專利名稱：：抗微生物藥的制作方法抗微生物藥相關申請本申請要求澳大利亞臨時申請第2005900247號的優先權，該申請內容在此引作參考。領域本發明涉及抗,鼓生物藥。具體而言，本發明涉及廣鐠抗微生物藥。背景抵抗抗微生物藥的微生物正成為全世界的越來越大的問題。例如，金黃色葡萄玉求菌(Stap/^/ococcwsawret^)的耐曱氧西林菌才朱(MRSA，也稱作"金葡菌(goldenstaph)")現在抗多種抗生素，最近的分離抹對諸如慶大霉素、氯霉素、夫西地酸和利福平等抗生素表現出日益增加的抗性。目前用于經驗治療只有萬古霉素可依靠。非常擔憂萬古霉素使用的日益增加將選擇出MRSA的抗萬古霉素菌抹，以致在不久的將來可能不再有任何抗醫院葡萄球菌的有效抗生素治療。因此，鑒別可供選擇的抗微生物藥尤其是廣譜抗微生物藥的研究正在進行中。醫院是獲得性MRSA感染為嚴重問題的環境的實例。這些感染使患者處于危險之中，增加護理費用，減少了可用的床位數。在其它環境例如牙科工作室、實驗室、食物制備區、學校等等中，防止或盡可能減少這樣的細菌連同其它微生物包括真菌和病毒的生長也很重要。醫院和要求高水平衛生的這些其它環境有很多減少這些微生物擴散的策略。在進入手術室之前，用消毒液例如氯己定或聚維酮碘局部處理患者。用這些局部抗菌劑處理MRSA攜帶者，或在嚴重情況下，用抗生素例如萬古霉素處理。給予萬古霉素花費大，因此，花費較少而又有效的可口服遞送代替方法將受歡迎。不能依賴已知的局部抗菌劑來提供足夠的防止這樣的細菌的保護，尤其是當更具抗性的菌株出現時。它們也不能以其它表現形式例如口服片劑來施用。這樣的局部抗菌劑也不能有效防止或抑制醫院和其它這樣的環境中存在的其它微生物種類的生長。盡管這些環境表面可用滅菌劑和消毒劑(包括呈次氯酸/次氯酸根離子形式的含氯漂白劑)洗滌，但這些藥物腐蝕性很強，所以需要其它可選擇的方法。因此，需要適用于這些和相似應用的新型抗微生物藥和/或抗菌藥。為了能夠全面理解本發明，本說明書所引用的所有參考文獻，包括任何專利或專利申請，在此引入本文作為參考。然而，這樣的參考文獻不應被理解為承認任何這些文獻構成本領域、澳大利亞或任何其它國家的常識的部分。參考文獻中的討論陳述了其作者的主張，本申請人保留質疑所引用文獻的正確度和相關性的權利。概述在第一方面，本發明提供防止或抑制細菌生長的方法，該方法包括讓包含C8-C24多不飽和脂肪酸或其酯和薛品烯-4-醇或其衍生物的組合物與表面接觸的步驟。本申請人業已發現，屬于C8-C24多不飽和脂肪酸的a-亞麻酸，能有效防止或抑制細菌生長。這種純a-亞麻酸的活性與和a-亞麻酸緊密相關的多不飽和脂肪酸相似，如下面進一步所闡述。業已發現a-亞麻酸有效防止或抑制革蘭氏陰性菌和革蘭氏陽性菌的生長，已知其具有這種抗各種各樣微生物的活性，則其為有效廣譜抗微生物藥。本申請人業已發現，當脂肪酸或酯與碎品烯-4-醇或其衍生物(即另一種碎品烯衍生物)聯合使用時，達到協同抗微生物活性。此外，這樣的組合物具有抗更廣范圍的微生物包括真菌的活性。事實上，試驗結果表明，含有這兩種組分的組合物的活性大約10倍于僅含有其中一種組分的組合物。在一定時間范圍內，所述表面在與C8-C24多不飽和脂肪酸或酯組合物接觸之前或之后，適當地與包含碎品烯-4-醇或其衍生物的組合物接觸，以獲得協同效應。優選表面與包含C8-C24多不飽和脂肪酸或酯和辟品烯-4-醇或其衍生物二者的組合物接觸，以便接觸時間同步。盡管不希望受理論的束縛，但相信C8-C24多不飽和脂肪酸或其酯通過破壞脂肪酸代謝而在微生物內部發揮其抗微生物作用，而目測觀察提示萜品烯-4-醇和其衍生物攻擊微生物的細胞壁。因此，這些活性藥物通過不同機制起作用，因此降低特定微生物對兩種藥物都產生抗性的機會。此外，C8-C24多不飽和脂肪酸或其酯和路品烯-4-醇(或衍生物)兩者都為揮發性藥物，因此，不太可能在長時間內與微生物保持接觸，藉此進一步降低微生物對該等藥物產生抗性的機會。根據第二方面，本發明也4是供包含C8-C24多不飽和脂肪酸或其酯和辟品烯-4-醇或其衍生物的組合物。優選C8-C24多不飽和脂肪酸或其酯為a-亞麻酸，最優選a-亞麻酸呈基本純形式(如下所定義)。優選該組合物包含辟品烯-4-醇。優選辟品烯-4-醇呈基本純形式(如下所定義)。組合物可呈各種各樣的表現形式，包括沐浴露、表面噴霧劑、紙巾、局部用軟膏或鼻用軟膏、片劑或其它形式。第三方面，本發明提供防止或抑制革蘭氏陽性和革蘭氏陰性兩種細菌在表面生長的方法，該方法包括讓包含C8-C24多不飽和脂肪酸或其酯和薛品燁-4-醇或其衍生物的組合物與表面接觸的步驟。第四方面，本發明提供C8-C24多不飽和脂肪酸或其酯和碎品烯-4-醇或其衍生物在制造用于防止或抑制細菌生長的組合物中的用途。優選該組合物為用于防止或抑制革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌生長的組合物。第五方面，本發明提供預防或治療由細菌引起的疾病或病癥的方法，該方法包括將包含C8-C24多不飽和脂肪酸或其酯、辟品烯-4-醇或其衍生物和載體的組合物給予需要治療的受治療者。給藥方式優選局部給藥。本發明組合物可進一步包含一種或多種其它活性藥物。然而，在某些實施方案中，存在的僅有的活性藥物為C8-C24多不飽和脂肪酸或其酯和辟品烯-4-醇或其衍生物。簡要說明圖1為與a-亞麻酸接觸30分鐘之后微生物數量的生物體計數的對數減少的圖。圖2圖示與一個本發明實施方案的組合物接觸的微生物數量的生物體計數減少％。圖3為表示抑制多種微生物生長所需的a-亞麻酸最小濃度的圖。詳述在本說明書中，除了由于表達語言或必要的暗示上下文要求另有所指外，"包含，，或"包括，，以包括在內的(inclusive)含義來使用，即在本發明各種實施方案中，指定所述特征存在但并不排除另外的特征的存在或增加。除非上下文明確表明另有所指，否則本文所用單數形式"a"、"an"和"所述"包括相應提及物的復數。因此，舉例而言，提及"一種病毒，，時包括多種病毒。同樣，提及"碎品烯-4-醇(aperpinene-4-o1)或其衍生物"時包括在該類別范圍內的超過一種化合物的混合物。本發明人業已發現，包含C8-C24多不飽和脂肪酸或其酯和薛品烯-4-醇或其衍生物的組合物具有廣諳抗微生物活性，包括抗革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌(包括需氧菌、厭氧菌和兼性需氧菌)活性。這種廣譜活性為該組合物提供廣闊的應用。也業已發現該組合物可以不同形式使用，其進一步增強了該組合物的應用。業已出乎意料地發現，當C8-C24多不飽和脂肪酸或其酯與碎品烯-4-醇或其衍生物一起給予時，提供協同活性。另外，該聯合組合物具有抗更廣范圍微生物(包括上述革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌和真菌)的活性。C8-C24多不飽和脂肪酸上面說明了C8-C24多不飽和脂肪酸或其酯的優選形式為a-亞麻酸。a-亞麻酸在亞麻籽和其它油類中以相應的甘油酯形式存在，通常作為幾種C8-C24多不飽和脂肪酸組分之一存在于此類油中。a-亞麻酸為在9、12和15位含有三個雙鍵(C18:3)的C18脂肪酸。盡管所述組合物在其最主要方面可包含C8-C24多不飽和脂肪酸或其酯的混合物，^f旦其優選不以亞麻籽油或水解亞麻籽油的組分存在。優選其在組合物中以純化形式或萃取形式使用。因此，本發明申請使用的組合物優選包含以基本上不含其它C8-C24多不飽和脂肪酸水平的單C8-C24多不飽和脂肪酸。該組合物最優選包含a-亞麻酸，其基本上不含任何其它C8-C24單不飽和或多不飽和脂肪酸或其酯。所謂基本上不含，意指這樣的組分(組合物中基本上不含的組分)不以高于存在的單脂肪酸例如a-亞麻酸的20%(基于重量對重量)的水平存在。C8-C24多不飽和脂肪酸，指含有不飽和度至少為2和8-24個碳原子的烴鏈的直鏈或支鏈烯基羧酸。優選該脂肪酸為C18脂肪酸，更優選其不飽和度為3。優選脂肪酸為順式脂肪酸。這樣的脂肪酸的酯包括能由這樣的脂肪酸與任何脂肪族或芳香族有機醇反應而產生的化合物類別。要注意這樣的產物不必是這種反應的直接產物，其可從不同的原料形成或衍生。醇例如可為多元醇，例如二元醇或三元醇，并可含有任何其它官能團。烷基酯最為典型。路品烯-4-醇和其書f生物C8-C24多不飽和脂肪酸與碎品烯-4-醇或其衍生物聯合使用。碎品烯_4-醇為茶樹油的組分。已知商業上可得到的一種來自茶樹;由的辟品烯-4-醇混合物，其商標為Melaleucol。萜品烯-4-醇的一種主要異構體的結構如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>術語碎品烯-4-醇包括單一異構體(例如上面闡明的異構體)或任何其它單獨的異構體和異構體混合物，包括外消旋混合物。從茶樹油得到的碎品烯-4-醇提取物通常呈比例為1.8-2.4:1的(+)和(-)對映異構體混合物形式。辟品烯_4-醇為含有3-氬4-羥基的碎品烯衍生物。本申請中包括的辟品烯-4-醇衍生物為其它碎品烯衍生物，其中一個或兩個雙鍵被飽和，該化合物被一個或多個選自以下的取代基取代氫、烷基、烯基、炔基、芳基、卣代、卣代烷基、卣代烯基、卣代炔基、卣代芳基、幾基、烷氧基、烯氧基、芳氧基、千氧基、卣代烷氧基、卣代烯氧基、卣代芳氧基、硝基、硝基烷基、硝基烯基、硝基炔基、硝基芳基、硝基雜環基、氨基、烷氨基、二烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、芳氨基、二芳基氨基、芐基氨基、二芐基氨基、酰基、烯基?；?、炔基?；⒎减；?、酰氨基、二?；被?、酰氧基、烷基磺酰氧基、芳基磺酰氧基、雜環基、雜環氧基、雜環氨基、卣代雜環基、烷基亞磺?；?、芳基亞磺酰基、烷氧羰基、芳氧羰基、巰基、烷硫基、苯曱基硫基、?；蚧秃谆鶊F。碎品烯-4-醇為從碎品烯飽和C3-4雙鍵的一端至另一端含有氫和羥基取代基的衍生物。然而，優選使用基本純形式的辟品烯-4-醇(包括其異構體混合物)。措辭"基本純形式"意即，萜品烯-4-醇或其衍生物以基本上不含茶樹油的其它主要組分的形式使用。在本文中基本上意即組合物中使用的薛品烯-4-醇含有不超過20%(重量比重量)的茶樹油的非碎品烯-4-醇組分。因此，該水平包括純碎品烯-4-醇提取物和保留小量茶樹油雜質的提取物。當然，可合成產生碎品烯-4-醇或其衍生物，在這種情況下預期不會存在茶樹油的任何非薛品烯-4-醇組分。組合物的組分本發明使用的含有C8-C24多不飽和脂肪酸的組合物優選包含0.1%-50%重量的C8-C24多不々包和脂肪酸。更優選該組合物包含O.l-20%w/w的濃度或以該濃度應用，其視組合物的形式和其給藥途徑而定。在低于0.1%水平時，對于商業可接受產品而言，組合物的效力不如所期需的高。當水平高于50%C8-C24多不飽和脂肪酸(例如a-亞麻酸)時，可能產生皮膚刺激，或很難處理。通常對于適于直接應用于皮膚的形式而言，C8-C24多不飽和脂肪酸的水平將低于該水平--通常為不超過10%。對于包含0.1%-5%的C8-C24多不飽和脂肪酸，尤其是a-亞麻酸的組合物，可達到抗微生物特性、使用容易程度和花費之間的良好平衡。組合物優選包含0.1%和5%之間的碎品烯-4-醇或其衍生物，更優選0.25%和5%之間的辟品烯-4-醇或其衍生物。優選碎品烯-4-醇本身呈基本純形式以所給水平存在于組合物中。對于包含C8-C24多不飽和脂肪酸或其酯(優選a-亞麻酸以基本純形式)連同碎品烯-4-醇或其衍生物(優選碎品烯-4-醇以基本純形式)二者的組合物，組合物中這兩種組分的比例為1:5和5:1之間有利，更優選在1:2和2:1之間。本發明組合物通常進一步包含載體。載體可視表現形式為藥用'載體，或其可為更普通的載體。用于制備藥物組合物的藥用載體為本領域所熟知，其如教科書例》口Remington'sPharmaceuticalSciences,20thEdition,Williams&Wilkins,Pennsylvania,USA所陳述。載體將根據給藥途徑而定，而且本領域技術人員將易于決定各種具體情況的最適配方。不同表現形式的實例為洗劑、混懸劑、溶液劑、噴霧劑、乳劑、糊劑、泡沫、洗眼水、軟膏劑、液體肥皂、霜劑、固體肥皂、漱口劑、軟錠劑或糖錠劑、凝膠劑、紙巾、生發油、洗發精或膠凍。在本發明組合物呈表面噴霧劑形式情況下，載體宜為水，組合物可進一步包含防腐劑例如苯曱醇(例如以0.1-5wt。/。的量)、助溶劑例如丙二醇(例如以l-20wt。/。的量)和表面活性劑例如CremophorRh40(例如以l-20wt。/o的量)。在本發明組合物呈洗劑或沐浴露形式情況下，在合適的乳化劑存在下，其可包含存于水的C8-C24多不飽和脂肪酸或酯和任選的萜品烯_4-醇的乳劑。合適的乳化劑實例為十六醇十八醇混合物、Emulgade、SLEX(Texapon)、甜菜堿衍生物例如表面活性劑的EmpigenB—range和Tween(例如Tween80ICIChemicals)。Tween80為包括聚氧乙烯20山梨坦單油酸酯的表面活性劑。組合物可進一步包含軟化劑和芳香齊'K包括油例如甜杏仁油)、防腐劑(例如以例如0.1-10%水平的苯甲醇)和濕潤劑和/或軟化劑和/或賦形劑(例如以例如0.5-10%水平的丙三醇和以0.1-20%水平的環甲硅油)。當本發明組合物呈濕紙巾形式時，其可包含上述載體、防腐劑、乳化劑、軟化劑和/或芳香劑。當本發明組合物呈軟膏劑形式時，其可包含向其中加入活性成分的常規軟膏基質。軟膏基質可為石蠟，例如軟石蠟，或軟石蠟和液體石蠟組合。也可使用其它軟膏基質，例如聚亞烷基二醇(例如聚乙二醇或聚丙二醇)基質。軟膏組合物的其它可能組分包括乳化蠟(例如以1-40%的量，優選5-40%)和防腐劑。當本發明組合物呈液體肥皂形式時，可用任何已知液體肥皂。優選的液體肥鬼為基于椰子油的液體肥急?？蓪⒁后w肥急基質的pH調整為適于局部使用的pH。當本發明組合物呈霜劑形式時，可使用任何合適的霜劑基質。優選的霜劑基質為sorbolene霜。也可使用其它霜劑基質。當組合物呈固體肥皂形式時，優選使用合成的肥^基質。優選合成的肥皂基質是因為其性質更適于衰弱皮膚的持續施用，并且其pH更易于控制。適于本發明組合物使用的合成肥皂基質實例包括可自Witco(USA)得到的SynbaseA和SynbaseBW、來自Dove(USA)的SynbaseCommercialBar、來自Dermactif(比利時)的Tensia和來自Zetesap(德國)的pH6-7的SyndetBase。作為這樣的肥皂基質的成分實例，SyndbaseBW包含肉豆蔻酰氨基MEA磺基琥讀酸二鈉(disodiummyristanidoMEAsulphosuccinate)、石更月旨酸、椰油基幾基乙石黃酸鈉(sodiumcocylisethianate)、石蠟、PEG75、硬脂酸鋅和水。當組合物呈糖錠劑形式時，其可包含矯味基質，例如蔗糖和阿拉伯樹膠或西黃蓍膠。當組合物呈洗眼水形式時，其可包含合適的無菌水性或非水性溶媒。添加劑例如緩沖劑、防腐劑(包括殺細菌劑和殺真菌劑，例如乙酸苯汞或硝酸苯汞、苯扎氯胺或氯己定)和增稠劑(例如羥丙曱纖維素)也可包括在內。除了上列任一種成分外，組合物可進一步包含其它作用劑。舉例而言，例如粘合劑、甜味劑、稠化劑、矯味劑、崩解劑、包衣劑、防腐劑、潤滑劑和/或延遲劑等作用劑。這些合適的實例為本領域熟知。已知C18-C24多不飽和脂肪酸易于被空氣氧化。本發明人通過經驗業已發現本發明組合物具有至少2年的有效期。其可通過將抗氧化劑加入到組合物中來延長。本發明組合物可包括或與例如治療劑、抗菌劑和/或抗細菌劑等作用劑共同使用。"治療劑"為用于治療疾病或病癥的作用劑。合適的治療劑為抗生素，例如萬古霉素、青霉素和相關抗生素、曱氧西林、慶大霉素、氯霉素、夫西地酸、利福平等等。其它治療劑包括外科移植物、假體和導管。合適的抗菌劑或抗細菌劑包括Triclosan、Sapoderm、氯己定、聚維酮碘、溴化十六烷基三曱銨、六氯酚、基于次氯酸鹽的抗菌劑或其混合物。其它作用劑可以高達組合物總量的20%重量的量存在于組合物中，更優選達至15%重量。所述其它作用劑的量將視該作用劑的活性而定；然而，本領i或技術人員將易于決定合適的量。本發明組合物優選具有4.8-7.5范圍內的pH。更優選pH在5.8-7.0范圍內。在這些pH范圍內，可施用到皮膚的組合物形式在施用后對受治療者的皮膚或粘膜幾乎不產生刺激。方法本發明提供防止或抑制微生物生長的方法。本文所用"防止"意即殺死微生物。相比之下，"抑制"意即降低或限制微生物生長。舉例而言，抑菌劑抑制細菌生長但不殺死細菌，而殺菌劑殺死細菌。本發明組合物可被描述為抗菌藥。當調配用于施用于表面或用于于水性溶劑中稀釋時，該組合物可被描述為消毒劑。當調配用于施用于受治療者包括人類或非人類動物時，該組合物可被描述為抗菌劑。"生長"意即微生物的大小和/或數目增加?？赏ㄟ^本領域已知任何方法測定孩i生物生長，包括直接法和間接法兩種。舉例而言，直接法包括例如通過系列稀釋和平板計數來測量微生物數目。間接法包括從培養物的濁度或代謝活性來估測微生物的數目?；蛘撸捎门囵B物的干重來測定微生物生長。"樣i生物"(microorganism或microbe)為大小在顯孩t4竟下方可見的任何生物體。微生物包括細菌、病毒、真菌(例如酵母和霉菌)、藻類等等。"細菌"為單細胞生物體，其為細胞壁包圍，其遺傳物質并不由核膜包圍。細菌可為革蘭氏陽性菌或革蘭氏陰性菌、需氧菌、厭氧菌或兼性厭氧菌，可為幾種形狀之一，例如棒狀(桿菌)、球形或橢園形(球菌)、螺旋形(螺菌)、星形或方形。各種細菌可形成對、成鏈、成串或其它群。根據本發明其生長可被防止或抑制的細菌實例包括大腸桿菌(E^c/2eWc/n'aco//)、肺炎克雷"f白氏菌(A7e6w'e〃a/"ewwo"/ae)、單斗亥纟田月包增生李斯特氏菌(丄&ten'awo"ocytoge"&s)、曱氧西林耐藥菌、淺黃奈瑟氏菌(iVe/5^en'"yZavesce"力、4同纟錄#1單月包菌(尸化wcfomo"as1aen/g7'"os1(3)、索爾-畐對命沙門氏菌(》Sa/wo"￡〃aja^/br力、霍沙門氏菌(5^/附o"e〃ac/zo/erae)、粘質沙雷氏菌(5ferra""marcaycms)、金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌(&<3//2>"/ococcz^ep/dem^)、糞鏈球菌(iSVeptococcus々eca叫、尿鏈球菌(》，ococcwsy^ec/謂)和粘膜炎莫拉氏菌(Moraxe〃acata^r/^//"。表1提供了這些細菌的某些特性。表1.<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>"病毒，，非常小，需要電子顯微鏡來觀察，其為非細胞性。病毒粒子含有由僅一種類型核酸(DNA或RNA)組成的核心，核心由蛋白質衣殼包圍。衣殼可為脂類嚢膜圍繞。病毒僅能在其它生物體細胞內繁殖。"真菌"為其細胞具有含細胞遺傳物質并由核膜圍繞的明顯核的微生物。真菌可為單細胞或多細胞。單細胞形式的真菌為酵母。當提及真菌時，酵母為真菌的優選形式。酵母為大于細菌的橢圓形微生物。最典型的真菌為霉菌。霉菌形成菌絲體，其為纏繞在一起的長長的分枝細絲。適用于本發明的真菌實例包括黑曲霉(Am'ger)和白色念玉朱菌(C.cf/Z)/cara)。通過讓包含與碎品烯-4-醇或其衍生物聯合的C8-C24多不飽和脂肪酸或其酯的組合物，與微生物或微生物可與其接觸的表面接觸，或通過將該組合物給予受治療者，可防止或抑制微生物生長。該接觸可以任何合適的方式，可對微生物具有直接或間接影響。舉例而言，組合物本身可影響微生物生長?；蛘?，組合物可降低微生物對表面的附著，或影響微生物培養物的另外組分，藉此影響微生物生長。表面可為4壬<可合適的表面，例如人體或動物體，或無生命的物體。通過將組合物局部和/或口服給予需要治療的對象，可合適地讓微生物與該組合物接觸。或者，可將組合物施用于包含微生物或懷疑或有包含該微生物的風險的無生命表面。術語"表面，，以其最廣泛的意義來使用，不應理解為暗示任何具體的物理尺度。可以任何合適途徑給予組合物，本領域技術人員會易于決定用于待治療病癥的最適途徑和劑量。劑量將由主治醫生或獸醫來判斷，其應視待治療的病癥的特性和狀態、待治療對象的年齡和一般健康狀況、給藥途徑和可能業已給予的早先的治療而定。該組合物可周期性或重復給予有需要的受治療者，可給予至實際或可能的感染部位。舉例而言，若外科傷口業已發生感染或希望防止其感染，則可在傷口上給予組合物，或將組合物給予至傷口和傷口周圍。若鼻道可能發生或業已發生感染，或期望防止其感染，則將組合物給予至鼻道可能是合適的，該組合物可呈鼻用軟膏或鼻噴霧劑形式。若咽喉業已發生感染，或期望防止其感染，則組合物可呈漱喉劑、糖錠劑或噴霧劑形式。合適的預防性治療方案包括用組合物洗滌患者，任選在單獨的抗菌劑治療之后(視組合物的組分而定)。這可在定期或重復基礎上進行。本發明組合物可呈沐浴露形式，或可在應用洗劑后敷上紗布。讓組合物干燥。一天可重復多次該程序，一天3次為宜。也可應用鼻用軟膏或噴霧劑。"疾病"是用于指任何偏離健康的通用術語，其由受治療者所患。"病癥"指機體機能或部分的機能異常?？捎砂珻8-C24多不飽和脂肪酸或其酯的組合物預防或治療的疾病或病癥實例包括蜂窩織炎、壞死性皮下感染(例如壞死性筋膜炎)、膿腫、細菌感染、搔癢癥、皮炎、濕滲、牛皮癬、痤瘡、邦、褥瘙、痱子、皮力夫瑕疵、魚鱗癬、癬和潰瘍、真菌病、皰滲(即感冒瘡、水痘和帶狀皰滲)和寄生蟲感染。本發明方法也可用于改進干燥、易脫落、起皺、老化或光照損傷的皮膚的外觀。其也可用于緩和或減輕疾病或病癥的相關作用，例如疼痛、發癢、腫脹等等。"受治療者"可為哺乳動物。哺乳動物可為人類，或可為家養動物或陪伴動物。盡管尤其設想本發明化合物適用于人類，但其也可應用于獸醫用途，包括治療陪伴動物(例如狗和貓)和家養動物(例如馬、牛和羊)或動物園動物(例如非人類靈長類、貓科動物、犬科動物、?？苿游锖陀刑泐悇游?。除非另外指出，否則本發明采用本領域技術人員能力范圍內的常規化學和微生物學技術。這樣的技術為技術人員所熟知，其在文獻中有充分的解釋。無疑應該理解，本發明并不限于本文所述具體的材料和方法，因為它們可改變。也應該理解，本文所用術語僅為了闡述具體實施方案，并非意欲限制本發明范圍，本發明范圍將僅由后附權利要求來限制。當表述數值范圍時，無疑應該理解該范圍包括范圍的上限和下限，和介于這些上限和下限之間的所有數值。盡管與本文所述相似或等同的任何材料和方法可用于實施或測試本發明，但現在通過僅參考下面的非限制性實施例和附圖來詳細闡述優選的材料和方法。實施例1.a-亞麻酸的最小抑制濃度測定進行以下試驗測定抑制三種細菌菌株(其為期需用抗微生物組合物抑制的代表性微生物)生長所需的最小a-亞麻酸濃度。試馬全結果表明，相應組合物具有低至0.1%的低水平。按以下方案稀釋90%的a-亞麻酸樣品，以測試抗細菌的最小有效濃度。用SigmaAldrich的大豆胰蛋白胨肉湯將a-亞麻酸稀釋為表2A-2F中所示的稀釋度。用大約106個該類試驗微生物接種各個稀釋樣品，在37。C溫育48小時。試驗微生物為金黃色葡萄球菌、霍亂沙門氏菌、MRSA、大腸桿菌、化膿性鏈球菌(S."ogwes)和粘膜炎莫拉氏菌。包括作為對照的未接種的肉湯。溫育期后檢查各個肉湯的細菌生長，通過肉湯的濁度來表示。將各肉湯樣品進行繼代培養以確證試驗孩i生物的存在。達到抑制試驗微生物的最高系列稀釋度被認為是最小抑制濃度(MIC)。每一試驗微生物的各個系列稀釋液的濁度示于表2A、2B、2C、2D、2E和2F中。表2A試驗微生物金黃色葡萄球菌ATCC6538<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>2%溶液<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>實施例3.包含a-亞麻酸的組合物的抗微生物活性對實施例2的1%溶液進行試驗以說明這樣的溶液可有效防止革蘭氏陽性和革蘭氏陰性兩種細菌的生長。用懸浮試驗測試了1%a-亞麻酸溶液對MRSA(革蘭氏陽性，兼性厭氧菌)、霍亂沙門氏菌(革蘭氏陰性，需氧菌)和銅綠假單胞菌(革蘭氏陰性，厭氧菌)的殺菌效果。按以下程序實施懸浮試驗1.用標準平板計數技術測定包含1%a-亞麻酸和對照微生物培養物的各試驗微生物培養物的起始微生物濃度。各個培養物的微生物濃度以cfb/mLi己錄。2.在所期需的時間點，取出各培養物樣品，用標準平板計數技術測定各培養物的微生物濃度。濃度以cfli/mL記錄。3.通過將試驗微生物隨時間的cfli/mL差異和對照孩么生物培養物在同樣時間內的cfii/mL差異進行比較，計算a-亞麻酸引起的殺菌。/。。每一試驗使用新鮮細菌培養物和溶液，結果以二次重復試驗的幾何平均值來表示，如表3所示。表3a-亞麻酸的殺菌效果<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>注釋:結果為二次重復試驗的幾何平均值。也對化膿性鏈球菌進行了試驗。對該微生物的結果表明在30分鐘內殺菌％為87.7%。進一步對大腸桿菌(革蘭氏陰性)和粘膜炎莫拉氏菌(革蘭氏陰性)進行了試驗。這些結果和本實施例所試驗的所有微生物的結果示于圖1和2(用兩種衡量標準一生物體計數對數減少和%減少)。實施例4.包含a-亞麻酸和碎品烯-4-醇的組合物將含有1%a-亞麻酸和1%薛品烯-4-醇的組合物制備為沐浴露、表面噴霧劑、外用軟膏和鼻用軟膏形式。組合物的組分概述于表4A、4B、4C和4D中。Melaleucol為商業上可得到的最少為99%純度的碎品烯-4-醇，其具有1.8:1-2.4:1的手性+/-對映體比例。表4A沐浴露<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>表4B表面噴霧劑<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>表4C外用軟膏<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>表4D鼻用軟膏<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>實施例5.包含a-亞麻酸和路品烯-4-醇的組合物的抗微生物活性對實施例4的組合物的抗微生物活性進行了試驗。下面所示的結果表明，該組合物在防止革蘭氏陽性細菌、革蘭氏陰性細菌和真菌生長方面極為有效。在室溫用實施例3所述懸浮試驗測試所述組合物對以下生物體的抗微生物活性金黃色葡萄球菌大腸桿菌銅綠假單胞菌白色念珠菌黑曲霉淺黃奈瑟氏菌MRSA沐浴露的結果示于表5A和5B中。表5A不同接觸時間的存活結果(cfu/mL)<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>表6A不同接觸時間的存活結果(cfii/mL)<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>鼻用軟膏結果示于表^7A和7B中。表7A不同接觸時間的存活結果(cfii/mL)<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>表8A不同接觸時間的存活結果(cfli/mL)<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>表8B不同接觸時間的對數減少(Log1Q)<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>實施例6.a-亞麻酸和萜品烯-4-醇的協同活性用上面實施例3所概述的懸浮試驗，測定單獨的和聯合的a-亞麻酸和碎品烯-4-醇的抗孩i生物活性。制備存于水的1%a-亞麻酸溶液，以測定該單獨藥物的活性。該溶液以溶液A表示。在與溶液A接觸給定4妄觸時間后的微生物回收率估測結果示于以下表9A中。制備存于水的1%萜品烯_4-醇(具體為Melaleucol),以測定該單獨藥物的活性。該溶液以溶液B表示。在與溶液B接觸給定接觸時間后的^t生物回收率估測結果示于以下表9B中。制備存于水的含P/。a-亞麻酸和1%萜品烯-4-醇(具體為Melaleucol)的組合溶液，以測定該組合的活性。該溶液以溶液c表示。在與溶液C接觸給定接觸時間后的微生物回收率估測結果示于以下表9C中(就存活的微生物回收率水平而言)和Log1Q減少。表9A與包含單獨的P/。a-亞麻酸的溶液A組合物接觸不同時間的回收率結果<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>CFU-菌落形成單位<=小于表9B與溶液B接觸不同時間的回收率結果<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>CFU-菌落形成單位<=小于表9C與溶液C接觸不同時間的回收率結果<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table><=小于>=大于可觀察到，a-亞麻酸和萜品烯4-醇二者為有效抗微生物藥。此外，可觀察到在01-亞麻酸和萜品烯-4_醇之間有協同抗微生物效果，因為在30分鐘后觀察到存活的銅綠假單胞菌減少2xlog1Q，相比之下，單用a-亞麻酸或萜品烯4-醇減少1xLog1Q。與各組分單用比較，這相當于抗微生物效果增加至10倍，大于從使用這兩個組分的相加效應得到的2倍效果。對于本領域技術人員顯而易見的是，盡管為了清楚和理解的目的，本發明業已以若干細節來闡明，但在不偏離本說明書所揭示的發明概念的范圍的情況下，可對本文所述實施方案和方法進行各種^修改和改進。權利要求1.組合物，其包含C8-C24多不飽和脂肪酸或其酯和辟品烯-4-醇或其衍生物。2.權利要求1的組合物，其中所述C8-C24多不飽和脂肪酸或其酯為a-亞麻酸。3.權利要求2的組合物，其中所述a-亞麻酸呈基本純形式。4.權利要求1到3中任一項的組合物，其中所述萜品烯-4-醇或其衍生物由萜品烯-4-醇構成。5.權利要求4的組合物，其中所述萜品烯-4-醇呈基本純形式。6.權利要求1-5中任一項的組合物，其中所述組合物包含0.1%-50%重量的C8-C24多不飽和脂肪酸或其酯。7.權利要求6的組合物，其中所述組合物包含濃度為0.1-20%w/w的C8-C24多不飽和脂肪酸。8.權利要求1-7中任一項的組合物，其中所述組合物包含0.1。/。-5%的所述辟品烯-4-醇或其衍生物。9.權利要求7的組合物，其中所述組合物包含0.25%-5%的所述碎品烯-4-醇或其衍生物。10.前述權利要求中任一項的組合物，其中所述C8-C24多不飽和脂肪酸或其酯與萜品烯-4-醇或其衍生物的比例為1:5-5:1。11.權利要求10的組合物，其中所述比例為l:2-2:1。12.權利要求1-11中任一項的組合物，其中所述組合物呈洗劑、混懸劑、溶液劑、噴霧劑、乳劑、糊劑、泡沫、洗眼水、軟膏劑、液體肥皂、霜劑、固體肥皂、漱口劑、軟錠劑或糖錠劑、凝膠劑、紙巾、生發油、洗發劑或膠凍形式。13.權利要求12的組合物，其中所述組合物呈沐浴露、表面噴霧劑、紙巾、外用軟膏或鼻用軟膏形式。14.權利要求13的組合物，其中所述組合物包含0.1°/。-5%的C8-C24多不飽和脂肪酸和0.1%-5%的碎品烯-4-醇。15.前述權利要求中任一項的組合物，其中所述pH在4.8-7.5范圍內。16.前述權利要求中任一項的組合物，其中所述組合物為消毒劑組合物。17.防止或抑制細菌生長的方法，所述方法包^"讓包含C8-C24多不飽和脂肪酸或其酯和碎品烯-4-醇或其衍生物的組合物與表面接觸的步驟。18.權利要求17的方法，其中所述組合物如權利要求2-16中任一項所定義。19.權利要求17或18的方法，其中所述方法防止或抑制革蘭氏陰性菌和革蘭氏陽性菌的生長。20.權利要求17-19中任一項的方法，其中所述方法防止或抑制耐曱氧西林金黃色葡萄球菌(&ap/^/ococcws的生長。21.C8-C24多不飽和脂肪酸或其酯和碎品烯-4-醇或其衍生物在制備用于防止或抑制細菌生長的組合物中的用途。22.權利要求21的用途，其中所述組合物為用于防止或抑制革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌的生長的組合物。23.權利要求21或22的用途，其中所述C8-C24多不飽和脂肪酸或其酯為a-亞麻酸。24.權利要求23的用途，其中所述a-亞麻酸呈基本純形式。25.權利要求21-24中任一項的用途，其中所述碎品烯-4-醇或其衍生物由碎品烯-4-醇構成。26.權利要求25的用途，其中所述萜品烯-4-醇呈基本純形式。27.權利要求21-26中任一項的用途，其中所述細菌為耐曱氧西林金黃色葡萄球菌。28.預防或治療由細菌引起的疾病或病癥的方法，所述方法包括將包含C8-C24多不飽和脂肪酸或其酯、萜品烯-4-醇或其^^生物和載體的組合物給予有需要的受治療者這一步驟。29.權利要求28的方法，其中所述組合物如權利要求2-16中任一項所述。30.權利要求28或29的方法，其中所述組合物局部給予。31.權利要求28-30中任一項的方法，其中所述方法預防或治療由耐曱氧西林金黃色葡萄球菌引起的疾病或病癥。全文摘要本發明提供包含諸如α-亞麻酸的C8-C24多不飽和脂肪酸或其酯和萜品烯-4-醇或其衍生物的組合物。所述組合物具有廣譜抗菌組合物活性。文檔編號A61K31/202GK101146526SQ200680008935公開日2008年3月19日申請日期2006年1月20日優先權日2005年1月20日發明者A·沃特斯基,D·E·伯德,F·帕勒莫,P·A·帕勒莫,R·哈丁,T·摩岡申請人:凱班股份有限公司