專(zhuān)利名稱(chēng)：：連翹酚口服制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體地說(shuō)是一種用中藥連翹提取物連翹酚制備的、具有抗菌、抗病毒作用的藥物及其制劑。
背景技術(shù)：
：連翹(FructusForsythiae)為木犀科連翹屬植物。在我國(guó)傳統(tǒng)古方中，常用連翹的果實(shí)入藥，與其它清熱解毒類(lèi)藥物共同使用，以起到清熱解毒、散結(jié)消腫的作用。目前國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)連翹化學(xué)成分及藥理研究較多，其中，對(duì)抗菌抗病毒的活性研究尤為顯著，并發(fā)現(xiàn)從連翹中提取的連翹酚(forsythol)有較強(qiáng)的抗菌抗病毒作用。但是，目前市場(chǎng)上所售含有連翹的成藥如銀翹解毒丸、銀翹解毒片等，只檢出咖啡酸，而連翹中最具有抗菌活性的成分卻常不能檢出，致使連翹不能最大限度地發(fā)揮抗菌抗病毒作用，考慮可能是被高溫或強(qiáng)酸堿破壞。本發(fā)明人之前已經(jīng)發(fā)明了連翹酚的提取方法，就是將連翹原材料水蒸餾提取，濾過(guò)，濃縮，加入硅藻土拌勻，晾干；用70-80%的乙醇，超聲提取晾干后的硅藻土，合并醇溶液，濃縮；上大孔樹(shù)脂，水洗后，用80-90%的乙醇解吸附，濃縮，千燥，即得連翹酚，這一提取技術(shù)已于2005年10月28日申請(qǐng)了中國(guó)發(fā)明專(zhuān)利，申請(qǐng)?zhí)枮?00510030815.5。當(dāng)然對(duì)連翹酚的提取方法還可以是文獻(xiàn)上常規(guī)使用的冷提法以甲醇、乙醇或水為溶劑，冷浸過(guò)夜后超聲提取，(崔燕巖，馮少勇，趙光，等.連翹有效成分的HPLC法測(cè)定[J].藥學(xué)學(xué)報(bào)，t992，27(8):603.)。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種以連翹酚為活性成分的口服制劑藥物。本發(fā)明是通過(guò)以下方法實(shí)現(xiàn)的連翹酚與藥用輔料的比為l:0-10，根據(jù)相關(guān)的制劑技術(shù)制備成醫(yī)學(xué)上可接受的各種口服制劑。該藥物制劑所使用的藥用輔料，為醫(yī)學(xué)上可以接受的各種常規(guī)藥用輔料，如黏合劑、填充劑、基質(zhì)、冷凝劑、矯味劑、潤(rùn)滑劑、抗氧化劑、表面活性劑等。連翹酚與藥用輔料的優(yōu)選比為1:l-6。連翹酚與藥用輔料的最優(yōu)比為1:2-4。連翹酚片劑及其制備方法為藥物的活性成分即連翹酚細(xì)粉過(guò)100-150目篩，與乳糖、糊精混合，2%羥丙甲纖維素乙醇溶液作為粘合劑制成顆粒，干顆粒加入硬脂酸鎂混勻壓片。連翹酚膠囊劑及其制備方法為將連翹酚直接裝入膠囊殼或者連翹酚與乳糖、糊精等混合制粒之后，裝入膠囊殼中即可。連翹酚滴丸及其制備方法為基質(zhì)聚乙二醇4000和聚乙二醇6000混合，置于罐中，90。C加熱使其熔融，再加入連翹酚，混合均勻。滴丸機(jī)貯藥室恒溫至9(TC，將上述藥液輸入貯藥室，并將冰箱中預(yù)冷的液態(tài)石蠟冷卻劑調(diào)節(jié)溫度約為1(TC，倒入冷卻柱中。開(kāi)啟貯藥室開(kāi)關(guān)，使藥液以適當(dāng)?shù)乃俣鹊稳胍簯B(tài)石蠟冷卻液中。滴制完畢，于收集口收集滴丸，除去滴丸表面的冷卻劑，即可。連翹酚軟膠囊及其制備方法為連翹酚軟膠囊是由囊殼和內(nèi)容物組成的。囊殼的制備是將明膠、甘油、水按照常規(guī)的方法，加入羥苯乙酯、VE、氧化鐵棕、山梨醇等制成。內(nèi)容物是藥物活性成分與聚乙二醇400、甘油、吐溫-80等介質(zhì)混和制備而成。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)l.該中藥制劑的藥物活性成分是由連翹酚組成，保留了連翹的抗菌、抗病毒作用，很大程度發(fā)揮了藥物的作用。2.用連翹酚制作成各種制劑，能夠最大程度保護(hù)藥物治療活性，服藥量小。3.如果制成軟膠囊劑型，適合于市場(chǎng)需求并能夠工業(yè)化大生產(chǎn)，還可以掩蓋藥材本身的不良?xì)馕丁Ｋ幮W(xué)實(shí)驗(yàn)體外抗流感乙病毒藥效學(xué)試驗(yàn)一、實(shí)驗(yàn)材料本發(fā)明藥物、利巴韋林(山東魯抗辰欣藥業(yè)有限公司，規(guī)格為50mg/ml，批號(hào)050527301)、銀翹解毒顆粒(四川太極集團(tuán)四川錦陽(yáng)制藥有限公司，批號(hào)國(guó)藥準(zhǔn)字251022397)。二、病毒毒種及細(xì)胞流感病毒甲型(1995.All:32094)、流感病毒乙型(1995.All:32094)，引自中國(guó)疾病預(yù)防控制中心病毒病預(yù)防控制所毒種室。MDCK(狗腎細(xì)胞系，為流感病毒宿主細(xì)胞株)，引自中國(guó)疾病預(yù)防控制中心病毒病預(yù)防控制所流感病毒研究室。三、方法將流感甲、乙型病毒分別接種于MDCK細(xì)胞上，加無(wú)血清1640培養(yǎng)液后置37°C、5。/。C02條件下培養(yǎng)，在96h(出現(xiàn)90%以上的病變)后，反復(fù)凍融3次后吹打離心，定量分裝，-801:冰箱凍存?zhèn)溆谩２《径玖y(cè)定結(jié)果為流感甲、乙型病毒TCID50分別為10-3、10-4/ml。四、藥物抑毒試驗(yàn)將藥物用無(wú)血清1640培養(yǎng)液分別作5倍系列稀釋后，按稀釋度順序橫向接種于96板孔中的單層細(xì)胞上，同時(shí)陽(yáng)性對(duì)照藥利巴韋林自原液(50mg/ml)開(kāi)始做5倍比系列稀釋?zhuān)y翹解毒顆粒配制成250mg/ral作為原液開(kāi)始做5倍比稀釋?zhuān)靡陨掀叫蟹椒ㄟM(jìn)行實(shí)驗(yàn)作為抗病毒效果的參照，培養(yǎng)96h病毒對(duì)照出現(xiàn)90%以上的病變后，將板孔內(nèi)液體吸棄，加1%中性紅染色，在540nm波長(zhǎng)測(cè)定OD值，計(jì)算并比較各組抑毒指數(shù)。五、結(jié)果本發(fā)明藥物能夠明顯抑制流感甲、乙型病毒在MDCK細(xì)胞上的增殖，抑毒指數(shù)分別為30和110，高于陽(yáng)性對(duì)照藥利巴韋林和銀翹解毒顆粒，是利巴韋林的6.5倍，是銀翹解毒顆粒的ll倍。即在體外發(fā)明藥物對(duì)流感甲、乙型病毒具有明顯的抑制作用。解熱藥效學(xué)試驗(yàn)名稱(chēng)大腸桿菌內(nèi)毒素致熱家兔的解熱試驗(yàn)分組發(fā)明藥物高劑量組取連翹酚加花生油配制成13.2mg/ml混懸液，臨用臨配。10ml/kg灌胃，相當(dāng)于臨床人用8倍量。發(fā)明藥物中劑量組取上述大劑量組混懸液用花生油稀釋一倍即可，臨用臨配。10ml/kg灌胃，相當(dāng)于臨床人用4倍量。發(fā)明藥物低劑量組取上述中劑量組混懸液用花生油稀釋一倍即可。10ml/kg灌胃，臨用臨配，相當(dāng)于臨床人用2倍量。銀翹解毒顆粒陽(yáng)性對(duì)照組(以下簡(jiǎn)稱(chēng)銀翹對(duì)照組)將適量銀翹解毒顆粒加水稀釋至0.3g/ml混懸液，臨用臨配。10ml/kg灌胃，相當(dāng)于臨床人用4倍量。生理鹽水組(以下簡(jiǎn)稱(chēng)NS組)灌胃與藥物組等體積蒸餾水。實(shí)驗(yàn)方法家兔30只，按基礎(chǔ)體溫分層隨機(jī)分為5組，分別為NS組、發(fā)明藥物低、中、高劑量組及銀翹對(duì)照組。給藥前，每30min測(cè)體溫1次，連續(xù)2次，取平均值作為基礎(chǔ)體溫，給藥后lh，每兔均從耳緣靜脈給予動(dòng)物注射大腸桿菌內(nèi)毒素200ng/ml(lml/kg)，于內(nèi)毒素攻擊后1、2、3、4及6h各測(cè)體溫1次。結(jié)果顯示，與NS組比較，發(fā)明藥物低劑量組給藥0.5h后即出現(xiàn)顯著性差異(P〈0.05)，給藥2h至試驗(yàn)結(jié)束，均出現(xiàn)極顯著性差異(P〈0.01);發(fā)明藥物中劑量組給藥2h后與NS組比較有顯著性差異(P〈0.05)，給藥3h后至試驗(yàn)結(jié)束均出現(xiàn)極顯著性差異(P〈0.01);發(fā)明藥物高劑量組與NS組比較在給藥3h后至試驗(yàn)結(jié)束均出現(xiàn)極顯著性差異(P〈0.01);銀翹對(duì)照組與NS組比較在給藥2h后出現(xiàn)顯著性差異(P〈0.05)，給藥3h后至試驗(yàn)結(jié)束均出現(xiàn)極顯著性差異(P〈O.OD。結(jié)果見(jiàn)表l:表1大腸桿菌內(nèi)毒素致熱家兔的解熱試驗(yàn)給藥后各時(shí)相體溫變化(。C，X±S)<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>注^NS組比較，*P<0.05，**P<0.0抗炎藥效學(xué)試驗(yàn)名稱(chēng)二甲苯致小鼠耳腫脹的抗炎試驗(yàn)分組發(fā)明藥物高劑量組取連翹酚加花生油配制成33mg/ml混懸液，臨用臨配，相當(dāng)于臨床人用20倍量。發(fā)明藥物中劑量組取上述大劑量組混懸液用花生油稀釋一倍即可,臨用臨配，相當(dāng)于臨床人用10倍量。發(fā)明藥物高劑量組取上述中劑量組混懸液用花生油稀釋一倍即可，臨用臨配，相當(dāng)于臨床人用5倍量。銀翹解毒顆粒陽(yáng)性對(duì)照組(以下簡(jiǎn)稱(chēng)銀翹對(duì)照組)將適量銀翹解毒顆粒加水稀釋至0.75g/ml混懸液，相當(dāng)于臨床人用IO倍量。生理鹽水組(以下簡(jiǎn)稱(chēng)NS組)灌胃與藥物組等體積蒸餾水。實(shí)驗(yàn)方法取雄性小鼠60只，隨機(jī)分5組，g口NS組、銀翹對(duì)照組、發(fā)明藥物低、中、高劑量組，10ml/kg連續(xù)給藥4天，末次給藥后30min每只小鼠左耳涂二甲苯50ul，右耳作空白對(duì)照，致炎15min后將小鼠脫頸椎處死，剪下兩耳，用打孔器(直徑7mm)分別在兩耳同一部位打下耳片，稱(chēng)重，計(jì)算腫脹度和腫脹抑制率。結(jié)果顯示，空白對(duì)照組小鼠左耳紅腫，耳腫脹度高達(dá)0.0148土0.0016g，而發(fā)明藥物高、中、低劑量組小鼠及銀翹解毒顆粒對(duì)照組的耳腫脹度均小于NS組，且與NS組比較中劑量有極顯著性差異(PO.Ol)。結(jié)果見(jiàn)表2:表2二甲苯致小鼠耳腫脹給藥后的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>具體實(shí)施例方式下面列舉實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明的制備方法進(jìn)一步說(shuō)明。實(shí)施例l:(片劑)藥物的活性成分即連翹酚細(xì)粉90g過(guò)100-150目篩，與乳糖700g、糊精100g混勻，2%羥丙甲纖維素乙醇溶液80g作為粘合劑制成顆粒，干顆粒加入硬脂酸鎂30g混勻壓片。實(shí)施例2:(片劑)藥物的活性成分即連翹酚細(xì)粉140g過(guò)100-150目篩，與乳糖650g、糊精100g混勻，2%羥丙甲纖維素乙醇溶液80g作為粘合劑制成顆粒，干顆粒加入硬脂酸鎂30g混勻壓片。實(shí)施例3:(片劑)藥物的活性成分即連翹酚細(xì)粉200g過(guò)100-150目篩，與乳糖600g、糊精100g混勻，2%羥丙甲纖維素乙醇溶液70g作為粘合劑制成顆粒，干顆粒加入硬脂酸鎂30g混勻壓片。實(shí)施例4:(膠囊)將連翹酚直接裝入膠囊殼中，使每粒含有0.3g連翹酚，即得。實(shí)施例5:(膠囊)連翹酚細(xì)粉500g過(guò)100-150目篩，與乳糖400g、糊精100g混勻，2%羥丙甲纖維素乙醇溶液作為粘合劑制成顆粒，整粒后裝入膠囊殼中。實(shí)施例6:(軟膠囊制劑)囊殼將明膠、甘油、水以0.25-0.75:1:0.4-0.8的比例，按照常規(guī)的方法，加入羥苯乙酯、VE、氧化鐵棕、山梨醇等制成。內(nèi)容物取聚乙二醇400400g和甘油20g，混合均勻，漸次加入連翹酚110g，充分?jǐn)嚢杈鶆颍瑪嚢杈鶆蚝筮^(guò)100目篩即得囊內(nèi)容物。內(nèi)容物經(jīng)過(guò)囊殼包合軋制即得軟膠囊。實(shí)施例7:(軟膠囊制劑)囊殼將明膠、甘油、水以0.25-0.75:1:0.4-0.8的比例，按照常規(guī)的方法，加入羥苯乙酉旨、VE、氧化鐵棕、山梨醇等制成。內(nèi)容物取聚乙二醇400500g和甘油30g，混合均勻，漸次加入連翹酚200g，充分?jǐn)嚢杈鶆颍瑪嚢杈鶆蚝筮^(guò)100目篩即得囊內(nèi)容物。內(nèi)容物經(jīng)過(guò)囊殼包合軋制即得軟膠囊。實(shí)施例8:(滴丸)稱(chēng)取聚乙二醇4000250g和聚乙二醇6000150g混合，置于罐中，卯。C加熱使其熔融，再加入200g連翹酚，混合均勻。滴丸機(jī)貯藥室恒溫至90'C，將上述藥液輸入貯藥室，并將冰箱中預(yù)冷的液態(tài)石蠟冷卻劑調(diào)節(jié)溫度約為1(TC，倒入冷卻柱中。開(kāi)啟貯藥室開(kāi)關(guān)，使藥液以適當(dāng)?shù)乃俣鹊稳胍簯B(tài)石蠟冷卻液中。滴制完畢，于收集口收集滴丸，除去滴丸表面的冷卻劑，即可。.實(shí)施例9:(滴丸)稱(chēng)取聚乙二醇4000250g和聚乙二醇6000200g混合，置于罐中，90。C加熱使其熔融，再加入250g連翹酚，混合均勻。滴丸機(jī)貯藥室恒溫至9(TC，將上述藥液輸入貯藥室，并將冰箱中預(yù)冷的液態(tài)石蠟冷卻劑調(diào)節(jié)溫度約為12.5t:，倒入冷卻柱中。開(kāi)啟貯藥室開(kāi)關(guān)，使藥液以適當(dāng)?shù)乃俣鹊稳胍簯B(tài)石蠟冷卻液中。滴制完畢，于收集口收集滴丸，除去滴丸表面的冷卻劑，即可。權(quán)利要求1.一種連翹酚口服制劑，其特征在于以連翹酚為活性成分與藥用輔料制備成的醫(yī)學(xué)上可接受的各種口服制劑。全文摘要本發(fā)明涉及一種具有抗菌、抗病毒作用的中藥連翹提取物組成的藥物。具體地說(shuō)是以連翹提取物連翹酚為活性成分組成的藥物，配以相關(guān)的輔料，可以制備成醫(yī)學(xué)上可接受的各種口服劑型，特別是滴丸和軟膠囊。本發(fā)明既保留了連翹的抗菌、抗病毒作用，又充分節(jié)約并利用了藥材，最大程度發(fā)揮了藥物的作用，服用量小。文檔編號(hào)A61K9/20GK101108208SQ20061002908公開(kāi)日2008年1月23日申請(qǐng)日期2006年7月18日優(yōu)先權(quán)日2006年7月18日發(fā)明者胡惠平申請(qǐng)人:煙臺(tái)天正藥業(yè)有限公司