)測(cè)值(電噴射)(M+H)+＝458實(shí)施例13-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-羧酸 向中間體6(50mg；0.12mmol)中加入THF(1mL)、乙醇(1mL)和2M氫氧化鋰(1mL；2mmol)。將反應(yīng)在室溫下攪拌16小時(shí)。殘余物通過(guò)在DCM和2N鹽酸之間分配進(jìn)行純化，通過(guò)疏水性玻璃料，并將有機(jī)層濃縮，得到標(biāo)題化合物。此純化方案是純化方法A。當(dāng)產(chǎn)物不溶于DCM時(shí)，使用乙酸乙酯作為有機(jī)溶劑，分離有機(jī)層，干燥(Na2SO4)，接著蒸發(fā)。
MS計(jì)算值(C22H29N3O3+H)+384MS實(shí)測(cè)值(電噴射)(M+H)+＝3841H NMR(CD3OD)δ8.79(1H，s)，7.69(2H，d)，7.35(2H，d)，4.82(1H，m)，2.40(3H，s)，2.06(1H，m)，1.79(2H，d)，1.70-1.52(3H，br)，1.43-1.18(5H，br)，0.98(3H，d)，0.78(3H，d)，0.78-0.55(2H，br)沒(méi)有看到羧酸質(zhì)子實(shí)施例23-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸 中間體2(143mg；0.39mmol)在四氫呋喃(1.5mL)、乙醇(1mL)和水(0.5mL)中的溶液用氫氧化鋰一水合物(101mg；2.40mmol)處理，接著在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物濃縮至干，接著將殘余物在2M HCl和二氯甲烷之間進(jìn)行分配。分離有機(jī)層并干燥(通過(guò)疏水性玻璃料)接著濃縮至干。
殘余物用反相HPLC在C18柱上純化，用兩種溶劑梯度洗脫，(A)含甲酸(0.1％)的水溶液和(B)含甲酸(0.05％)的乙腈-水溶液(95∶5v/v)作為洗脫液，檢測(cè)方法為質(zhì)譜，使用電噴射作為電離法。合并并蒸發(fā)合適的級(jí)分，得到標(biāo)題化合物。此純化方案為純化方法B(MDAP HPLC)。
MS計(jì)算值(C21H27N3O3+H)+370MS實(shí)測(cè)值(電噴射)(M+H)+＝3701H NMR(CDCl3)δ8.57(1H，s)，7.75(2H，d)，7.54(2H，t)，7.42(1H，t)，4.98(1H，m)，2.00(1H，m)，1.71(5H，m)，1.45(1H，m)，1.30(5H，m)，1.00(2H，d)，0.77(4H，d)，0.62(1H，m)沒(méi)有看到羧酸質(zhì)子實(shí)施例31-(1-環(huán)己烯-1-基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸 向中間體52(100mg，0.25mmol)中加入THF(2mL)、甲醇(2mL)和2M氫氧化鋰(0.67mL，1.5mmol)。將反應(yīng)在室溫下攪拌過(guò)夜并除去溶劑。殘余物通過(guò)用2N鹽酸酸化進(jìn)行純化。將懸浮液加到1g OASIS HLB柱上，用水(3個(gè)柱體積)洗滌，接著用甲醇洗脫，得到標(biāo)題化合物。此純化方案是純化方法C。
MS計(jì)算值(C21H31N3O3+H)+374MS實(shí)測(cè)值(電噴射)(M+H)+＝3741H NMR(d6-DMSO)δ8.49(1H，s)，6.28(1H，br)，4.68(1H，m)，2.18(2H，br)，1.88(1H，br)，1.77(2H，br)，1.67-1.38(7H，br)，1.29-0.97.(5H，br)，0.82(3H，d)，0.76(3H，d)，0.68-0.43(2H，br)在DMSO峰下隱藏有附加的2個(gè)質(zhì)子，沒(méi)有看到羧酸質(zhì)子。
實(shí)施例41-(4-氯-3-甲基苯基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸 由中間體37通過(guò)實(shí)施例1所述的方法類似制備。
隨后通過(guò)方法A純化，通過(guò)將化合物溶于二烷中進(jìn)行進(jìn)一步純化，施加于SPE柱(NH2)上并用二烷洗脫，接著用二烷∶乙酸(9∶1)洗脫。此純化方案是純化方法D。
MS計(jì)算值(C22H28ClN3O3+H)+418/20MS實(shí)測(cè)值(電噴射)(M+H)+＝418/20實(shí)施例51-(4-氟苯基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸
由中間體59通過(guò)實(shí)施例1所述的方法類似制備。
粗產(chǎn)物用SPE(二氧化硅)柱純化，用DCM洗脫，然后用DCM∶MeOH(6∶1，然后4∶1，然后2∶1，1∶1，最后MeOH)洗脫，得到標(biāo)題化合物。此純化方案是純化方法E。
MS計(jì)算值(C23H30FN3O3+H)+416MS實(shí)測(cè)值(電噴射)(M+H)+＝416實(shí)施例61-(6-吲哚基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸 由中間體137通過(guò)實(shí)施例1所述的方法類似制備。
粗產(chǎn)物用ISCO Companion色譜法在二氧化硅上純化，用DCM洗脫，然后用DCM∶MeOH(6∶1，然后4∶1，然后2∶1，最后1∶1)洗脫，得到標(biāo)題化合物。此純化方案是純化方法F。
MS計(jì)算值(C25H32N4O3+H)+437MS實(shí)測(cè)值(電噴射)(M+H)+＝437下列化合物由相應(yīng)的酯通過(guò)類似于實(shí)施例1所述的方法，使用過(guò)量氫氧化鋰進(jìn)行制備。純化方法(A、B、C、D、E或F)在下表中給出。
實(shí)施例71-(4-羥基苯基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸實(shí)施例83-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-羧酸實(shí)施例91-[4-(乙酰基氨基)苯基]-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸實(shí)施例101-(4-聯(lián)苯基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸實(shí)施例111-[4-(二甲基氨基)苯基]-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸實(shí)施例123-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-[4-(甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-羧酸1H NMR(CD3OD)δ8.70(1H，s)，7.70(2H，d)，7.05(2H，d)，4.82(1H，m)，3.86(3H，s)，2.06(1H，m)，1.79(2H，d)，1.71-1.52(3H，br)，1.42-1.15(5H，br)，0.98(3H，d)，0.78(3H，d)，0.78-0.52(2H，br)沒(méi)有看到羧酸實(shí)施例131-(4-乙酰基苯基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸實(shí)施例143-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4-[(三氟甲基)氧基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸實(shí)施例151-(4-氰基苯基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸實(shí)施例161-{4-[(二甲基氨基)羰基]苯基}-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸實(shí)施例173-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-(3-噻吩基)-1H-吡唑-4-羧酸；實(shí)施例183-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-羧酸；實(shí)施例191-(3，5-二甲基苯基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；實(shí)施例201-(3-氯-5-氟苯基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；實(shí)施例211-[3，5-雙(三氟甲基)苯基]-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；實(shí)施例221-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；實(shí)施例231-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；
實(shí)施例241-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；實(shí)施例253-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-(3，4，5-三氟苯基)-1H-吡唑-4-羧酸；實(shí)施例261-(4-氯苯基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸1H NMR(CD3OD)δ8.86(1H，s)，7.82(2H，d)，7.55(2H，d)，4.81(1H，m)，2.05(1H，m)，1.78(2H，br.d)，1.71-1.51(3H，br)，1.40-1.18(5H，br)，1.03-0.90(3H，br.d)，0.80-0.75(3H，d)，0.75-0.60(2H，br)沒(méi)有看到羧酸質(zhì)子。
實(shí)施例273-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-[3-(甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-羧酸實(shí)施例283-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡唑-4-羧酸實(shí)施例291-(2-氟苯基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸實(shí)施例301-(3-羥基苯基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸實(shí)施例313-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-4-羧酸實(shí)施例321-(3-氟苯基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸1H NMR(CD3OD)δ8.89(1H，s)，7.68(2H，m)，7.58(1H，m)，7.15(1H，t)，4.82(1H，m)，2.05(1H，m)，1.78(2H，d)，1.62(3H，br)，1.41-1.14(5H，br)，0.99(3H，br)，0.78(3H，d)，0.78-0.62(2H，br)沒(méi)有看到羧酸質(zhì)子。
實(shí)施例331-(4-氨基苯基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸實(shí)施例341-(3-氯苯基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸實(shí)施例353-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{3-[(三氟甲基)氧基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸實(shí)施例361-(4-氯-3-氟苯基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；實(shí)施例371-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；實(shí)施例38
1-(3-氟-4-甲基苯基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1H NMR(CD3OD)δ8.85(1H，s)，7.56(2H，d)，7.39(1H，t)，4.82(1H，m)，2.05(1H，m)，1.78(2H，d)，1.70-1.51(3H，br)，1.40-1.15(5H，br)，0.98(3H，d)，0.77(3H，d)，0.77-0.52(2H，br)沒(méi)有看到羧酸實(shí)施例391-(3，4-二氟苯基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；實(shí)施例401-[(E)-1-己烯-1-基]-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；實(shí)施例411-[(E)-2-環(huán)己基乙烯基]-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；實(shí)施例423-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-[(E)-4-甲基-1-戊烯-1-基]-1H-吡唑-4-羧酸；實(shí)施例431-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；實(shí)施例441-(4-乙烯基苯基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；實(shí)施例451-[4-(羥基甲基)苯基]-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸實(shí)施例461-(4-乙基苯基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸1H NMR(CD3OD)δ8.77(1H，s)，7.69(2H，d)，7.35(2H，d)，4.79(1H，m)，2.70(2H，q)，2.05(1H，m)，1.79(2H，d)，1.68-1.51(3H，br)，1.40-1.16(8H，br)，0.98(3H，d)，0.78(3H，d)，0.78-0.52(2H，br)沒(méi)有看到羧酸實(shí)施例473-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-[4-(1-甲基乙基)苯基]-1H-吡唑-4-羧酸實(shí)施例481-(5-乙酰基-2-噻吩基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸實(shí)施例491-(5-氯-2-噻吩基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸實(shí)施例503-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-(5-甲基-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-羧酸實(shí)施例513-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-(5-苯基-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-羧酸實(shí)施例521-((4-甲基)環(huán)己烯-1-基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](四氫-2H-吡喃-4-基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸
1H NMR(CD3OD)δ8.40(1H，s)，6.28(1H，m)，4.63(1H，m)，3.94-3.81(2H，m)，3.47(2H，m)，2.74-2.48(2H，m)，2.35(1H，m)，2.01-1.12(16H，m)，1.05(3H，d)，0.79(3H，d)，0.75-0.53(2H，m)羧酸質(zhì)子被推測(cè)為與溶劑交換。
實(shí)施例531-(6-苯并呋喃基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸實(shí)施例541-(環(huán)庚烯-1-基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](四氫-2H-吡喃-4-基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸實(shí)施例551-((4-甲基)環(huán)己烯-1-基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-(甲磺酰基)-4-哌啶基]氨基]-1H-吡唑-4-羧酸1H NMR(CD3OD)δ8.39(1H，s)，6.28(1H，m)，4.52(1H，m)，3.74-3.61(2H，m)，2.86-2.74(2H，m)，2.79(3H，s)，2.73-2.50(2H，m)，2.35(1H，m)，2.03-1.14(16H過(guò)量，m)，1.05(3H，d)，0.80(3H，d)，0.76-0.52(2H，m)羧酸質(zhì)子被推測(cè)為與溶劑交換。
實(shí)施例561-((4，4-二甲基)環(huán)己烯-1-基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](四氫-2H-吡喃-4-基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸1H NMR(CD3OD)δ8.40(1H，s)，6.24(1H，m)，4.64(1H，m)，3.96-3.81(2H，m)，3.45(2H，m)，2.59(2H，m)，2.07(2H，m)，1.97(1H，m)，1.90-1.04(14H，m)，1.01(6H，s)，0.79(3H，d)，0.75-0.54(2H，m)羧酸質(zhì)子被推測(cè)為與溶劑交換。
實(shí)施例571-(3-氯-4-芐氧基苯基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸1H NMR(CD3OD)δ8.77(1H，s)，7.90(1H，d)，7.71(1H，dd)，7.50(2H，d)，7.40(2H，t)，7.33(1H，t)，7.29(1H，d)，5.25(2H，s)，4.82(1H，五重峰)，2.05(1H，m)，1.78(2H，br d)，1.63(2H，br m)，1.58(1H，br m)1.33(2H，m)，1.24(3H，d)，0.98(3H，d)，0.79(3H，d)，0.66(2H，br m)羧酸質(zhì)子被推測(cè)為與溶劑交換。
實(shí)施例58
1-(4-芐氧基-環(huán)己烯-1-基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1)-1H-吡唑-4-羧酸實(shí)施例591-(4，4-二甲基)環(huán)己烯-1-基)-3-{[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基}-1H-吡唑-4-羧酸實(shí)施例603-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](四氫-2H-吡喃-4-基)氨基]-1-{4-[(E)-2-苯基乙烯基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸實(shí)施例613-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](四氫-2H-吡喃-4-基)氨基]-1-{4-[(Z)-2-苯基乙烯基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸實(shí)施例623-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4[(Z)-2-(3-吡唑基)-乙烯基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸實(shí)施例633-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4[(E)-2-(3-吡唑基)-乙烯基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸實(shí)施例643-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4[(E)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-乙烯基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸實(shí)施例653-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](四氫-2H-吡喃-4-基)氨基]-1-{4-[(E)-2-(4-噻唑基)-乙烯基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸
1H NMR(CD3OD)δ9.03(1H，d)，8.88(1H，s)，7.85(2H，d)，7.74(2H，d)，7.59(1H，d)，7.50(1H，d)，7.34(1H，d)，4.68(1H，m)，3.98-3.84(2H，m)，3.49(2H，m)，2.06(1H，m)，1.94-1.23(11H，m)，0.79(3H，d)，0.75-0.55(2H，m)羧酸質(zhì)子被推測(cè)為與溶劑交換。
實(shí)施例663-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](四氫-2H-吡喃-4-基)氨基]-1-{4-[(Z)-2-(4-噻唑基)-乙烯基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸1H NMR(CD3OD)δ8.95(1H，d)，8.81(1H，s)，7.77(2H，d)，7.51(2H，d)，7.32(1H，d)，6.81(1H，d)，6.76(1H，d)，4.69(1H，m)，3.91(2H，m)，3.49(2H，br.q)，2.08(1H，m)，1.90-1.72(5H，m)，1.70-1.51(3H，m)，1.42-1.23(3H，m)，0.79(3H，d)，0.77-0.54(2H，m).羧酸質(zhì)子被推測(cè)為與溶劑交換。
實(shí)施例671-((E)-2-叔丁基-乙烯基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸實(shí)施例681-((E)-2-苯基-乙烯基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸實(shí)施例691-(4-甲基-1-環(huán)己烯-1-基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸1H NMR(d6-DMSO)δ8.00(1H，s)，6.08(1H，br)，4.60(1H，m)，2.52(2H，br.q)，2.25(1H，br)，1.99(1H，br)，1.90-1.45(7H，br)，1.42-1.29(2H，br)，1.29-1.12(2H，br)，1.12-0.88(9H，br)，0.76(3H，d)，0.65-0.38(2H，br)沒(méi)有看到羧酸質(zhì)子。

實(shí)施例701-(3-氰基苯基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸
向3-氰基苯基硼酸(91mg，0.62mmol)中加入乙酸銅(II)(85mg，0.55mmol)、在干燥THF(2mL)中的中間體66(100mg，0.31mmol)和吡啶(50uL，0.62mmol)。將反應(yīng)在室溫下在空氣中攪拌16小時(shí)。除去溶劑，殘余物用MDAP HPLC純化(純化方法B)，得到標(biāo)題化合物。
MS計(jì)算值(C22H26N4O3+H)+395MS實(shí)測(cè)值(電噴射)(M+H)+＝395實(shí)施例713-{(1-甲基乙基)[(4-亞甲基環(huán)己基)羰基]氨基}-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸
將中間體90(122mg，0.31mmol)溶于THF(2mL)和乙醇(2mL)中。加入2N氫氧化鈉溶液(0.93mL，1.8mmol)，接著將混合物在室溫下攪拌2天。將殘余物根據(jù)純化方法A進(jìn)行純化。這樣，在真空中除去揮發(fā)物，接著將殘余物在2N鹽酸水溶液和乙酸乙酯之間進(jìn)行分配。將有機(jī)相分離，用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，接著濃縮。將殘余物用醚研制，得到標(biāo)題化合物。
MS計(jì)算值(C21H25N3O3+H)+368MS實(shí)測(cè)值(電噴射)(M+H)+＝368實(shí)施例721-(4-三氟甲基-環(huán)己烯-1-基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸 由中間體139通過(guò)實(shí)施例71所述的方法類似制備。將殘余物根據(jù)純化方法F進(jìn)行純化。這樣，在真空中除去揮發(fā)物，接著將殘余物在2N鹽酸水溶液和乙酸乙酯之間進(jìn)行分配。將有機(jī)相分離，用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，接著濃縮。殘余物用SPE(二氧化硅)柱純化，用乙酸乙酯的環(huán)己烷溶液(20％-60％)梯度洗脫，得到標(biāo)題化合物。
MS計(jì)算值(C22H34F3N3O3+H)+442MS實(shí)測(cè)值(電噴射)(M+H)+＝442下列化合物由相應(yīng)的酯通過(guò)類似于實(shí)施例71所述的方法制備。純化方法(A或B)在下表中給出。
實(shí)施例733-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4-[(苯氧基)甲基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸1H NMR(CDCl3)8.58(1H，s)，7.76(2H，d)，7.61(2H，d)，7.32(2H，m)，6.95(3H，m)，5.15(2H，s)，4.93(1H，m)，2.00(1H，m)，1.56-1.85(5H，m)，1.24-1.48.(5H，m)，0.99(3H，d)，0.78(3H，d)，0.55-0.75(2H，m).羧酸質(zhì)子被推測(cè)為與溶劑中的水份交換。
實(shí)施例741-[4-(苯磺酰基甲基)苯基]-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸實(shí)施例751-[4-(苯硫基甲基)苯基]-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸實(shí)施例761-[4-(苯氧基)苯基]-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸實(shí)施例771-[4-{(1，3-噻唑-4-基甲基)氧基}苯基]-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸實(shí)施例781-[4-([E]-苯基乙烯基)苯基]-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸實(shí)施例791-[4-[Z]-苯基乙烯基))苯基]-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸實(shí)施例80
1-[4-([E，Z]-(1，3-噻唑-2-基)乙烯基)苯基]-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸實(shí)施例811-[4-([E]-苯基-2-甲基乙烯基)苯基]-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸實(shí)施例821-[4-[E]-(吡啶-4-基)乙烯基))苯基]-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸1H NMR(CD3OD)δ8.56(1H，s)，8.46(2H，d)，7.75(2H，d)，7.67(2H，d)，7.43(2H，d)，7.35(1H，d)，7.06(1H，d)，4.81(1H，s)，2.02-1.93(1H，m)，1.80-1.65(2H，m)，1.64-1.47(3H，m)，1.40-1.11(5H，m)，1.02-0.85(3H，m)，0.72(3H，d)，0.70-0.50(2H，m)羧酸質(zhì)子被推測(cè)為與溶劑交換。
實(shí)施例831-[4-([E]-(1，3-噻唑-4-基)乙烯基)苯基]-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸1H NMR(CDCl3)8.93(1H，d)，8.58(1H，s)，7.76(2H，d)，7.68(2H，d)，7.56(1H，d)，7.33(1H，d)，7.23(2H，d)，4.97(1H，m)，2.00(1H，m)，1.87-1.56(4H，m)，1.24-1.50.(6H，m)，0.87-1.05(3H，m)，0.78(3H，d)，0.75-0.55(2H，m).羧酸質(zhì)子被推測(cè)為與溶劑中的水份交換。
實(shí)施例841-[4-([E]-(呋喃-2-基)乙烯基))苯基]-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸實(shí)施例851-[4-([E]-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)乙烯基)苯基]-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸
實(shí)施例863-[(環(huán)己基乙酰基)(1-甲基乙基)氨基]-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸
用中間體67代替中間體2，通過(guò)類似于實(shí)施例2所述的方法制備。用MDAP HPLC純化(純化方法B)，得到標(biāo)題化合物。
MS計(jì)算值(C21H27N3O3+H)+370MS實(shí)測(cè)值(電噴射)(M+H)+＝3701H NMR(CDCl3)δ8.58(1H，s)，7.75(2H，d)，7.54(2H，t)，7.42(1H，t)，5.01(1H，m)，2.00(2H，bm)，1.88(1H，bm)，1.69(2H，bm)，1.60(2H，bm)，1.26(5H，bm)，1.03(5H，bm)，0.78(2H，bm).沒(méi)有看到羧酸質(zhì)子。
實(shí)施例873-{(1-甲基乙基)[(4-甲基苯基)羰基]氨基}-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸 用中間體68代替中間體2，通過(guò)類似于實(shí)施例2所述的方法制備，得到標(biāo)題化合物。
MS計(jì)算值(C21H21N3O3+H)+364MS實(shí)測(cè)值(電噴射)(M+H)+＝3641H NMR(CDCl3)δ8.58(1H，s)，7.79(2H，d)，7.52(2H，t)，7.38(1H，t)，7.25(2H，d)，7.00(2H，d)，4.82(1H，m)，2.22(3H，s)，1.25(6H，d).沒(méi)有看到羧酸質(zhì)子。
實(shí)施例883-[[(4-溴-2-氯苯基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸 用中間體69代替中間體6，通過(guò)類似于實(shí)施例1所述的方法制備，得到標(biāo)題化合物。
MS計(jì)算值(C20H17BrClN3O3+H)+460/2MS實(shí)測(cè)值(電噴射)(M+H)+＝460/2實(shí)施例893-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](苯基)氨基]-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸 用中間體71代替中間體6，通過(guò)類似于實(shí)施例1所述的方法制備，得到標(biāo)題化合物。
MS計(jì)算值(C24H25N3O3+H)+404MS實(shí)測(cè)值(電噴射)(M+H)+＝404實(shí)施例903-{[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基][(反-4-甲基環(huán)己基)羰基]氨基}-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸 用中間體73代替中間體6，通過(guò)類似于實(shí)施例1所述的方法制備，得到標(biāo)題化合物。
MS計(jì)算值(C22H28N4O4+H)+413MS實(shí)測(cè)值(電噴射)(M+H)+＝413實(shí)施例913-([(反-4-甲基環(huán)己基)羰基]{1-[(甲氧基)羰基]-4-哌啶基}氨基)-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸 用中間體80代替中間體6，通過(guò)類似于實(shí)施例1所述的方法制備，得到標(biāo)題化合物。
MS計(jì)算值(C25H32N4O5+H)+469MS實(shí)測(cè)值(電噴射)(M+H)+＝469實(shí)施例923-{[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基][1-(甲磺酰基)-4-哌啶基]氨基}-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸 用中間體81代替中間體6，通過(guò)類似于實(shí)施例1所述的方法制備，得到標(biāo)題化合物。
MS計(jì)算值(C24H32N4O5S+H)+489MS實(shí)測(cè)值(電噴射)(M+H)+＝489實(shí)施例933-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基-4-哌啶基)氨基]-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸 用中間體83代替中間體6，通過(guò)類似于實(shí)施例1所述的方法制備，得到標(biāo)題化合物。
MS計(jì)算值(C24H32N4O3+H)+425MS實(shí)測(cè)值(電噴射)(M+H)+＝4251H NMR(CD3OD)δ8.91(1H，s)，7.84(2H，d)，7.55(2H，t)，7.45(1H，m)，4.75(1H，m)，3.50(2H，br)，3.17(2H，br.t)，2.78(3H，s)，2.22(1H，br)，2.15-2.02(3H，br)，1.77(2H，br)，1.70-1.50(4H，br)，1.40-1.25(2H，br)，0.80(3H，d)，0.80-0.55(2H，br)沒(méi)有看到羧酸質(zhì)子。
實(shí)施例943-{{1-[(乙基氨基)羰基]-4-哌啶基}[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基]氨基}-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸
用中間體84代替中間體6，通過(guò)類似于實(shí)施例1所述的方法制備，得到標(biāo)題化合物。
MS計(jì)算值(C26H35N5O4+H)+482MS實(shí)測(cè)值(電噴射)(M+H)+＝482實(shí)施例953-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](2-吡嗪基甲基)氨基]-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸 用中間體86代替中間體6，通過(guò)類似于實(shí)施例1所述的方法制備，得到標(biāo)題化合物。
MS計(jì)算值(C23H25N5O3+H)+420MS實(shí)測(cè)值(電噴射)(M+H)+＝420實(shí)施例96rel-3-[{[(1S，2R，4S)-2-羥基-4-甲基環(huán)己基]羰基}(1-甲基乙基)氨基]-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸 外消旋的用中間體87代替中間體6，通過(guò)類似于實(shí)施例1所述的方法制備，得到標(biāo)題化合物。
MS計(jì)算值(C21H27N3O4+H)+386MS實(shí)測(cè)值(電噴射)(M+H)+＝386實(shí)施例973-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4-[(3-甲氧基苯基羰基)氨基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸 用中間體162代替中間體52，通過(guò)類似于實(shí)施例3所述的方法制備，得到標(biāo)題化合物。
MS計(jì)算值(C29H34N4O5+H)+519MS實(shí)測(cè)值(電噴射)(M+H)+＝519實(shí)施例983-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4-[(苯基甲基)氧基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸 用中間體49代替中間體90，通過(guò)類似于實(shí)施例71所述的方法制備，并用MDAP HPLC純化，得到標(biāo)題化合物。
MS計(jì)算值(C28H33N3O4+H)+476MS實(shí)測(cè)值(電噴射)(M+H)+＝476實(shí)施例991-(1H-吲哚-5-基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸 用中間體50代替中間體90，通過(guò)類似于實(shí)施例71所述的方法制備，并通過(guò)方法B純化，得到標(biāo)題化合物。
MS計(jì)算值(C23H32N4O3+H)+409MS實(shí)測(cè)值(電噴射)(M+H)+＝4091H NMR(CDCl3)δ8.63(1H，br.s)，8.53(1H，s)，7.95(1H，s)，7.53(2H，br.s)，7.36(1H，t)，6.67(1H，m)，4.99(1H，m)，2.11-2.01(1H，m)，1.92-1.56(6H，m)，1.37-1.24(5H，m)，1.06-0.98(3H，m)，0.81-0.74(4H，m)沒(méi)有看到羧酸質(zhì)子。
實(shí)施例1003-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4-[(E/Z)-2-苯基乙烯基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸 用中間體91代替中間體90，通過(guò)類似于實(shí)施例71所述的方法制備，得到標(biāo)題化合物。
MS計(jì)算值(C29H33N3O3+H)+472MS實(shí)測(cè)值(電噴射)(M+H)+＝4721H NMR(CDCl3)δ8.58(1H，s)，8.51(1H，s)，7.74(2H，d)，7.67(2H，d)，7.61-7.53(4H，m)，7.43-7.37(4H，m)，7.34-7.24(6H，m)，7.19(1H，d)，7.14(1H，d)，6.72(1H，d)，6.61(1H，d)，4.98(2H，m)，2.05-1.93(2H，m)，1.88-0.56(36H，m)沒(méi)有看到羧酸質(zhì)子。
實(shí)施例1013-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-[4-(2-苯基乙基)苯基]-1H-吡唑-4-羧酸 將在乙醇(10mL)中的實(shí)施例100(266mg)在10％鈀/碳(60mg，濕的)存在下常壓氫化3小時(shí)。反應(yīng)通過(guò)西萊特硅藻土過(guò)濾并濃縮。
所得產(chǎn)物用二氧化硅快速柱(20g)純化，用乙酸乙酯的環(huán)己烷溶液梯度洗脫，得到標(biāo)題化合物。
MS計(jì)算值(C29H35N3O3+H)+474MS實(shí)測(cè)值(電噴射)(M+H)+＝4741H NMR(CDCl3)δ8.55(1H，s)，7.69-7.59(2H，m)，7.39-7.16(7H，m)，4.99(1H，m)，3.09-2.90(4H，m)，2.09-1.95(1H，m)，1.90-0.55(18H，m)沒(méi)有看到羧酸質(zhì)子。
下列化合物通過(guò)類似于實(shí)施例101所述的方法制備。
實(shí)施例1023-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](四氫-2H-吡喃-4-基)氨基]-1-{4-[2-苯基乙基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸實(shí)施例1033-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-[4-[(1，3-噻唑-4-基)-乙基]苯基]-1H-吡唑-4-羧酸1H NMR(CDCl3)8.85(1H，d)，8.52(1H，s)，7.66(2H，d)，7.45-7.25(4H，m)，6.95(1H，d)，4.97(1H，m)，3.25-3.10(4H，m)，2.00(1H，m)，1.20-1.87(7H，m)，0.87-1.10(6H，m)，0.76(3H，d)，0.75-0.55(2H，m).羧酸質(zhì)子被推測(cè)為與溶劑中的水份交換。
實(shí)施例1043-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](四氫-2H-吡喃-4-基)氨基]-1-{4-[(1，3-噻唑-4-基)-乙基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸
1H NMR(CD3OD)δ8.96(1H，s)，8.41(1H，s)，7.64(2H，d)，7.30(2H，d)，7.16(1H，d)，4.65(1H，m)，3.97-3.81(2H，m)，3.47(2H，m)，3.18-3.05(4H，m)，2.15(1H，m)，2.0-1.21(11H過(guò)量，m)，0.77(3H，d)，0.74-0.52(2H，m)羧酸質(zhì)子被推測(cè)為與溶劑交換。
實(shí)施例1051-環(huán)己基-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸
將在乙醇(4mL)中的實(shí)施例3(30mg，0.08mmol)在鈀/碳(濕的，10mg)存在下進(jìn)行常壓氫化，直到停止氫吸收為止。反應(yīng)通過(guò)西萊特硅藻土過(guò)濾，濃縮，得到標(biāo)題化合物。
MS計(jì)算值(C21H33N3O3+H)+376MS實(shí)測(cè)值(電噴射)(M+H)+＝376實(shí)施例1063-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-[1-(甲磺酰基)-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基]-1H-吡唑-4-羧酸
用中間體111代替中間體52，通過(guò)類似于實(shí)施例3所述的方法制備，得到標(biāo)題化合物。
MS計(jì)算值(C23H36N4O5S+H)+453MS實(shí)測(cè)值(電噴射)(M+H)+＝453實(shí)施例1073-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](苯基甲基)氨基]-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸 用中間體127代替中間體6，通過(guò)類似于實(shí)施例1所述的方法制備，得到標(biāo)題化合物。
MS計(jì)算值(C25H27N3O3+H)+418MS實(shí)測(cè)值(電噴射)(M+H)+＝418實(shí)施例1083-{環(huán)戊基[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基]氨基}-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸 用中間體129代替中間體2，通過(guò)類似于實(shí)施例2所述的方法制備，得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ8.56(1H，s)，7.75(2H，d)，7.55(2H，t)，7.43(1H，t)，4.91(1H，m)，4.14(1H，q)，2.11(1H，br)，1.97(1H，br)，1.85(2H，br)，1.75-1.14(11H，br)，0.77(3H，d)，0.76-0.55(2H，br)沒(méi)有看到羧酸質(zhì)子。
實(shí)施例1093-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](四氫-2H-吡喃-4-基)氨基]-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸 用中間體132代替中間體2，通過(guò)類似于實(shí)施例2所述的方法制備，得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ8.57(1H，s)，7.75(2H，d)，7.55(2H，t)，7.44(1H，t)，4.88(1H，m)，4.14(2H，q)，4.02-3.87(2H，br)，3.50(2H，m)，2.05-1.55(6H，br)，1.41-1.20(5H，br)，0.78(3H，d)，0.77-0.55(2H，br)沒(méi)有看到羧酸質(zhì)子。
實(shí)施例1103-{(1-乙酰基-4-哌啶基)[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基]氨基}-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸 用中間體136代替中間體2，通過(guò)類似于實(shí)施例2所述的方法制備，接著用MDAP HPLC純化(純化方法B)，得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(CD3OD)δ8.80(1H，s)，7.82(2H，d)，7.55(2H，t)，7.42(1H，t)，4.71(1H，br)，4.56(1H，br)，3.94(1H，br)，2.20(1H，br)，2.65(2H，br)，2.05-0.55(19H，br)沒(méi)有看到羧酸質(zhì)子。
實(shí)施例1113-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](4-哌啶基)氨基]-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸
將實(shí)施例121(10mg，0.02mmol，上文)在DCM(2mL)和TFA(0.5mL)中的溶液在室溫下攪拌3小時(shí)。蒸除溶劑，殘余物用SPE(C18，反相)純化，得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(MeOD)δ8.55(1H，s)，7.80(2H，m)，7.52(2H，m)，7.38(1H，m)，4.69(1H，m)，3.35(1H，m)，3.07(2H，m)，12.18(3H，m)，1.87(3H，m)，1.25-1.64(8H，m)0.78(3H，d)，0.56-0.74(2H，m)羧酸質(zhì)子被推測(cè)為與溶劑中的水份交換。
實(shí)施例1123-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4-[(E)-2-環(huán)己基乙烯基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸 中間體92可以按類似于實(shí)施例71所述的方式用氫氧化鈉處理，接著根據(jù)方法A進(jìn)行純化。將一部分此E/Z混合物(70mg)溶于氘代氯仿(5mL)中，加入少許碘晶體，接著將混合物置于室溫2天。加入DCM(20mL)和硫代硫酸鈉溶液(20mL)，有機(jī)層通過(guò)疏水性玻璃料，并蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物。
MS計(jì)算值(C29H39N3O3+H)+478MS實(shí)測(cè)值(電噴射)(M+H)+＝478實(shí)施例1131-[4-(2-環(huán)己基乙基)苯基]-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸
中間體92可以按類似于實(shí)施例71所述的方式用氫氧化鈉處理，接著根據(jù)方法A進(jìn)行純化。將一部分此E/Z混合物使用類似于實(shí)施例101所述的方法進(jìn)行氫化，得到標(biāo)題化合物。
MS計(jì)算值(C29H41N3O3+H)+480MS實(shí)測(cè)值(電噴射)(M+H)+＝480實(shí)施例1143-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4-[2-吡啶基乙烯基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸 中間體97可以按類似于實(shí)施例71所述的方式用氫氧化鈉和甲醇處理，接著根據(jù)方法B進(jìn)行純化。將此E/Z混合物(108mg)溶于氯仿(40mL)中，加入少許碘晶體(17mg)，接著將混合物置于室溫4天。加入硫代硫酸鈉溶液(50mL)，有機(jī)層通過(guò)疏水性玻璃料，并蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物。
MS計(jì)算值(C28H32N4O3+H)+473MS實(shí)測(cè)值(電噴射)(M+H)+＝4731H NMR(CDCl3)δ8.81(1H，d)，8.66(1H，s)，7.85-7.73(5H，m)，7.66(1H，d)，7.50(1H，d)，7.27-7.21(2H，m)，4.99(1H，m)，2.04(1H，m)，1.89-1.55(5H，m)，1.53-1.20(5H，m)，1.01(3H，d)，0.77(3H，d)，0.77-0.57(2H，m).羧酸質(zhì)子被推測(cè)為與溶劑中的水份交換。
實(shí)施例1153-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4-[2-吡啶基乙基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸 中間體97可以按類似于實(shí)施例71所述的方式用氫氧化鈉處理，接著根據(jù)方法B進(jìn)行純化。將一部分此E/Z混合物使用類似于實(shí)施例101所述的方法進(jìn)行氫化，接著用MDAP(純化方法A)純化，得到標(biāo)題化合物。
MS計(jì)算值(C28H32N4O3+H)+475MS實(shí)測(cè)值(電噴射)(M+H)+＝475實(shí)施例1163-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4-[1，3-噻唑-2-基乙基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸 中間體96可以按類似于實(shí)施例71所述的方式用氫氧化鈉處理，接著根據(jù)方法B進(jìn)行純化。將一部分此E/Z混合物使用類似于實(shí)施例99所述的方法進(jìn)行氫化，接著用MDAP(純化方法A)純化，得到標(biāo)題化合物。
MS計(jì)算值(C26H32N4O3S+H)+481MS實(shí)測(cè)值(電噴射)(M+H)+＝481實(shí)施例1173-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4-[2-(1H-吡唑-3-基)乙基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸 中間體106可以按類似于實(shí)施例71所述的方式用氫氧化鈉處理，接著根據(jù)方法A進(jìn)行純化。將一部分此順式異構(gòu)體用類似于實(shí)施例99所述的方法進(jìn)行氫化，使用25psi的壓力，接著通過(guò)西萊特硅藻土過(guò)濾進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物。
MS計(jì)算值(C26H33N5O3+H)+464MS實(shí)測(cè)值(電噴射)(M+H)+＝464實(shí)施例1183-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4-[(苯基氨基)羰基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸 將中間體60(35mg，0.07mmol)和碘化鋰(46mg，0.35mmol)在吡啶(1.5mL)中的溶液在120℃加熱2天。加入另一部分碘化鋰(46mg)，并繼續(xù)加熱3天。將混合物在乙酸乙酯(20mL)和稀鹽酸(10mL，2N)之間進(jìn)行分配，水層用乙酸乙酯(2×10mL)萃取，將合并的有機(jī)部分干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)。用SPE(二氧化硅)純化，用DCM洗脫，然后用EtOAc洗脫，然后用MeCN洗脫，然后用丙酮洗脫，然后用丙酮/MeOH洗脫，最后用MeOH洗脫，得到標(biāo)題化合物。
MS計(jì)算值(C28H32N4O4+H)+489MS實(shí)測(cè)值(電噴射)(M+H)+＝489實(shí)施例1193-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4-[(苯基羰基)氨基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸 用中間體154代替中間體60，通過(guò)類似于實(shí)施例118所述的方法制備，得到標(biāo)題化合物。
MS計(jì)算值(C28H32N4O4+H)+489MS實(shí)測(cè)值(電噴射)(M+H)+＝4891H NMR(DMSO)δ12.8(1H，br s)，10.35(1H，s)，9.05(1H，s)，7.88-8.0(6H，m)，7.53-7.63(3H，m)，4.73(1H，m)，1.95(1H，m)，1.20-1.80(7H，m)，1.15(3H，d)，0.88(3H，d)，0.75(3H，d)，0.45-0.70(2H，m)實(shí)施例1203-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4-[(3-甲基苯基羰基)氨基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸
用中間體156代替中間體52，以及用乙醇代替甲醇，通過(guò)類似于實(shí)施例3所述的方法制備，得到標(biāo)題化合物。
MS計(jì)算值(C29H34N4O4+H)+503MS實(shí)測(cè)值(電噴射)(M+H)+＝5031H NMR(DMSO)δ13.00(1H，br s)，10.40(1H，s)，9.05(1H，s)，7.75-7.97(6H，m)，7.40-7.45(2H，m)，4.73(1H，m)，2.42(3H，s)，1.95(1H，m)，1.15-1.70(7H，m)，1.15(3H，br d)，0.75(3H，br)，0.50-0.70(2H，m)實(shí)施例1213-([(反-4-甲基環(huán)己基)羰基]{1-[(叔丁氧基)羰基]-4-哌啶基}氨基)-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸 用中間體76代替中間體59，通過(guò)類似于實(shí)施例5所述的方法制備，得到標(biāo)題化合物。
MS計(jì)算值(C28H38N4O5+H)+511MS實(shí)測(cè)值(電噴射)(M+H)+＝511實(shí)施例1223-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4-[(4-氟苯基羰基)氨基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸 用中間體158代替中間體52，以及用乙醇代替甲醇，通過(guò)類似于實(shí)施例3所述的方法制備，并通過(guò)MDAP純化，得到標(biāo)題化合物。
MS計(jì)算值(C28H31FN4O4+H)+507MS實(shí)測(cè)值(電噴射)(M+H)+＝5071H NMR(DMSO)δ12.80(1H，br s)，10.45(1H，s)，9.03(1H，s)，8.07(2H，m)，7.92(4H，m)，7.40(2H，m)，4.73(1H，m)，1.95(1H，m)，1.05-1.70(7H，m)，1.15(3H，br d)，0.88(3H，br d)，0.75(3H，d)，0.45-0.70(2H，m)實(shí)施例1233-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4-[(環(huán)己基羰基)氨基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸 用中間體157代替中間體52，通過(guò)類似于實(shí)施例3所述的方法制備，得到標(biāo)題化合物。
MS計(jì)算值(C30H38N4O4+H)+495MS實(shí)測(cè)值(電噴射)(M+H)+＝495實(shí)施例1241-(4-{[(4-氟苯基)氨基]羰基}苯基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸 用中間體161代替中間體52，通過(guò)類似于實(shí)施例3所述的方法制備，得到標(biāo)題化合物。
MS計(jì)算值(C28H31FN4O4+H)+507MS實(shí)測(cè)值(電噴射)(M+H)+＝5071H NMR(d6-DMSO)δ12.95(1H，s)，10.40(1H，s)，9.26(1H，s)，8.15(2H，d)，8.08(2H，t)，7.81(2H，四重峰)，7.22(2H，t)，4.75(1H，五重峰)，1.92-1.97(1H，m)，1.62-1.68(2H，m)，1.45-1.52(3H，m)，1.19-1.27(2H，m)，1.17(3H，d)，0.88(3H，d)，0.74(3H，d)，0.50-0.68(2H，m).
實(shí)施例1253-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{3-[(氯苯基羰基)氨基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸 用中間體155代替中間體52，通過(guò)類似于實(shí)施例3所述的方法制備，得到標(biāo)題化合物。
MS計(jì)算值(C28H31ClN4O4+H)+523/25MS實(shí)測(cè)值(電噴射)(M+H)+＝523/25實(shí)施例1263-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4-[(苯磺酰基)氨基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸 用中間體159代替中間體52，通過(guò)類似于實(shí)施例3所述的方法制備，得到標(biāo)題化合物。
MS計(jì)算值(C27H32N4OS+H)+525MS實(shí)測(cè)值(電噴射)(M+H)+525實(shí)施例1271-(4-甲基-1-環(huán)己烯-1-基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸的對(duì)映異構(gòu)體A 純手性的實(shí)施例69的對(duì)映異構(gòu)體使用ChiralpakAD柱分離，用含0.1％TFA的正庚烷∶乙醇(95∶5)洗脫。對(duì)映異構(gòu)體A首先在15.8分鐘的保留時(shí)間被洗脫出來(lái)。
1H NMR(DMSO)δ12.60(1H，br)，8.00(1H，s)，6.27(1H，br m)，4.68(1H，m)，2.60(1H，m)2.28(1H，br d)，1.15-1.90(13H，m)，1.09(3H，d)，0.95(3H，d)，0.81(3H，d)，0.75(3H，d)0.45-0.70(2H，m)1H NMR和實(shí)施例128的1H NMR一樣。
MS計(jì)算值(C22H33N3O3+H)+388MS實(shí)測(cè)值(電噴射)(M+H)+388實(shí)施例1281-(4-甲基-1-環(huán)己烯-1-基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸的對(duì)映異構(gòu)體B 純手性的實(shí)施例69的對(duì)映異構(gòu)體使用ChiralpakAD柱分離，用含0.1％TFA的正庚烷∶乙醇(95∶5)洗脫。對(duì)映異構(gòu)體B在17.6分鐘的保留時(shí)間第二個(gè)被洗脫出來(lái)。
1H NMR和實(shí)施例127的1H NMR一樣。
MS計(jì)算值(C22H33N3O3+H)+388MS實(shí)測(cè)值(電噴射)(M+H)+388實(shí)施例1291-((4-甲基)環(huán)己烯-1-基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](四氫-2H-吡喃-4-基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸的對(duì)映異構(gòu)體A 純手性的步驟1中間體144的對(duì)映異構(gòu)體使用2cm Chiralpak AD柱分離，用[正庚烷∶IPA(95∶5)]洗脫，根據(jù)需要，將混合的級(jí)分進(jìn)行再處理。對(duì)映異構(gòu)體A首先被洗脫出來(lái)。合并并蒸發(fā)級(jí)分，得到1-((4-甲基)環(huán)己烯-1-基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](四氫-2H-吡喃-4-基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的對(duì)映異構(gòu)體A。
手性純度＞99％e.e.，保留時(shí)間40.3min.，分析Chiralpak AD-H柱，用[正庚烷∶IPA(97∶3)]洗脫，流速1ml/min。
MS計(jì)算值(C26H39N3O4+H)+458MS實(shí)測(cè)值(電噴射)(M+H)+458步驟21-((4-甲基)環(huán)己烯-1-基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](四氫-2H-吡喃-4-基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的對(duì)映異構(gòu)體A使用氫氧化鈉按類似于實(shí)施例71所述方式進(jìn)行脫保護(hù)，得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ8.17(1H，s)，6.26(1H，m)，4.80(1H，m)，4.01-3.83(2H，m)，3.55-3.40(2H，m)，2.69-2.44(2H，m)，2.40-2.28(1H，m)，2.00-1.17(16H過(guò)量，m)，1.06(3H，d)，0.79(3H，d)，0.76-0.55(2H，m)沒(méi)有看到羧酸質(zhì)子。
1H NMR光譜和實(shí)施例130的1H NMR一樣。
MS計(jì)算值(C24H35N3O4+H)+430MS實(shí)測(cè)值(電噴射)(M+H)+430實(shí)施例1301-((4-甲基)環(huán)己烯-1-基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](四氫-2H-吡喃-4-基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸的對(duì)映異構(gòu)體B 純手性的步驟1中間體144的對(duì)映異構(gòu)體使用2cm Chiralpak AD柱分離，用[正庚烷∶IPA(95∶5)]洗脫，根據(jù)需要，將混合的級(jí)分進(jìn)行再處理。對(duì)映異構(gòu)體B第二個(gè)被洗脫出來(lái)。合并并蒸發(fā)級(jí)分，得到1-((4-甲基)環(huán)己烯-1-基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](四氫-2H-吡喃-4-基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的對(duì)映異構(gòu)體B。
手性純度＞99％e.e.，保留時(shí)間41.7min.，分析Chiralpak AD-H柱，用[正庚烷∶IPA(97∶3)]洗脫，流速1mL/min。
MS計(jì)算值(C26H39N3O4+H)+458
MS實(shí)測(cè)值(電噴射)(M+H)+458步驟21-((4-甲基)環(huán)己烯-1-基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](四氫-2H-吡喃-4-基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的對(duì)映異構(gòu)體B使用氫氧化鈉按類似于實(shí)施例71所述方式進(jìn)行脫保護(hù)，得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ8.17(1H，s)，6.26(1H，m)，4.80(1H，m)，4.01-3.83(2H，m)，3.55-3.40(2H，m)，2.69-2.44(2H，m)，2.40-2.28(1H，m)，2.00-1.17(16H過(guò)量，m)，1.06(3H，d)，0.79(3H，d)，0.76-0.55(2H，m)沒(méi)有看到羧酸質(zhì)子。
1H NMR光譜和實(shí)施例129的1H NMR一樣。
MS計(jì)算值(C24H35N3O4+H)+430MS實(shí)測(cè)值(電噴射)(M+H)+430實(shí)施例1311-(4，4-二甲基-1-環(huán)己烯-1-基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](四氫-3-呋喃基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸 向中間體166(75mg，0.16mmo])在THF(1.0mL)和甲醇(1.0mL)中的溶液中加入氫氧化鈉溶液(0.5mL，2N)。將混合物攪拌24小時(shí)，加入DCM，接著將有機(jī)部分用鹽酸溶液洗滌。有機(jī)層通過(guò)疏水性玻璃料，并蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物。
MS計(jì)算值(C24H35N3O4+H)+430MS實(shí)測(cè)值(電噴射)(M+H)+＝4301H NMR(CD3OD)δ8.35(1H，s)，6.20(1H，dd)，5.13-4.93(1H，m)，4.03-3.50(4H，m)，2.55(2H，br s)，2.25-1.25(14H，m)，1.10(6H，s)，0.75-0.52(2H，m)，0.78(3H，d)沒(méi)有看到羧酸質(zhì)子。
本發(fā)明的化學(xué)個(gè)體可以配制成任何方便給藥的形式，因此，本發(fā)明還包括在治療上使用的藥物組合物，其包含式(I)的化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物以及一種或多種生理上可接受的稀釋劑或載體。
本發(fā)明的化學(xué)個(gè)體可以通過(guò)各種途徑給藥，所述途徑包括經(jīng)靜脈內(nèi)給藥、經(jīng)腹膜內(nèi)給藥、經(jīng)皮下給藥、經(jīng)肌內(nèi)給藥、口服給藥、局部給藥、經(jīng)皮給藥或經(jīng)粘膜給藥。對(duì)于全身給藥，優(yōu)選口服給藥。對(duì)于口服給藥，例如，可將所述的化學(xué)個(gè)體配制成常規(guī)的口服劑型如膠囊、片劑和液體制劑如糖漿劑、酏劑和濃縮的滴劑。
或者，可以使用注射(腸胃外給藥)，例如，經(jīng)肌內(nèi)、經(jīng)靜脈內(nèi)、經(jīng)腹膜內(nèi)和經(jīng)皮下注射。對(duì)于注射，可以將本發(fā)明的化學(xué)個(gè)體配制在液體溶液中，優(yōu)選配制在生理學(xué)相容的緩沖液或溶液中，例如鹽水溶液、漢克斯氏(Hank’s)溶液或林格氏溶液。此外，可將所述的化學(xué)個(gè)體配制成固體形式，并在使用之前立即再溶解或懸浮。還可以制成冷凍干燥的形式。
全身性給藥還可以通過(guò)經(jīng)粘膜或經(jīng)皮的方式。對(duì)于經(jīng)粘膜或經(jīng)皮給藥，在該制劑中使用適合滲透過(guò)屏障的滲透劑。這些滲透劑通常是本領(lǐng)域已知的，并且對(duì)于經(jīng)粘膜給藥，例如包括膽汁鹽和梭鏈孢酸(fusidic acid)衍生物。此外，洗滌劑可以用來(lái)促進(jìn)滲透。例如，經(jīng)粘膜給藥可以通過(guò)鼻噴霧、直腸栓劑或陰道栓劑的形式給藥。
對(duì)于局部給藥，可將本發(fā)明的化合物配制成軟膏劑、油膏劑、凝膠劑或乳劑，其形式通常是本領(lǐng)域已知的。
各種化學(xué)個(gè)體的給藥量可通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)方法在考慮因素如化合物(IC50)的效力、(EC50)效果和生物半衰期(化學(xué)個(gè)體的生物半衰期)、患者的年齡、大小和體重，以及與患者有關(guān)的疾病或病癥后確定。這些以及其它被考慮的因素的重要性是本領(lǐng)域常規(guī)熟練技術(shù)人員所公知的。
給藥量還取決于給藥途徑和口服生物利用度。例如，對(duì)于低口服生物利用度的化學(xué)個(gè)體，必須給藥相對(duì)更高的劑量。對(duì)于本發(fā)明的化學(xué)個(gè)體，口服給藥是一種優(yōu)選給藥方法。
優(yōu)選地，所述的組合物是單位劑型。對(duì)于口服使用，例如，可以給藥片劑或膠囊，對(duì)于經(jīng)鼻應(yīng)用(nasal application)，可以給藥計(jì)量氣霧劑，對(duì)于經(jīng)皮用藥，可以給藥局部制劑或貼劑(patch)，對(duì)于經(jīng)粘膜給藥，可以給藥口腔貼片劑(buccal patch)。在每種情況下，給藥劑量都使得患者被給予單個(gè)劑量。
對(duì)于口服給藥來(lái)說(shuō)，合適地，以游離堿形式計(jì)算，每一劑量單位含有0.01-500mg/Kg，優(yōu)選0.1-50mg/Kg的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。合適地，對(duì)于經(jīng)腸胃外、經(jīng)鼻、經(jīng)口吸入、經(jīng)粘膜或經(jīng)皮途徑的日劑量含有0.01mg-100mg/Kg的式(I)化合物。合適地，局部制劑含有0.01-5.0％的式(I)化合物。所述的有效成分可以每日給藥1-6次，優(yōu)選一次，即足以顯示所需的效能，這對(duì)本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是很容易確定的。
式(I)的化學(xué)個(gè)體，其在口服給藥時(shí)是活性的，可以配制成糖漿劑、片劑、膠囊和錠劑。通常，糖漿制劑由在液體載體(例如乙醇、花生油、橄欖油、甘油或水與調(diào)味料或著色劑)中的該化合物或鹽的懸浮液或溶液組成。如果所述的組合物為片劑的形式，那么通常用來(lái)制備固體藥劑的任何藥用載體都可以使用。這些載體的實(shí)例包括硬脂酸鎂、石膏粉、滑石、明膠、阿拉伯膠、硬脂酸、淀粉、乳糖和蔗糖。如果所述的組合物為膠囊的形式，那么任何常規(guī)的膠囊化是合適的，例如在硬膠囊殼中使用上述載體。如果所述的組合物為軟明膠殼膠囊的形式，那么可以考慮使用通常用于制備分散體或懸浮液的任何藥用載體，例如含水樹(shù)膠、纖維素、硅酸酯或油，接著將它們混入到軟膠囊殼中。
典型的腸胃外組合物由化合物或鹽在無(wú)菌水溶液或非水載體中的溶液或懸浮液組成，其任選含有腸胃外可接受的油，例如聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、卵磷脂、花生油或芝麻油。
典型的吸入用組合物為溶液、懸浮液或乳液的形式，其可以干燥粉末或氣霧劑的形式、使用常規(guī)的非CFC推進(jìn)劑如1，1，1，2-四氟乙烷或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷進(jìn)行給藥。
典型的栓劑制劑包含式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其在以這種方式給藥時(shí)是活性的，以及粘合劑和/或潤(rùn)滑劑，例如聚乙二醇、明膠、可可脂或其它低熔點(diǎn)植物蠟或脂肪或它們的合成類似物。
典型的皮膚和經(jīng)皮制劑包含常規(guī)含水或非水載體，例如，乳劑、軟膏劑、洗液或糊劑或?yàn)楹幍母嗨帯①N劑或膜的形式。
在本發(fā)明的化合物根據(jù)本發(fā)明給藥時(shí)，預(yù)期沒(méi)有無(wú)法接受的毒理學(xué)作用。
試驗(yàn)本發(fā)明的化學(xué)個(gè)體抑制NS5B野生型HCV聚合酶活性的可能性可以例如使用下列體外試驗(yàn)進(jìn)行證實(shí)HCV RNA-依賴性RNA聚合酶活性的抑制劑的體外檢測(cè)將[33P]-GMP摻入RNA中，接著通過(guò)含SPA珠的抗生蛋白鏈菌素吸收生物素標(biāo)記的RNA聚合物。由與polyrC雜交的生物素化的13mer-oligoG組成的合成模板被用作均聚物底物。
反應(yīng)條件是0.5μM[33P]-GTP(20Ci/mMol)，1mM二硫蘇糖醇，20mMMgCl2，5mM MnCl2，20mM Tris-HCl，pH7.5，1.6μg/mL polyC/0.256μM生物素化的oligoG13，10％甘油，0.01％NP-40，0.2u/μL RNasin和50mMNaCl。
將HCV RNA聚合酶(重組體全長(zhǎng)NS5B(Lohmann等，J.Virol.71(11)，1997，8416 ′Biochemical properties of hepatitis C virus NS 5B RNA-dependentRNA polymerase and identification of amino acid sequence motifs essential forenzymatic activity′)在桿狀病毒中表達(dá)并純化至均質(zhì))加至4nM最終濃度。
使用1M MnCl2(0.25mL)、甘油(2.5mL)、10％NP-40(0.025mL)和水(7.225mL)，總計(jì)10mL，制備5x濃的試驗(yàn)緩沖液混合物。
2x濃的酶緩沖液，含有1M-Tris-HCl，pH7.5(0.4mL)，5M NaCl(0.2mL)，1M-MgCl2(0.4mL)，甘油(1mL)，10％NP-40(10μL)，1M DTT(20μL)和水(7.97mL)，總計(jì)10mL。
使用5x濃的試驗(yàn)緩沖液混合物(4μL)，[33P]-GTP(10μCi/μL，0.02μL)，25μM GTP(0.4μL)，40u/μL RNasin(0.1μL)，20μg/mL polyrC/生物素化的-oligorG(1.6μL)和水(3.94μL)，總計(jì)10μL，制備底物混合物。
通過(guò)將1mg/ml全長(zhǎng)NS5B聚合酶(1.5μL)加入到2.81mL 2x濃的酶緩沖液中制備得到酶混合物。
使用化合物(1μL)、底物混合物(10μL)和酶混合物(最后加入以開(kāi)始反應(yīng))(10μL)進(jìn)行試驗(yàn)，總計(jì)21μL。
該反應(yīng)是在U型底的白色96-孔板中進(jìn)行。反應(yīng)在板-搖床上混合，加入酶后，將其在22℃下孵育1小時(shí)。接著，加入在0.1M EDTA中的40μL1.875mg/ml的抗生蛋白鏈菌素(streptavidin)SPA珠來(lái)終止反應(yīng)。將所述珠與反應(yīng)混合物一起在22℃下孵育1小時(shí)，然后加入在PBS中的120μL 0.1M EDTA。將板密封，混合、離心、并通過(guò)在Trilux(Wallac)或Topcount(Packard)閃爍計(jì)數(shù)器中計(jì)數(shù)來(lái)確定摻入的放射性。
減去沒(méi)有酶情況下的背景值后，與不存在化合物相比，存在該化合物的放射活性量的任何減少被認(rèn)為是對(duì)抑制水平的測(cè)定。在三倍或五倍的稀釋液中測(cè)定化合物的十種濃度。根據(jù)這些計(jì)數(shù)，使用Grafit3、Grafit4或Grafit5軟件包或基于XLFit軟件(IDBS)的Excel的數(shù)據(jù)評(píng)價(jià)宏來(lái)計(jì)算化合物在最高測(cè)試濃度下的抑制百分比或IC50值。
在上述試驗(yàn)中，示范性化合物具有＜80μM的IC50值。一方面，化合物具有＜35μM的IC50值。另一方面，化合物具有＜5μM的IC50值；還有另一方面，化合物具有＜1μM的IC50值。因此，本發(fā)明的化合物在治療和預(yù)防HCV方面具有潛在的治療益處。
本發(fā)明的藥物組合物還可以與其它治療藥劑組合(combination)使用，所述其它的治療藥劑例如，免疫治療(例如干擾素，如干擾素α-2a(Roferon-A；Hoffmann-La Roche)，干擾素α-2b(Intron-A；Schering-Plough)，復(fù)合干擾素(interferon alfacon)-1(Infergen；Intermune)，聚乙二醇化干擾素(peginterferonalpha)α-2b(Peg-Intron；Schering-Plough)或聚乙二醇化干擾素α-2a(Pegasys；Hoffmann-La Roche))、治療性疫苗，抗纖維化劑、抗炎藥如皮質(zhì)類固醇或NSAID、支氣管擴(kuò)張藥如β-2腎上腺素能激動(dòng)劑和黃嘌呤(例如茶堿)、溶粘蛋白劑(mucolytic agent)、抗毒蕈堿劑(anti-muscarinics)、抗白細(xì)胞三烯、細(xì)胞粘附的抑制劑(例如ICAM拮抗劑)、抗氧化劑(例如N-乙酰基半胱氨酸)、細(xì)胞因子激動(dòng)劑、細(xì)胞因子拮抗劑、肺表面活性劑和/或抗菌劑和抗病毒劑(例如利巴韋林和amantidine)。本發(fā)明的組合物還可以與基因替代治療組合使用。
因此，另一方面，本發(fā)明提供一種組合(combination)，其包含至少一種式(I)的化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物以及至少一種其它治療活性藥劑，特別是干擾素和/或利巴韋林。
上述組合可以方便地以藥物制劑的形式使用，因此，包含上述組合及其藥學(xué)上可接受的載體的藥物制劑也構(gòu)成本發(fā)明的另一方面。
這些組合的單個(gè)組分可以在單獨(dú)的藥物制劑或組合的藥物制劑中依次或同時(shí)給藥。本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員可以很容易地知道已知藥物的適宜劑量。
在本說(shuō)明書(shū)中引用的所有出版物，包括但不局限于專利和專利申請(qǐng)，在此將它們整個(gè)引入作為參考，就象每個(gè)單獨(dú)的出版物具體地和單獨(dú)地在此被充分闡述。
權(quán)利要求
1.至少一種選自式(I)化合物的化學(xué)個(gè)體，及其鹽、溶劑合物和酯 其中A表示羥基；R1表示芳基、通過(guò)環(huán)碳原子連接的雜芳基、或通過(guò)環(huán)碳原子連接的雜環(huán)基，其每個(gè)可任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述的取代基選自-C1-6烷基、鹵素、-ORA、-SRA、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-CO2H、-CO2RD、-NRBRC、-NREC(O)RD、-NRECO2RD、-NREC(O)NRFRG、-SO2NRFRG、-SO2RD、硝基、氰基、-CF3、-OCF3、NRESO2RD、苯基和雜環(huán)基，其中所述的-C1-6烷基取代基本身可任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述的取代基選自-C5-9環(huán)烷基、鹵素、-NRBRC、-C(O)NRBRC、-NREC(O)RD、-SRA、-SO2RD、ORA、氧代、苯基、雜芳基或雜環(huán)基；或R1表示-C1-6烷基或-C5-9環(huán)烷基；R2表示被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的苯基，所述的取代基選自-C1-6烷基、鹵素、-ORA、-SRA、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-CO2H、-CO2RD、-NRBRC、-NREC(O)RD、-NRECO2RD、-NREC(O)NRFRG、-SO2NRFRG、-SO2RD、硝基、氰基和雜環(huán)基；或R2表示在環(huán)烷基上任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的-(CH2)nC5-7環(huán)烷基，所述的取代基選自-C1-6烷基、＝CH(CH2)tH、-ORA、-SRA、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-CO2H、-CO2RD、-NRBRC、-NREC(O)RD、-NRECO2RD、-NREC(O)NRFRG、-SO2NRFRG、-SO2RD、氟、硝基、氰基、氧代和雜環(huán)基，或其中兩個(gè)取代基可以一起形成C1-2亞烷基橋取代基；t表示0、1、2、3或4；n表示0或1；R3表示雜環(huán)基或雜芳基；或任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的苯基，所述的取代基選自-C1-6烷基、鹵素、-ORA、-SRA、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-CO2H、-CO2RD、-NRBRC、-NREC(O)RD、-NRECO2RD、-NREC(O)NRFRG、-SO2NRFRG、-SO2RD、硝基、氰基和雜環(huán)基；或R3表示任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的-C1-6烷基，所述的取代基選自-C1-6烷基、-ORA、-SRA、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-CO2H、-CO2RD、-NRBRC、-NREC(O)RD、-NRECO2RD、-NREC(O)NRFRG、-SO2NRFRG、-SO2RD、氟、硝基、氰基、氧代、苯基、雜芳基和雜環(huán)基；R4表示氫；RA表示氫、-C1-6烷基、芳烷基、雜芳基烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基；RB和RC獨(dú)立地表示氫、-C1-6烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基；或RB和RC與它們相連的氮原子一起形成5或6元飽和環(huán)狀基團(tuán)；RD選自-C1-6烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、芳烷基和雜芳基烷基；RE表示氫或-C1-6烷基；RF和RG獨(dú)立地選自氫、-C1-6烷基、芳基、雜芳基、芳烷基和雜芳基烷基；或RF和RG與它們相連的氮原子一起形成5或6元飽和環(huán)狀基團(tuán)。
2.權(quán)利要求1的式(I)化合物的至少一種化學(xué)個(gè)體，其選自3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(1-環(huán)己烯-1-基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-氯-3-甲基苯基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-氟苯基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-吲哚基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-羥基苯基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-[4-(乙酰基氨基)苯基]-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-聯(lián)苯基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-[4-(二甲基氨基)苯基]-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-[4-(甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-乙酰基苯基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4-[(三氟甲基)氧基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-氰基苯基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-{4-[(二甲基氨基)羰基]苯基}-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-(3-噻吩基)-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-(3，5-二甲基苯基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-(3-氯-5-氟苯基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-[3，5-雙(三氟甲基)苯基]-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-(3，4，5-三氟苯基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-氯苯基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-[3-(甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-(2-氟苯基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-(3-羥基苯基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(3-氟苯基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-氨基苯基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-(3-氯苯基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{3-[(三氟甲基)氧基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-氯-3-氟苯基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-(3-氟-4-甲基苯基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-(3，4-二氟苯基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-[(E)-1-己烯-1-基]-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-[(E)-2-環(huán)己基乙烯基]-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-[(E)-4-甲基-1-戊烯-1-基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-乙烯基苯基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-[4-(羥基甲基)苯基]-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-乙基苯基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-[4-(1-甲基乙基)苯基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-(5-乙酰基-2-噻吩基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-(5-氯-2-噻吩基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-(5-甲基-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-(5-苯基-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-((4-甲基)環(huán)己烯-1-基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](四氫-2H-吡喃-4-基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-苯并呋喃基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-(環(huán)庚烯-1-基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](四氫-2H-吡喃-4-基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-((4-甲基)環(huán)己烯-1-基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-(甲磺酰基)-4-哌啶基]氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-((4，4-二甲基)環(huán)己烯-1-基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](四氫-2H-吡喃-4-基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-(3-氯-4-芐氧基苯基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-芐氧基-環(huán)己烯-1-基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4，4-二甲基)環(huán)己烯-1-基)-3-{[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基}-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](四氫-2H-吡喃-4-基)氨基]-1-{4-[(E)-2-苯基乙烯基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](四氫-2H-吡喃-4-基)氨基]-1-{4-[(Z)-2-苯基乙烯基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4[(Z)-2-(3-吡唑基)-乙烯基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4[(E)-2-(3-吡唑基)-乙烯基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4[(E)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-乙烯基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](四氫-2H-吡喃-4-基)氨基]-1-{4-[(E)-2-(4-噻唑基)-乙烯基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](四氫-2H-吡喃-4-基)氨基]-1-{4-[(Z)-2-(4-噻唑基)-乙烯基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸；1-((E)-2-叔丁基-乙烯基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-((E)-2-苯基-乙烯基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-甲基-1-環(huán)己烯-1-基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-(3-氰基苯基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；3-{(1-甲基乙基)[(4-亞甲基環(huán)己基)羰基]氨基}-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-三氟甲基-環(huán)己烯-1-基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4-[(苯氧基)甲基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸；1-[4-(苯基磺酰基甲基)苯基]-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-[4-(苯硫基甲基)苯基]-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-[4-(苯氧基)苯基]-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-[4-{(1，3-噻唑-4-基甲基)氧基}苯基]-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-[4-([E]-苯基乙烯基)苯基]-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-[4-[Z]-苯基乙烯基))苯基]-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-[4-([E，Z]-(1，3-噻唑-2-基)乙烯基)苯基]-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-[4-([E]-苯基-2-甲基乙烯基)苯基]-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-[4-([E]-(吡啶-4-基)乙烯基)苯基]-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-[4-([E]-(1，3-噻唑-4-基)乙烯基)苯基]-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-[4-([E]-(呋喃-2-基)乙烯基))苯基]-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-[4-([E]-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)乙烯基)苯基]-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；3-[(環(huán)己基乙酰基)(1-甲基乙基)氨基]-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸；3-{(1-甲基乙基)[(4-甲基苯基)羰基]氨基}-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(4-溴-2-氯苯基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](苯基)氨基]-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸；3-{[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基][(反-4-甲基環(huán)己基)羰基]氨基}-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸；3-([(反-4-甲基環(huán)己基)羰基]{1-[(甲氧基)羰基]-4-哌啶基}氨基)-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸；3-{[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基][1-(甲磺酰基)-4-哌啶基]氨基}-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基-4-哌啶基)氨基]-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸；3-{{1-[(乙基氨基)羰基]-4-哌啶基}[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基]氨基}-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](2-吡嗪基甲基)氨基]-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸；rel-3-[{[(1S，2R，4S)-2-羥基-4-甲基環(huán)己基]羰基}(1-甲基乙基)氨基]-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4-[(3-甲氧基苯基羰基)氨基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4-[(苯基甲基)氧基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸；1-(1H-吲哚-5-基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4-[(E/Z)-2-苯基乙烯基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-[4-(2-苯基乙基)苯基]-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](四氫-2H-吡喃-4-基)氨基]-1-{4-[2-苯基乙基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-[4-[(1，3-噻唑-4-基)-乙基]苯基]-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](四氫-2H-吡喃-4-基)氨基]-1-{4-[(1，3-噻唑-4-基)-乙基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸；1-環(huán)己基-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-[1-(甲磺酰基)-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基]-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](苯基甲基)氨基]-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸；3-{環(huán)戊基[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基]氨基}-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](四氫-2H-吡喃-4-基)氨基]-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸；3-{(1-乙酰基-4-哌啶基)[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基]氨基}-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](4-哌啶基)氨基]-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4-[(E)-2-環(huán)己基乙烯基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸；1-[4-(2-環(huán)己基乙基)苯基]-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4-[2-吡啶基乙烯基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4-[2-吡啶基乙基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4-[1，3-噻唑-2-基乙基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4-[2-(1H-吡唑-3-基)乙基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4-[(苯基氨基)羰基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4-[(苯基羰基)氨基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4-[(3-甲基苯基羰基)氨基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸；3-([(反-4-甲基環(huán)己基)羰基]{1-[(叔丁氧基)羰基]-4-哌啶基}氨基)-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4-[(4-氟苯基羰基)氨基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4-[(環(huán)己基羰基)氨基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-{[(4-氟苯基)氨基]羰基}苯基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{3-[(氯苯基羰基)氨基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4-[(苯磺酰基)氨基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-甲基-1-環(huán)己烯-1-基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4，4-二甲基-1-環(huán)己烯-1-基)-3-[[(反-4-甲基環(huán)己基)羰基](四氫-3-呋喃基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；及其鹽、溶劑合物和酯，以及如果合適的話，其各個(gè)對(duì)映異構(gòu)體。
3.一種治療或預(yù)防病毒感染的方法，所述方法包括給藥所需患者有效量的至少一種選自式(I)化合物的化學(xué)個(gè)體，及其鹽、溶劑合物和酯， 其中A表示羥基；R1表示芳基，通過(guò)環(huán)碳原子連接的雜芳基，或通過(guò)環(huán)碳原子連接的雜環(huán)基，其每個(gè)可任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述的取代基選自-C1-6烷基、鹵素、-ORA、-SRA、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-CO2H、-CO2RD、-NRBRC、-NREC(O)RD、-NRECO2RD、-NREC(O)NRFRG、-SO2NRFRG、-SO2RD、硝基、氰基、-CF3、-OCF3、NRESO2RD、苯基和雜環(huán)基，其中所述的-C1-6烷基取代基本身可任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述的取代基選自-C5-9環(huán)烷基、鹵素、-NRBRC、-C(O)NRBRC、-NREC(O)RD、-SRA、-SO2RD、ORA、氧代、苯基、雜芳基或雜環(huán)基；或R1表示-C1-6烷基或-C5-9環(huán)烷基；R2表示被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的苯基，所述的取代基選自-C1-6烷基、鹵素、-ORA、-SRA、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-CO2H、-CO2RD、-NRBRC、-NREC(O)RD、-NRECO2RD、-NREC(O)NRFRG、-SO2NRFRG、-SO2RD、硝基、氰基和雜環(huán)基；或R2表示在環(huán)烷基上任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的-(CH2)nC5-7環(huán)烷基，所述的取代基選自-C1-6烷基、＝CH(CH2)tH、-ORA、-SRA、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-CO2H、-CO2RD、-NRBRC、-NREC(O)RD、-NRECO2RD、-NREC(O)NRFRG、-SO2NRFRG、-SO2RD、氟、硝基、氰基、氧代和雜環(huán)基，或其中兩個(gè)取代基可以一起形成C1-2亞烷基橋取代基；t表示0、1、2、3或4；n表示0或1；R3表示雜環(huán)基或雜芳基；或任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的苯基，所述的取代基選自-C1-6烷基、鹵素、-ORA、-SRA、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-CO2H、-CO2RD、-NRBRC、-NREC(O)RD、-NRECO2RD、-NREC(O)NRFRG、-SO2NRFRG、-SO2RD、硝基、氰基和雜環(huán)基；或R3表示任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的-C1-6烷基，所述的取代基選自-C1-6烷基、-ORA、-SRA、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-CO2H、-CO2RD、-NRBRC、-NREC(O)RD、-NRECO2RD、-NREC(O)NRFRG、-SO2NRFRG、-SO2RD、氟、硝基、氰基、氧代、苯基、雜芳基和雜環(huán)基；R4表示氫；RA表示氫、-C1-6烷基、芳烷基、雜芳基烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基；RB和RC獨(dú)立地表示氫、-C1-6烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基；或RB和RC與它們相連的氮原子一起形成5或6元飽和環(huán)狀基團(tuán)；RD選自-C1-6烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、芳烷基和雜芳基烷基；RE表示氫或-C1-6烷基；RF和RG獨(dú)立地選自氫、-C1-6烷基、芳基、雜芳基、芳烷基和雜芳基烷基；或RF和RG與它們相連的氮原子一起形成5或6元飽和環(huán)狀基團(tuán)。
4.如權(quán)利要求3所述的方法，所述方法包括抑制HCV復(fù)制。
5.如權(quán)利要求3所述的方法，其中所述的化學(xué)個(gè)體以口服劑型給藥。
6.用于醫(yī)學(xué)治療的至少一種選自式(I)化合物的化學(xué)個(gè)體，及其鹽、溶劑合物和酯， 其中A表示羥基；R1表示芳基，通過(guò)環(huán)碳原子連接的雜芳基，或通過(guò)環(huán)碳原子連接的雜環(huán)基，其每個(gè)可任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述的取代基選自-C1-6烷基、鹵素、-ORA、-SRA、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-CO2H、-CO2RD、-NRBRC、-NREC(O)RD、-NRECO2RD、-NREC(O)NRFRG、-SO2NRFRG、-SO2RD、硝基、氰基、-CF3、-OCF3、NRESO2RD、苯基和雜環(huán)基，其中所述的-C1-6烷基取代基本身可任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述的取代基選自-C5-9環(huán)烷基、鹵素、-NRBRC、-C(O)NRBRC、-NREC(O)RD、-SRA、-SO2RD、ORA、氧代、苯基、雜芳基或雜環(huán)基；或R1表示-C1-6烷基或-C5-9環(huán)烷基；R2表示被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的苯基，所述的取代基選自-C1-6烷基、鹵素、-ORA、-SRA、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-CO2H、-CO2RD、-NRBRC、-NREC(O)RD、-NRECO2RD、-NREC(O)NRFRG、-SO2NRFRG、-SO2RD、硝基、氰基和雜環(huán)基；或R2表示在環(huán)烷基上任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的-(CH2)nC5-7環(huán)烷基，所述的取代基選自-C1-6烷基、＝CH(CH2)tH、-ORA、-SRA、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-CO2H、-CO2RD、-NRBRC、-NREC(O)RD、-NRECO2RD、-NREC(O)NRFRG、-SO2NRFRG、-SO2RD、氟、硝基、氰基、氧代和雜環(huán)基，或其中兩個(gè)取代基可以一起形成C1-2亞烷基橋取代基；t表示0、1、2、3或4；n表示0或1；R3表示雜環(huán)基或雜芳基；或任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的苯基，所述的取代基選自-C1-6烷基、鹵素、-ORA、-SRA、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-CO2H、-CO2RD、-NRBRC、-NREC(O)RD、-NRECO2RD、-NREC(O)NRFRG、-SO2NRFRG、-SO2RD、硝基、氰基和雜環(huán)基；或R3表示任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的-C1-6烷基，所述的取代基選自-C1-6烷基、-ORA、-SRA、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-CO2H、-CO2RD、-NRBRC、-NREC(O)RD、-NRECO2RD、-NREC(O)NRFRG、-SO2NRFRG、-SO2RD、氟、硝基、氰基、氧代、苯基、雜芳基和雜環(huán)基；R4表示氫；RA表示氫、-C1-6烷基、芳烷基、雜芳基烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基；RB和RC獨(dú)立地表示氫、-C1-6烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基；或RB和RC與它們相連的氮原子一起形成5或6元飽和環(huán)狀基團(tuán)；RD選自-C1-6烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、芳烷基和雜芳基烷基；RE表示氫或-C1-6烷基；RF和RG獨(dú)立地選自氫、-C1-6烷基、芳基、雜芳基、芳烷基和雜芳基烷基；或RF和RG與它們相連的氮原子一起形成5或6元飽和環(huán)狀基團(tuán)。
7.如權(quán)利要求6所述的化合物，其中所述的醫(yī)學(xué)治療是病毒感染的治療。
8.如權(quán)利要求7所述的化合物，其中所述的病毒感染是HCV。
9.藥物制劑，其包含如權(quán)利要求1中所限定的至少一種選自式(I)化合物的化學(xué)個(gè)體，和其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物和酯和至少一種藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
10.如權(quán)利要求1所限定的式(I)化合物的制備方法，所述方法包括使式(II)化合物用堿處理， 其中A是烷氧基、芐氧基或甲硅烷氧基，以及R1、R2、R3和R4如上式(I)所定義。
11.如權(quán)利要求10所述的方法，其中A是乙氧基。
12.至少一種選自式(I)化合物的化學(xué)個(gè)體，及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物和酯在制備用于治療和/或預(yù)防病毒感染的藥物中的用途。
13.如權(quán)利要求12所述的用途，其中所述的病毒感染是HCV。
全文摘要
提供了式(I)的新的抗病毒化合物其中A表示羥基；R
文檔編號(hào)A61K31/415GK1960976SQ200580017114
公開(kāi)日2007年5月9日 申請(qǐng)日期2005年3月22日 優(yōu)先權(quán)日2004年3月26日
發(fā)明者賈恩保羅·布拉維, 約翰·A·科菲爾德, 理查德·M·格里姆斯, 羅塞拉·吉德蒂, 維多利亞·L·H·洛維格羅夫, 杰奎琳·E·莫當(dāng)特, 普里湯姆·沙, 馬丁·J·斯萊特 申請(qǐng)人:史密絲克萊恩比徹姆公司