專利名稱：：注射用鹽酸氟桂利嗪凍干劑及其制備方法
技術領域：
：本發明涉及一種藥物制劑及其制備方法，具體地說是一種注射用鹽酸氟桂利嗪凍干劑及其制備方法。
背景技術：
：鹽酸氟桂利嗪為哌嗪類化合物，是一種腦血管擴張藥和選擇性鈣離子拮抗劑，它能選擇性的阻斷缺氧缺血等病理狀態下細胞的鈣離子內流，防止在各種病因刺激下，鈣離子過量跨膜內流造成細胞損壞或死亡，而不影響正常的鈣離子平衡，并且可以透過血腦屏障。鹽酸氟桂嗪主要作用于腦細胞及腦血管，用于治療腦血管病。鹽酸氟桂利嗪于1970年由法國研制，于1977年用于臨床，八十年代末在中國上市。現有上市的鹽酸氟桂利嗪只有口服制劑，生物利用度低，吸收較慢，不適合危重病人使用。而目前國內正在研制的鹽酸氟桂利嗪水針及大輸液，為了解決鹽酸氟桂利嗪的水溶性問題，在制備過程中加入大量的丙二醇作增溶劑，因丙二醇在進行注射給藥時對人體肌肉及血管的刺激性較大，因而必須加入止痛劑苯甲醇，以減患者注射時的疼痛感，大量的附加劑隨著主藥注射進人體，因面存在著一定的用藥危險性。專利(專利號為CN200410065062.7號)制備的鹽酸氟桂利嗪注射液利用改變生產工藝的方法克服了制備鹽酸氟桂利嗪注射液需加入增溶劑和止痛劑的缺陷。但以上兩種方法制備的注射劑均為水溶液的制劑，在制備過程中需高溫熱壓滅菌，有關物質明顯增加。其穩定性也較差，易降解，不適合長期保存，且運輸極不方便，
發明內容本發明所要解決的技術問題在于克服現有技術存在的缺陷，提供一種注射用鹽酸氟桂利嗪凍干劑及其制備方法，本制劑能規模化生產，無需高溫熱壓滅菌，產品質量穩定，使用安全，能夠長期保存，方便運輸，在臨床使用時，可根據劑量的需要調整使用濃度。本發明所述的注射用鹽酸氟桂利嗪凍干制劑，由以下成分組成(重量百分比)鹽酸氟桂利嗪1～50％，輔料50～99％。本發明所述的鹽酸氟桂利嗪為符合中國藥典的物質，輔料為甘露醇或甘露醇與葡萄糖、乳糖、低分子右旋糖苷、山梨醇、水解明膠的一種或一種以上組合物。因鹽酸氟桂利嗪難溶于水，通過加入甘露醇可增加鹽酸氟桂利嗪的溶解性，樣品凍干后復溶性好，便于凍干粉針的生產，其中甘露醇與其它輔料的配比為(重量百分比)甘露醇10-100％，其它輔料0-90％。制備注射用鹽酸氟桂利嗪凍干劑的方法，包括配料、除熱源、除菌、速凍和真空干燥，具體工藝過程如下1、按處方稱取鹽酸氟桂利嗪，加藥用輔料，二者充分混合均勻，先加少量注射用水于容器中，溫度應控制在40℃以下，然后邊加藥，邊攪拌，邊加注射用水調節至所需體積，用酸或堿調PH至2.0-3.5。所述的PH調節劑為水溶性調節劑，選自鹽酸、枸櫞酸、酒石酸、磷酸、碳酸、氫氧化鈉、枸櫞酸鈉、枸櫞酸鉀、碳酸氫鈉、磷酸二氫鉀中的一種或幾種，但并不限于此。2、加入0.01％-0.1％活性炭室溫攪拌，過濾，除熱源，再經微孔濾膜過濾除菌，分裝于西林瓶中。3、先將樣品速凍降溫至-30--50℃，維持2-6小時。4、將速凍好的樣品進行真空冷凍干燥，第一階段升華，溫度應控制在-20℃。真空度控制在0.1毫巴，20-40小時。第二階段升華。溫度25℃-40℃，時間3-6小時。凍干完畢后加蓋，密封。本發明所述的注射用鹽酸氟桂利嗪凍干劑是以鹽酸氟桂利嗪為主要成分，本凍干制劑為白色或類白色疏松決狀物或粉末，在含量、有關物質、熱源和PH值等項的檢驗中均符合有關規定。本發明所述的注射用鹽酸氟桂利嗪凍干制劑能規模化生產，質量穩定，方便運輸和貯存，在臨床使用時可根據劑量的需要調整使用濃度。同時，還解決了現有針劑穩定性較差，易降解，不適合長期保存的技術缺陷。本發明所述的注射用鹽酸氟桂利嗪凍干制劑的臨床使用方法為將鹽酸氟桂利嗪凍干粉針制劑溶于5％或10％葡萄糖溶液中靜脈滴注，臨床適用于腦供血不足、腦梗塞、椎動脈缺血、腦血栓形成后等腦血管疾病。圖1、鹽酸氟桂利嗪注射液(水針)HPLC圖樣品名稱鹽酸氟桂利嗪注射液批號051009(0天)注其中tR4.9為鹽酸氟桂利嗪的有關物質峰圖2、注射用鹽酸氟桂利嗪(凍干)HPLC圖樣品名稱注射用鹽酸氟桂利嗪凍干劑批號051025(0天)注其中tR4.9為鹽酸氟桂利嗪的有關物質峰經比較注射用鹽酸氟桂利嗪的有關物質峰明顯小于鹽酸氟桂利嗪注射液的有關物質峰。具體實施例方式下面結合具體實施例對本發明作進一步詳細說明。實施例1各原輔料配比如下(2.5mg/支為例)鹽酸氟桂利嗪9.9g甘露醇323g按以上用量稱取鹽酸氟桂利嗪和甘露醇，充分混合均勻，置容器中，邊加藥，邊加水，邊攪拌，用10％枸櫞酸鉀溶液調PH至2.8，加注射用水10000ml，搖勻，加1g針用活性炭常溫下保攪拌30分鐘，脫炭再經0.22um的微孔濾膜過濾除菌，分裝，每瓶3ml，采用速凍法，降溫至-40℃，維持4小時，抽真空，進行凍干燥.第一階段升華，溫度應控制在-20℃。真空度控制在0.1毫巴，30小時。第二階段升華。溫度40℃，時間4小時。凍干完畢后加蓋，密封。實施例2各原輔料配比如下(5mg/支為例)鹽酸氟桂利嗪12.9g甘露醇390g按以上用量稱取鹽酸氟桂利嗪和甘露醇，充分混合均勻，置容器中，邊加藥，邊加水，邊攪拌，用10％枸櫞酸鈉溶液調PH至3.0，加注射用水10000ml，搖勻，加10g針用活性炭常溫下攪拌30分鐘，脫炭再經0.22um的微孔濾膜過濾除菌，分裝，每瓶4.5ml，采用速凍法，降溫至-50℃，維持6小時，抽真空，進行凍干燥。第一階段升華，溫度應控制在-20℃。真空度控制在0.1毫巴，32小時。第二階段升華。溫度40℃，時間6小時。凍干完畢后加蓋，密封。實施例3各原輔料配比如下(2.5mg/支為例)鹽酸氟桂利嗪9.9g甘露醇160g按以上用量稱取鹽酸氟桂利嗪和甘露醇，充分混合均勻，置容器中，邊加藥，邊加水，邊攪拌，用10％氫氧化鈉溶液調PH至3.5，加注射用水至10000ml，搖勻，加5g針用活性炭常溫下保攪拌30分鐘，脫炭再經0.22um的微孔濾膜過濾除菌，分裝，每瓶3ml，采用速凍法，降溫至-40℃，維持6小時，抽真空，進行凍干燥.第一階段升華，溫度應控制在-20℃。真空度控制在0.1毫巴，28小時。第二階段升華。溫度40℃，時間3小時。凍干完畢后加蓋，密封。實施例4各原輔料配比如下(2.5mg/支為例)鹽酸氟桂利嗪9.9g甘露醇100g山梨醇400g按以上用量稱取鹽酸氟桂利嗪和山梨醇，充分混合均勻，置容器中，邊加藥，邊加水，邊攪拌，用0.1N鹽酸溶液調PH至2.5，加注射用水至10000ml，搖勻，加10g針用活性炭常溫下攪拌30分鐘，脫炭再經0.22um的微孔濾膜過濾除菌，分裝，每瓶3ml，采用速凍法，降溫至-40℃，維持4小時，抽真空，進行凍干燥.第一階段升華，溫度應控制在-20℃。真空度控制在0.1毫巴，30小時。第二階段升華。溫度40℃，時間4小時。凍干完畢后加蓋，密封。實施例5各原輔料配比如下(2.5mg/支為例)鹽酸氟桂利嗪9.9g甘露醇160g乳糖160g按以上用量稱取鹽酸氟桂利嗪和甘露醇，充分混合均勻，置容器中，邊加藥，邊加水，邊攪拌，用10％枸櫞酸溶液調PH至2.7，加注射用水至10000ml，搖勻，加10g針用活性炭常溫下保攪拌30分鐘，脫炭再經0.22um的微孔濾膜過濾除菌，分裝，每瓶3ml，采用速凍法，降溫至-40℃，維持6小時，抽真空，進行凍干燥。第一階段升華，溫度應控制在-20℃。真空度控制在0.1毫巴，27小時。第二階段升華。溫度40℃，時間6小時。凍干完畢后加蓋，密封。實施例6各原輔料配比如下(2.5mg/支為例)鹽酸氟桂利嗪9.9g甘露醇160g低分子右旋糖酐160g按以上用量稱取鹽酸氟桂利嗪和甘露醇，充分混合均勻，置容器中，邊加藥，邊加水，邊攪拌，用10％氫氧化鈉溶液調PH至3.2，加注射用水至10000ml，搖勻，加8g針用活性炭常溫下保攪拌30分鐘，脫炭再經0.22um的微孔濾膜過濾除菌，分裝，每瓶3ml，采用速凍法，降溫至-40℃，維持6小時，抽真空，進行凍干燥.第一階段升華，溫度應控制在-20℃。真空度控制在0.1毫巴，27小時。第二階段升華。溫度40℃，時間6小時。凍干完畢后加蓋，密封。一、靜脈刺激性試驗(由東南大學醫學院試驗)(一)、試驗目的觀察注射用鹽酸氟桂利嗪凍干粉多次靜脈注射給藥后，對動物注射部位靜脈血管產生的刺激反應情況。(二)、試驗動物及藥物動物大耳白兔16只，成年健康，雌雄都有，體重在2.5kg左右。試驗藥物1、注射用鹽酸氟桂利嗪(2.5mg/支)，動物試驗臨用時加入到5％的葡萄糖溶液中；2、對照藥物0.9％氯化鈉注射液。(三)、試驗方法兔耳緣靜脈注射給藥左耳注射注射用鹽酸氟桂利嗪，右耳注射0.9％氯化鈉注射液注射液；劑量均為5ml/kg；連續注射六天，取對照側和給藥側兔耳標本，經福爾馬林固定，注射部位耳緣靜脈取材(距注射部位1.5cm、2.6cm、4.0cm處分別取三段)，常規石蠟包埋、切片，切片厚度約4μm，HE染色。(四)、試驗結果由病理專業人員閱片，光學顯微鏡觀察，結果8只家兔兩側耳緣靜脈均未出現腫脹、管壁破壞、炎細胞浸潤和血栓等現象，見表2(五)、結論與對照組相比，組織病理學改變無明顯差異。表2靜脈刺激性試驗切片觀察結果對照組注(+)為發生反應(-)為沒有發生反應二、溶血性試驗(由東南大學醫學院試驗)(一)、試驗目的觀察注射用鹽酸氟桂利嗪的溶血性。(二)、試驗動物及材料1、動物大耳白兔1只，成年健康，體重3.0kg左右2、藥物(1)注射用鹽酸氟桂利嗪規格2.5mg/支，動物試驗臨用時加入到5％的葡萄注射液中；(2)0.9％氯化鈉注射液。(2)、試驗方法每組取試管8只，按表3配比量依次加入2％紅細胞混懸液和生理鹽水，混勻后，于37℃恒溫箱放置半小時，然后分別加入不同量的藥液(第8管為陽性對照管)，搖勻后，置37℃恒溫箱中。開始每隔15分鐘觀察一次，1小時后，每隔1小時觀察一次，觀察4小時，如溶液呈透明紅色，即表示溶血，如溶液中有棕紅色絮狀沉淀，表示有紅細胞凝聚作用。表3溶血性試驗的藥液加入方法<tablesid="table4"num="004"><tablewidth="787">試管號12345678注射用鹽酸氟桂利嗪(ml)0.10.20.30.40.502.5*生理鹽水(ml)2.42.32.22.12.02.5002％血球混懸液(ml)2.52.52.52.52.52.52.52.5</table></tables>*8號管為2.5ml蒸餾水(三)、試驗結果經觀察在4小時內注射用鹽酸氟桂利嗪及各管均無溶血現象發生。觀察結果見表3表3溶血性試驗結果注(-)為不溶血，(+)為溶血，第8管為空白對照管(四)、結論注射用鹽酸氟桂利嗪不引起兔紅細胞溶血反應。三、全身過敏性試驗(東南大學醫學院試驗)(一)、試驗目的觀察注射用鹽酸氟桂利嗪經全身給藥后對動物引起的過敏反應。(二)、試驗動物及藥物1、動物豚鼠24只，成年健康，體重250～300g。2、試驗藥物(1)注射用鹽酸氟桂利嗪規格2.5mg/支，動物試驗臨用時加入到5％的葡萄注射液中；(2)陰性對照藥物0.9％氯化鈉注射液(3)陽性對照藥物4％的雞蛋清蛋白液。(三)、試驗方法及結果判斷方法取健康無傷豚鼠24只，體重250～300g，雌雄各半。將24只豚鼠隨機平均分為三組，每組8只，分別作為受試藥物組、陽性對照組、陰性對照組。按無菌操作，于試驗的第1、3、5天每只動物分別腹腔注射藥物或對照品0.5ml。將每組的8只動物隨機分為2組，每組4只，其中一組在首次注射后的第14天，由靜脈注射藥物或對照品2ml進行攻擊，觀察注射后有無抓鼻、豎毛、呼吸困難、痙攣、休克直至死亡等過敏癥狀。另外一組于首次注射后的第21天同法進行攻擊，注射后進行觀察。(四)、試驗結果表1給藥組(注射用鹽酸氟桂利嗪)激發后觀察結果表2陽性對照組激發后觀察結果表3陰性對照組激發后觀察結果(五)、結論注射用鹽酸氟桂利嗪制劑不引起受試豚鼠過敏反應，說明本制劑無致敏作用。權利要求1.一種注射用鹽酸氟桂利嗪凍干劑，由以下成分組成(重量百分比)鹽酸氟桂利嗪1～50％，輔料50～99％；所述輔料為甘露醇或甘露醇與葡萄糖、乳糖、低分子右旋糖苷、山梨醇、水解明膠的一種或一種以上組合物；甘露醇與其它輔料的配比為(重量百分比)甘露醇10-100％，其它輔料0-90％。2.一種制備權利要求1所述的注射用鹽酸氟桂利嗪凍干劑的方法，包括配料、除熱源、除菌、速凍和真空干燥，具體工藝過程如下a、按處方稱取鹽酸氟桂利嗪，加藥用輔料，二者充分混合均勻，先加少量注射用水于容器中，溫度應控制在40℃以下，然后邊加藥，邊攪拌，邊加注射用水調節至所需體積，用酸或堿調PH至2.0-3.5；b、加入0.01％-0.1％活性炭室溫攪拌，過濾，除熱源，再經微孔濾膜過濾除菌，分裝于西林瓶中；c、先將樣品速凍降溫至-30--50℃，維持2-6小時；d、將速凍好的樣品進行真空冷凍干燥，第一階段升華，溫度應控制在-20℃；真空度控制在0.1毫巴，20-40小時；第二階段升華；溫度25℃-40℃，時間3-6小時；凍干完畢后加蓋，密封。3.根據權利要求2所述制備權利要求1所述的注射用鹽酸氟桂利嗪凍干劑的方法，其特征是所述的用于調節PH的酸或堿為鹽酸、枸櫞酸、酒石酸、磷酸、碳酸、氫氧化鈉、枸櫞酸鈉、枸櫞酸鉀、碳酸氫鈉或磷酸二氫鉀中的一種或幾種。全文摘要本發明公開了一種注射用鹽酸氟桂利嗪凍干劑，由以下成分組成鹽酸氟桂利嗪1～50％，輔料50～99％；輔料為甘露醇或甘露醇組合物。其制備方法具體工藝過程為a.將鹽酸氟桂利嗪加藥用輔料，混合均勻，用酸或堿調pH至2.0－3.5；b.加入0.01％－0.1％活性炭室溫攪拌，過濾，除熱源，再過濾除菌；c.速凍降溫至－30－50℃，維持2－6小時；d.真空冷凍干燥，密封。本發明制劑能規模化生產，質量穩定，方便運輸和貯存，在臨床使用時可根據劑量的需要調整使用濃度。同時，還解決了現有針劑穩定性較差，易降解，不適合長期保存的技術缺陷。文檔編號A61K31/495GK1850055SQ20061004066公開日2006年10月25日申請日期2006年5月26日優先權日2006年5月26日發明者張鳳俠,周露,談學兵,王姍姍申請人:南京虹橋醫藥技術研究所