專利名稱：一種苯磺酸氨氯地平的制備方法
技術領域：
本發明涉及藥物化學領域，具體涉及一種苯磺酸氨氯地平的制備方法。
背景技術：
氨氯地平(amlodipine，結構式I)作為有效的鈣通道拮抗劑已廣泛使用于臨床。它對微動脈阻力和冠狀動脈阻力呈現顯著的選擇性，臨床主要用于治療動脈高壓。在對氨氯地平進一步的研究中發現，氨氯地平與苯磺酸鹽的加成鹽及苯磺酸氨氯地平(結構式II)具有優良的溶解性、穩定性、非吸濕性和有利于制備制劑的優點。
現有技術中報道的制備苯磺酸氨氯地平的方法主要有兩種
方法一CN87102493A中，將氨氯地平和苯磺酸在甲基醇中反應制得，收率為83.3％。
該方法制備收率偏低，且制備過程中使用的甲醇對人的視神經有毒害作用，對生產者的健康有潛在的威脅。
方法二中國專利ZL99800509.6中，將氨氯地平先與有機或無機酸形成鹽，然后再和堿金屬苯磺酸鹽在水-醇混合溶劑中反應制得，收率為81～90％。該方法盡管收率比方法一高，但其制備時需要先將氨氯地平成鹽，然后再和苯磺酸鹽反應，這增加了反應步驟，并給工業生產增加了成本。另外該方法由于利用復分解反應制備氨氯地平苯磺酸鹽，因此在得到的氨氯地平苯磺酸鹽中原料氨氯地平鹽很難完全消除，對產品的質量控制不利。
發明內容
本發明公開了一種新的制備苯磺酸氨氯地平的方法，操作工藝簡單，收率高，產品質量容易控制。
發明人在研究中發現，當氨氯地平和苯磺酸在酯和醇的混合溶劑中反應時，無需象方法二那樣將氨氯地平先制備成鹽，可以直接用氨氯地平和苯磺酸反應得到苯磺酸氨氯地平，并且反應過程中無需添加品種，后處理簡單。本發明與方法一比較，避免使用毒害程度較大的甲醇溶劑，收率也明顯比方法一高。用本發明的方法制備的苯磺酸氨氯地平收率大于85％。
酯和醇的混合溶劑中優選酯和醇的體積比為1～10∶1。更優選酯和醇的體積比為5∶1。
所述酯優選乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯或乙酸丁酯。更優選乙酸異丙酯。
所述醇優選乙醇、丙醇或異丙醇。更優選異丙醇。
進一步優選的溶劑是乙酸異丙酯和異丙醇的混合溶劑，并且乙酸異丙酯和異丙醇的體積比為5∶1。
本發明的制備方法反應條件簡單，優選反應在-5～15℃下進行。更優選反應在0～5℃下進行。
具體實施例方式
實施例1將99％乙酸異丙酯與99％異丙醇按照體積比5∶1混合成混合溶劑。
將10g氨氯地平堿(24.46mmol)溶解到80ml前述混合溶劑中，維持溫度在0-5℃，慢慢滴加4g(25.3mmol)無水苯磺酸溶解到40ml前述混合溶劑的溶液。滴加過程中有無色結晶析出，加完繼續反應2.5小時。抽濾，用20ml混合溶劑洗滌濾餅，在50℃以下真空干燥6小時，得苯磺酸氨氯地平13.2g，收率95.2％。產品各項指標符合現有藥品標準。
實施例2將99％乙酸異丙酯與99％異丙醇按照體積比1∶1混合成混合溶劑。
將10g氨氯地平堿(24.46mmol)溶解到80ml前述混合溶劑中，維持溫度在0-5℃，慢慢滴加4g(25.3mmol)無水苯磺酸溶解到40ml前述混合溶劑的溶液。滴加過程中有無色結晶析出，加完繼續反應2.5小時。抽濾，用20ml混合溶劑洗滌濾餅，在50℃以下真空干燥6小時，得苯磺酸氨氯地平12.5g，收率90.1％。
實施例3將99％乙酸異丙酯與無水乙醇按照體積比1∶1混合成混合溶劑。
將10g氨氯地平堿(24.46mmol)溶解到80ml前述混合溶劑中，維持溫度在0-5℃，慢慢滴加4g(25.3mmol)無水苯磺酸溶解到40ml前述混合溶劑的溶液。滴加過程中有無色結晶析出，加完繼續反應2.5小時。抽濾，用20ml混合溶劑洗滌濾餅，在50℃以下真空干燥6小時，得苯磺酸氨氯地平12.0，收率86.5％。
實施例4將工業乙酸乙酯與無水乙醇按照體積比7∶1混合成混合溶劑。
將10g氨氯地平堿(24.46mmol)溶解到80ml前述混合溶劑中，維持溫度在-5-0℃，慢慢滴加4g(25.3mmol)無水苯磺酸溶解到40ml前述混合溶劑的溶液。滴加過程中有無色結晶析出，加完繼續反應2.5小時。抽濾，用20ml混合溶劑洗滌濾餅，在50℃以下真空干燥6小時，得苯磺酸氨氯地平11.8g，收率85.1％。
權利要求
1.一種苯磺酸氨氯地平的制備方法，包括將氨氯地平與苯磺酸在有機溶劑中反應，其特征是所述有機溶劑是酯和醇的混合溶劑。
2.權利要求1的制備方法，其中混合溶劑中酯和醇的體積比為5～10∶1。
3.權利要求2的制備方法，其中混合溶劑中酯和醇的體積比為5∶1。
4.權利要求1、2或3的制備方法，其中酯是乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯或乙酸丁酯。
5.權利要求4的制備方法，其中酯是乙酸異丙酯。
6.權利要求1、2或3的制備方法，其中醇是乙醇、丙醇或異丙醇。
7.權利要求6的制備方法，其中醇是異丙醇。
8.權利要求1的制備方法，其中反應在-5～15℃下進行。
9.權利要求8的制備方法，其中反應在0～5℃下進行。
全文摘要
本發明涉及藥物化學領域，具體涉及一種苯磺酸氨氯地平的制備方法。其特征是將氨氯地平和苯磺酸在酯和醇的混合有機溶劑中反應。本發明的制備方法操作工藝簡單，收率高，產品質量容易控制。
文檔編號A61P9/12GK1850801SQ20061004065
公開日2006年10月25日 申請日期2006年5月26日 優先權日2006年5月26日
發明者于鑫 申請人:蘇州東瑞制藥有限公司