一種頭孢妥侖匹酯中間體的制備方法
【專利摘要】本發明公開了一種藥物中間體的合成方法，特別涉及一種頭孢妥侖匹酯中間體的制備方法，本發明以7-苯乙酰胺基-3-氯甲基頭孢烷酸對甲氧基芐酯為起始原料，經過磷葉立德、維蒂希反應及水解反應反應得到頭孢妥侖匹酯。本發明方法工藝簡單、安全、環保、收率高，適合工業化生產。
【專利說明】一種頭孢妥侖匹酯中間體的制備方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種藥物中間體的合成方法，特別涉及一種頭孢妥侖匹酯中間體的制備方法。
【背景技術】
[0002]頭孢妥侖匹酯為第三代口服頭孢菌素，由日本明治制果株式會社首創。1994年4月在日本上市，2001年4月在中國上市，商品名為美愛克。目前在國內上市銷售的劑型為薄膜衣片。適應癥為葡萄球菌屬、鏈球菌屬、消化鏈球菌屬、卡他布蘭漢球菌、痤瘡丙酸桿菌、大腸桿菌、枸櫞酸桿菌屬、克雷白桿菌屬、腸桿菌屬、沙雷菌屬、變形桿菌屬(奇異變形桿菌、普通變形桿菌)、摩根桿菌屬、普羅威登斯菌屬、流感嗜血桿菌、擬桿菌屬中對頭孢妥侖匹脂敏感菌引起的下述感染癥:①毛囊炎、癤、癤腫癥、癰、傳染性膿皰瘡、丹毒、蜂窩織炎、淋巴管(結)炎、化膿性甲溝炎、瘭疽、皮下膿腫、汗腺炎、感染性粉瘤、慢性膿皮病；②乳腺炎、肛門周圍膿腫、外傷及手術創面等淺在性繼發性感染咽喉炎(咽喉膿腫)、急性支氣管炎、扁桃體炎(扁桃體周圍炎、扁桃體周圍膿腫)、慢性支氣管炎、支氣管擴張癥(感染時)、慢性呼吸道疾患繼發感染、肺炎、肺化膿癥；④腎盂腎炎、膀胱炎膽囊炎、膽管炎；⑥子宮附件炎、子宮內感染、前庭大腺炎中耳炎、副鼻竇炎眼瞼炎、麥粒腫、眼瞼膿腫、淚囊炎、險板腺炎牙周炎、牙誕周炎、頌炎。
[0003]目前頭孢妥侖匹酯的合成方法主要有以下兩種:
[0004]方法一:EP0175610是以7_苯乙酰胺基_3_氯甲基頭孢烷酸對甲氧基芐酯(GCLE)為起始原料，經過5步反應得到頭孢妥侖匹酯，總摩爾收率21.3%，總重量收率27.1%。，其路
線如下:`[0005]
【權利要求】
1.一種合成頭孢妥侖匹酯中間體的方法，以7-苯乙酰胺基-3-氯甲基頭孢烷酸對甲氧基芐酯為起始原料，經過磷葉立德、維蒂希反應及水解反應反應得到頭孢妥侖匹酯。
2.如權利要求1中所述合成頭孢妥侖匹酯中間體的方法，其特制在于，包括以下步驟: (1)在溶劑中，7-苯乙酰胺基-3-氯甲基頭孢烷酸對甲氧基芐酯與三苯基膦反應，然后加入4-甲基-5-噻唑甲醛反應，得到7-苯乙酰胺基-3-[(Z)-2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-4-頭孢烷酸對甲氧基芐酯，式II:
3.如權利要求2中所述合成頭孢妥侖匹酯中間體的方法，其特制在于，步驟(1)所述溶劑選自二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯或其組合物。
4.如權利要求2中所述合成頭孢妥侖匹酯中間體的方法，其特制在于，步驟(1)為，將GCLE溶解于溶劑中，加入碘化鈉和三苯基膦，20~30°C反應I 一 2小時，降溫至-5~0°C，滴加2wt%氫氧化鈉調pH至6~7，分層，收集二氯甲烷層，降溫至-20-25°C，加入4-甲基-5-噻唑甲醛，保溫反應過夜；反應完全后，加入5wt%亞硫酸氫鈉溶液，攪拌，分層，收集二氯甲烷層真空濃縮至干，得到7-苯乙酰胺基-3-[(Z)-2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-4-頭孢烷酸對甲氧基芐酯固體粉末。
5.如權利要求4中所述合成頭孢妥侖匹酯中間體的方法，其特制在于，將7-苯乙酰胺基-3-[(Z)-2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-4-頭孢烷酸對甲氧基芐酯固體粉末加入甲醇中，攪拌分散，離心，收集固相，得到7-苯乙酰胺基-3-[(Z)-2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-4-頭孢烷酸對甲氧基芐酯純品。
6.如權利要求2中所述合成頭孢妥侖匹酯中間體的方法，其特制在于，步驟(2)中將7-苯乙酰胺基-3-[(Z)-2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-4-頭孢烷酸對甲氧基芐酯加入到苯酚中，40-50°C，反應過夜，反應完畢后，加入乙酸丁酯和lwt%碳酸氫鈉溶液，攪拌，分層，收集水層，加入固定化青霉素酰化酶，滴加氨水調節pH=7.5~8.0，滴畢，保持溫度反應2小時，過濾，收集濾餅；將濾餅用水洗滌,收集濾液,加入稀硫酸溶液調pH至3.5~4.0，滴畢，降溫至O~5°C，離心，得到頭孢妥侖匹酯中間體7-氨基-3-[(Z)-2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]- 3-頭孢烯-4-羧酸。
【文檔編號】C12P35/02GK103695522SQ201310698834
【公開日】2014年4月2日 申請日期:2013年12月18日 優先權日:2013年12月18日
【發明者】駱均勇, 彭超 申請人:成都醫路康醫學技術服務有限公司