專利名稱：頭孢妥侖匹酯分散片及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種頭孢妥侖匹酯的新制劑，特別適用于對頭孢妥侖匹酯敏感菌感染的兒童、老人和不能吞咽固體制劑患者的頭孢妥侖匹酯的分散片及其制備方法。
背景技術：
頭孢妥侖匹酯明治制果株式會社開發的第四代頭孢菌素藥物，其化學結構式為 分子式C25H28N6O7S3分子量620.73頭孢妥侖匹酯英文名是cefditoren pivoxil，化學名稱(-)-(6R，7R)-2，2-二甲基丙酰氧甲基7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧基亞氨乙酰氨基]-3-[(Z)-2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環[4，2，0]辛-2-羧酸酯，對G+及G-菌具有廣泛抗菌作用，尤其對葡萄球菌屬，包括肺炎鏈球菌在內的鏈球菌屬等G+菌、大腸桿菌、卡他布蘭漢球菌、克雷白桿菌屬、變形桿菌屬、流感嗜血桿菌等革蘭陰性菌以及消化鏈球菌屬、痤瘡丙酸桿菌、擬桿菌屬等厭氧菌產生的β-內酰胺酶穩定，對β-內酰胺酶產生株也顯示很強抗菌力。頭孢妥侖的作用機制為抑制細菌細胞壁合成，與各種細菌青霉素結合蛋白(PBP)的親和性高，發揮殺菌作用。
該品的研制由日本專利，昭59-186464，發明名稱“新型頭孢菌素化合物”，專利保護期已過。目前國內僅有頭孢妥侖匹酯片劑的銷售，故劑型單一，不能滿足不同類型患者的用藥需求，特別是兒童、老人以及對服用固體制劑如片劑困難的患者，開發該品的新的用藥方式來滿足這些患者的用藥需求，有效提高患者服藥順應性尤顯必要。頭孢妥侖匹酯分散片國內外尚未見研究及上市報道。

發明內容
本發明的目的是提供一種新的頭孢妥侖匹酯的制劑，是含有頭孢妥侖匹酯的分散片及其制備方法，能滿足不同類型患者的用藥需求，能在水中可迅速崩解并形成均勻的混懸溶液，具有口感好，質量穩定，生物利用度高等優點，特別能適用于兒童、老人和不能吞咽固體制劑的患者，可有效提高這部分患者的用藥順應性。
其主要組份為藥物與至少一種崩解劑和遇水形成高粘度的溶脹輔料等配伍而成，遇水可迅速崩解并形成均勻的混懸溶液，對吞服困難的老人和兒童帶來了很大的方便。可有效提高這部分患者的用藥順應性。
本發明涉及一種新的頭孢妥侖匹酯分散片，由主藥---頭孢妥侖匹酯，填充劑，崩解劑及矯味劑混合，經制粒，鼓風干燥，整粒，總混，壓片制得頭孢妥侖匹酯分散片。
本發明涉及一種新的頭孢妥侖匹酯分散片的制備方法，由頭孢妥侖匹酯、微晶纖維素、交聯聚維酮、蛋白糖、羥丙甲纖維素溶液、硬脂酸鎂組成，原輔料過100目篩，稱取羥丙甲纖維素，加水制成3％溶液，備用，稱取處方量頭孢妥侖匹酯、微晶纖維素、蛋白糖及處方量交聯聚維酮，混合均勻，加入3％羥丙甲纖維素溶液適量制軟材，經制粒，鼓風干燥，整粒，加入剩余交聯聚維酮和硬脂酸鎂，總混，壓片制得。
本發明涉及一種頭孢妥侖匹酯分散片，由下列重量份數物料組成頭孢妥侖匹酯50～150份、微晶纖維素10～500份、交聯聚維酮5～50份、蛋白糖5～50份、3％羥丙甲纖維素溶液適量、硬脂酸鎂0.5～5份。
本發明頭孢妥侖匹酯分散片的具體制備方法如下(1)備料根據產品的組成和配比進行備料(重量份數)頭孢妥侖匹酯50～150份微晶纖維素 10～500份交聯聚維 5～50份蛋白糖 5～50份3％羥丙甲纖維素溶液適量硬脂酸鎂 0.5～5份(2)制粒、壓片原輔料過100目篩，稱取羥丙甲纖維素，加水制成3％溶液，備用。稱取處方量頭孢妥侖匹酯、微晶纖維素、蛋白糖及半個處方量交聯聚維酮，混合均勻，加入3％羥丙甲纖維素溶液適量制軟材，20目制粒，60℃鼓風干燥，24目整粒，加入剩余交聯聚維酮和硬脂酸鎂，總混，壓片。
本發明頭孢妥侖匹酯分散片的制備工藝，按下列步驟完成①原輔料過100目篩。
②稱取羥丙甲纖維素，加水制成3％溶液，備用。
③稱取處方量頭孢妥侖匹酯、微晶纖維素、蛋白糖及半個處方量交聯聚維酮，混合均勻，加入3％羥丙甲纖維素溶液適量制軟材，20目制粒，60℃鼓風干燥，24目整粒，加入剩余交聯聚維酮和硬脂酸鎂，總混。
④取樣，中間體檢測。
⑤壓片，包裝。
⑥全檢，入庫。
頭孢妥侖匹酯分散片，其填充劑包括微晶纖維素、淀粉、乳糖、糊精、甘露醇，但不限于上述填充劑。
頭孢妥侖匹酯分散片，其崩解劑包括交聯聚維酮、低取代羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、預膠化淀粉，但不限于上述崩解劑。
頭孢妥侖匹酯分散片，其矯味劑包括蛋白糖、甜菊苷、糖精鈉、阿司帕坦、甜密素、桔子香精、檸檬香精但不限于上述矯味劑。
本發明的頭孢妥侖匹酯分散片及其制備方法具有如下有益效果(1)本發明的頭孢妥侖匹酯分散片是在頭孢妥侖匹酯片的基礎上通過劑型改進而成，由主藥與特定的崩解劑及矯味劑混合制備而成，口感較好，質量穩定。
(2)本發明的頭孢妥侖匹酯分散片吸收好。其與普通片劑相比，在水中能迅速崩解成均勻分散的顆粒，有利于藥物的溶出吸收，因此，口服后吸收快，生物利用度高。
(3)本發明的頭孢妥侖匹酯分散片特別適用于兒童、老人和不能吞咽固體制劑的患者，可有效提高這部分患者的用藥順應性。


圖1為本發明工藝流程圖。
圖2為血清藥物濃度——時間曲線圖。
具體實施例方式
通過下面給出本發明的具體實施例可以進一步清楚的了解本發明。但它們不是對本發明的限定。
實施例按制備1000片計算，原輔料的組成和配比為頭孢妥侖匹酯 100g微晶纖維素 50g交聯聚維酮 8g蛋白糖 20g3％羥丙甲纖維素溶液適量硬脂酸鎂 1g制成 1000片制備方法①原輔料過100目篩。
②稱取羥丙甲纖維素，加水制成3％溶液，備用。
③稱取處方量頭孢妥侖匹酯、微晶纖維素、蛋白糖及半個處方量交聯聚維酮，混合均勻，加入3％羥丙甲纖維素溶液適量制軟材，20目制粒，60℃鼓風干燥，24目整粒，加入剩余交聯聚維酮和硬脂酸鎂，總混。
④取樣，中間體檢測。
⑤壓片，包裝。
⑥全檢，入庫。
本品每片含頭孢妥侖匹酯0.1g，片重約0.18g。
對制備品的檢測對本發明制備的頭孢托侖匹酯分散片進行了體外分散、溶出度以及穩定性試驗，同時與上市樣品美愛克(頭孢托侖匹酯片)進行質量對比研究，結果表明，本發明產品分散、溶出迅速，質量穩定。
1、照中國藥典，將本制備品和上市樣品美愛克(頭孢托侖匹酯片)進行質量對比研究，比較本品和美愛克的體外溶出速率，結果表明本品的溶出速率明顯高于頭孢托侖匹酯片劑，5分鐘的溶出度即可達71.3％，見表I(本制備品的數據為連續三批數據均值)。由數據可知，和普通片劑相比，頭孢托侖匹酯分散片具有更高的崩解分散速度和溶出度，從而能更快地被充分吸收以發揮更佳的抗菌作用。
表I 頭孢托侖匹酯分散片和頭孢托侖匹酯片溶出速率比較試驗

2、穩定性試驗(1)照中國藥典進行加速試驗，將本品置于40℃、RH75％的條件下考察6個月，分別于0、1、2、3、6月取樣檢測，考察放置前后的性狀、分散均勻性、溶出度、有關物質、含量等主要指標，結果見表II(本制備品的數據為連續三批數據均值)。結果表明本品在加速試驗條件下考察6個月，所檢各項指標均未發生明顯變化。
表II 頭孢托侖匹酯分散片加速試驗考察結果

(2)照中國藥典進行長期試驗，將本品置于25℃、RH60％的條件下考察6個月，分別于0、3、6月取樣檢測，考察放置前后的性狀、分散均勻性、溶出度、有關物質、含量等主要指標，結果見表III(本制備品的數據為連續三批數據均值)。結果表明本品在長期試驗條件下考察6個月，所檢各項指標均未發生明顯變化。
表III 頭孢托侖匹酯分散片長期試驗考察結果

綜合試驗的結果表明，本發明制備的頭孢妥侖匹酯分散片工藝成熟、產品質量穩定；以及崩解分散快、溶出度高，能更快地被充分吸收以發揮更佳的抗菌作用。
用法用量口服或用水分散后服用。常用量一次200mg，飯后服用。隨年齡及癥狀適當增減。
制備品與普通片的動物藥代動力學比較試驗研究取健康家兔8只，雌雄不拘，體重2.0～2.4kg，進食2小時給予頭孢妥侖匹酯片劑200mg，于給藥后0.5、1、2、3、4、5、6、8、12、24小時取血液3.0ml肝素抗凝，離心后按前述方法處理，計算血藥濃度，間隔一周后胃灌給予200mg頭孢妥侖匹酯分散片(研碎后給藥)，記錄不同時間血藥濃度數據，并作血清藥物濃度-時間曲線。
家兔口服給藥兩種劑型后不同時間血清藥物濃度-時間數據及曲線見下表IV、表V和附圖2。所采集數據用3p87程序(中國藥理學會數學藥理委員會編制)進行分析。結果表明家兔口服給藥兩個劑型的藥物血藥濃度數據均符合一室模型。普通片與分散片各藥動學參數無明顯差異(P＞0.05)。但普通片較分散片血藥濃度低，達峰時間推遲，兩種劑型的生物利用度分別為普通片42.6％、分散片56.7％。
表IV 血清藥物濃度-時間數據(mg·L-1)

表V 頭孢妥侖匹酯兩種劑型藥代動力學參數(n＝8)

試驗所得的主要藥代動力學參數與國內外文獻報道的基本一致，家兔的藥代動力學研究顯示頭孢妥侖匹酯新劑型各項藥代動力學指標與普通片劑比較無顯著差異，兩種劑型具有生物等效性。但反映藥物吸收速度的指標Tpeak，Cmax；反映藥物消除速度的指標T1/2；反映藥物全身吸收量的指標AUC0-t分散劑均明顯高于普通片劑。提示頭孢妥侖匹酯分散片的藥效優于普通片。
權利要求
1.一種新的頭孢妥侖匹酯分散片，其特征在于該制劑由主藥---頭孢妥侖匹酯，加填充劑，崩解劑及矯味劑混合，經制粒，鼓風干燥，整粒，總混，壓片制得頭孢妥侖匹酯分散片。
2.一種新的頭孢妥侖匹酯分散片的制備方法，其特征在于該制劑由頭孢妥侖匹酯、微晶纖維素、交聯聚維酮、蛋白糖、羥丙甲纖維素溶液、硬脂酸鎂組成，原輔料過100目篩，稱取羥丙甲纖維素，加水制成3％溶液，備用，稱取處方量頭孢妥侖匹酯、微晶纖維素、蛋白糖及處方量交聯聚維酮，混合均勻，加入3％羥丙甲纖維素溶液適量制軟材，經制粒，鼓風干燥，整粒，加入剩余交聯聚維酮和硬脂酸鎂，總混，壓片制得。
3.根據權利要求2所述的頭孢妥侖匹酯分散片的制備方法，其特征在于由下列重量份數物料組成頭孢妥侖匹酯50～150份、微晶纖維素10～500份、交聯聚維酮5～50份、蛋白糖5～50份、3％羥丙甲纖維素溶液適量、硬脂酸鎂0.5～5份。
4.根據權利要求2所述的頭孢妥侖匹酯分散片的制備方法，其特征在于頭孢妥侖匹酯的分散片的制備工藝，按下列步驟完成①原輔料過100目篩；②稱取羥丙甲纖維素，加水制成3％溶液，備用；③稱取處方量頭孢妥侖匹酯、微晶纖維素、蛋白糖及半個處方量交聯聚維酮，混合均勻，加入3％羥丙甲纖維素溶液適量制軟材，20目制粒，60℃鼓風干燥，24目整粒，加入剩余交聯聚維酮和硬脂酸鎂，總混；④取樣，中間體檢測；⑤壓片，包裝；⑥全檢，入庫。
5.根據權利要求1所述的頭孢妥侖匹酯分散片，其特征在于所述填充劑包括微晶纖維素、淀粉、乳糖、糊精、甘露醇，但不限于上述填充劑。
6.根據權利要求1所述的頭孢妥侖匹酯分散片，其特征在于所述崩解劑包括交聯聚維酮、低取代羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、預膠化淀粉，但不限于上述崩解劑。
7.根據權利要求1所述的頭孢妥侖匹酯分散片，其特征在于所述矯味劑包括蛋白糖、甜菊苷、糖精鈉、阿司帕坦、甜密素、桔子香精、檸檬香精，但不限于上述矯味劑。
全文摘要
本發明是一種新型的頭孢妥侖匹酯制劑，特別適用于兒童、老人和不能吞咽固體制劑患者對敏感菌感染的頭孢妥侖匹酯的分散片及其制備方法。頭孢妥侖匹酯分散片是由下列重量份數物料組成頭孢妥侖匹酯50～150份、微晶纖維素10～500份、交聯聚維酮5～50份、蛋白糖5～50份、3％羥丙甲纖維素溶液適量、硬脂酸鎂0.5～5份組成。原輔料經過目篩，稱取羥丙甲纖維素，加水制成溶液，備用，稱取處方量頭孢妥侖匹酯、微晶纖維素、蛋白糖，交聯聚維酮，混合均勻，經制粒，干燥，整粒，總混，壓片制得。本發明在水中可迅速崩解并形成均勻的混懸溶液，具有口感好，質量穩定，生物利用度高，便于攜帶等優點。
文檔編號A61K9/20GK1846702SQ20061005067
公開日2006年10月18日 申請日期2006年5月10日 優先權日2006年5月10日
發明者樓劍波, 任燕 申請人:樓劍波, 任燕