專利名稱：透皮透粘膜局部麻醉止痛劑及其凝膠性制劑的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種局部麻醉止痛藥，特別涉及一種含有布比卡因類化合 物、氮酮類化合物和薄荷醇的透皮透粘膜局部麻醉止痛劑及其凝膠性制劑 的制備方法。
背景技術(shù)：
瑞典阿斯持拉公司發(fā)明的表面麻醉劑恩納乳膏(EMLA cream)屬水包 油制劑lg恩納乳膏含25mg鹽酸利多卡因(Lidocaine Hydrochloride) 和25mg丙胺卡因(Prilocaine HCL )。此藥能滲透完整皮膚，用藥時(shí)不 必注射，免除了施藥時(shí)的針刺痛苦，相對于之前的注射局麻藥有很大的進(jìn) 步。近20年來，已在全世界范圍內(nèi)廣泛應(yīng)用，現(xiàn)今我國藥廠仍在仿制。
但此藥有不少缺點(diǎn)在正常皮膚上麻醉的最大深度為5mm，深度不夠。 止痛起效時(shí)間平均為45分鐘，太慢。此外還有些不良反應(yīng)。瑞典阿斯持 拉公司同期推出的恩納貼片(EMLA disc)也存在同樣的問題。
2004年1月21日公告的、公告號為CN 1135104C，名稱為"用于外 用的局部麻醉藥"的中國發(fā)明專利和2007年7月25日公開，公開號為CN 101002759A,名稱為"鹽酸利多卡因和薄荷醇的透皮貼片"的中國發(fā)明專 利申請，由于采用鹽酸利多卡因?yàn)橹魉?，存在與恩納乳膏類似的缺陷。
以鹽酸布比卡因(B叩ivacaine Hydrochloride)為代表的布比卡因 類化合物局麻藥的局麻效能比上述鹽酸利多卡因強(qiáng)4倍，安全范圍也比利 多卡因大，沒有血管擴(kuò)張作用、血液內(nèi)濃度低、體內(nèi)蓄積少、毒副反應(yīng)少、
對局部組織無刺激、局麻時(shí)間長(利多卡因一次用藥可維持麻醉1-2小時(shí)， 布比卡因一次用藥可維持麻醉5-6小時(shí))。但是布比卡因的滲透性較差， 現(xiàn)有劑型局限于注射液。
目前還沒有人把布比卡因類化合物和薄荷醇和氮酮類化合物三者合 用做成水溶性的高效低毒透皮透粘膜制劑，用于皮膚及粘膜的局部麻醉和 止痛。
目前還沒有人把布比卡因類化合物和薄荷醇和氮酮類化合物和卡波 姆四者合用做成水凝膠的高效低毒透皮透粘膜緩釋劑，用于皮膚及粘膜的 局部麻醉和止痛。
目前還沒有人把布比卡因類化合物和薄荷醇和氮酮類化合物和其它 有關(guān)物質(zhì)合用而制成其它劑型的透皮透粘制劑用于有關(guān)目的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是如何克服現(xiàn)有局麻藥物的上述缺陷，提供 一種起效快、藥效長、不必注射施用的透皮透粘膜局部麻醉止痛劑及其凝 膠性制劑的制備方法。
為解決上述技術(shù)問題，本透皮透粘膜局部麻醉止痛劑，包括布比卡 因類化合物、氮酮類化合物和薄荷醇。
所述布比卡因類化合物包括鹽酸布比卡因(BUPIVACA頂E HYDROCHLORIDES鹽酸左布比卡因(levob—acaine HCL)、羅呱卡因 (r叩ivacaine)及它們的衍生物。氮酮類化合物包括氮酮(Azone)、月 桂氮卓酮(Laurocapram)、新氮酮(1-CYCLOHEXENYLACETONITRILE)及它
們的衍生物。由于本透皮透粘膜局部麻醉止痛劑外涂、外敷使用，故三種 藥物的含量可以更高，含量越高，藥效越強(qiáng)、持續(xù)越長，但太高也沒必要。 本領(lǐng)域的技術(shù)人員可根據(jù)需要，確定三種藥物的適當(dāng)用量。
如此設(shè)計(jì)，氮酮類化合物能加快藥物透皮吸收速度(2。/。Azone能提 高利多卡因透皮作用L99倍，提高布比卡因透皮作用2.11倍)，1%薄荷 醇與Azone合用時(shí)，比兩者單用更強(qiáng)，二者合用，能對布比卡因類化合物 以起到很好的助滲作用。本透皮透粘膜局部麻醉止痛劑使用時(shí)，20分鐘 左右就可起效，甚至更快(粘膜使用，IO分鐘內(nèi)就可起效)，藥效可長達(dá) 5-10小時(shí)或更長時(shí)間。
作為優(yōu)化，每100 ml本透皮透粘膜局部麻醉止痛劑中含有2~5克 布比卡因類化合物、2克氮酮類化合物、l克薄荷醇。實(shí)踐證明，上述含 量就可以達(dá)到很好的麻醉效果。
作為優(yōu)化，所述布比卡因類化合物優(yōu)選為鹽酸左布比卡因、所述氮酮 類化合物優(yōu)選為新氮酮。
鹽酸左布比卡因毒性小，而新氮酮(1-CYCLO服XENYLACETONITRILE) 比月桂氮卓酮的透皮率高20%。如此配比，較果好。
作為優(yōu)化，其為含有適量乙醇、丙二醇的水溶性的局部麻醉用透皮霉 粘膜制劑。如此設(shè)計(jì)，適合噴霧、涂布、包敷等用藥方式。
作為優(yōu)化，其為含有適量乙醇、丙二醇和卡波姆，并由氫氧化鈉中 和的凝膠性局部麻醉用透皮粘膜制劑，具有緩釋作用。
卡波姆(Carbomer)是一種無毒無刺激性且與皮膚有良好耦合性的 水凝膠基質(zhì)。用它與鹽酸布比卡因和新氮酮和薄荷醇共同組成的長效的透 皮透粘膜局麻止痛劑，已經(jīng)通過臨床證實(shí)。
制備上述凝膠性透皮透粘膜局部麻醉止痛劑的方法，包括下述步驟:
1. 將2-5克鹽酸左布比卡因溶入15-20ml水中，得A溶液；
2. 向50ml水加入1.5g卡波姆，攪拌溶解，得B溶液；
3. 上述A、 B兩液混合搖勻，并加入5ml乙醇、20ml丙二醇，得
溶液C;
4. 向溶液C中加入lg薄荷醇、2g新氮酮，搖勻后得溶液D;
5. 用質(zhì)量濃度為18。/oNaOH水溶液中和溶液D至ra^，并加水至 100 ml，攪拌均勻即可。
本透皮透粘膜局部麻醉止痛劑具有起效快、作用強(qiáng)、維持時(shí)間久、副 作用少等諸多優(yōu)點(diǎn)，各方面都比恩納乳膏優(yōu)越。適用于人體皮膚、粘膜的 外科手術(shù)、器械檢査時(shí)作麻醉止痛之用，也可用于皮膚、粘膜疾患各種慢 性急性疼痛的對癥治療。本發(fā)明經(jīng)臨床觀察，上述優(yōu)點(diǎn)己經(jīng)得到證實(shí)。
具體實(shí)施例方式
下面對本發(fā)明作進(jìn)一步說明 實(shí)施例1、制備取鹽酸左布比卡因2克、薄荷醇1克和新氮酮2
克配成100ml水溶劑。此水溶劑可作局部噴霧、涂布、包敷用藥。 用實(shí)施例1所得水溶劑，進(jìn)行下列手術(shù)前的麻醉。
一、采用包敷法為五人作割包皮手術(shù)前的麻醉其中
兩人20分鐘后起效， 一人藥效維持了五小時(shí)，另一人藥效維持了 5. 5 小時(shí)；
兩人22分鐘后起效， 一人藥效維持了六小時(shí)、另一人藥效維持了七 小時(shí)；
一人24分鐘后起效，藥效維持了維持五小時(shí) 二、 采用藥液涂布法為四人作尿道口粘膜尖銳濕疣手術(shù)前的麻醉， 其中-
兩人10分鐘后起效，兩人12分鐘后起效；1人藥效維持了 1小時(shí)，
1人藥效維持了 1小時(shí)15分、1人藥效維持了 1小時(shí)16分，1人藥效維 持了 1小時(shí)40分。
三、 采用噴霧為兩人進(jìn)行口腔粘膜手術(shù)前的麻醉，其中
一人8分鐘后起效， 一人10分鐘后起效。1人藥效維持了 1小時(shí)， l人藥效維持了 1小時(shí)10分。
實(shí)施例2、制備凝膠性透皮透粘膜局部麻醉止痛劑， 包括下述步驟.-
1. 將3克鹽酸左布比卡因溶入15-20ml水中，得A溶液；
2. 向50ml水加入1.5g卡波姆，攪拌溶解，得B溶液；
3. 上述A、 B兩液混合搖勻，并加入5ml乙醇、20ml丙二醇，得
溶液C;
4. 向溶液C中加入lg薄荷醇、2g新氮酮，搖勻后得溶液D;
5. 用質(zhì)量濃度為18。/。NaOH水溶液中和溶液D至ra二7，并加水至 100 ml，攪拌均勻即可。
用實(shí)施例2所得凝膠性透皮透粘膜局部麻醉止痛劑為五名陰莖包皮 患者施行術(shù)前麻醉， 一名涂布麻醉，五分鐘涂藥一次，涂藥三次，三十五 分鐘后起效，維持藥效三小時(shí)。四名包敷用藥，三十分鐘至三十八分鐘 起效，維持藥效五至六小時(shí)。無不良反應(yīng)。二例尿道粘膜涂布麻醉，起效 時(shí)間分別為十分鐘、十一分鐘；藥效分別維持二小時(shí)十分、三小時(shí)三十分。
實(shí)施例3、取鹽酸左布比卡因5克、新氮酮2克和薄荷醇1克，加
入適量乙醇、乙二醇，最后加水配成100ml水溶劑。(乙醇、乙二醇的用 量本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以根據(jù)需要確定，如可將二者的重量濃度均控制在 20%左右)。
分別用鹽酸布比卡因、羅呱卡因或其他布比卡因類化合物、衍生物 替代鹽酸左布比卡因，分別用月桂氮卓酮、氮酮、或其他氮酮類化合物、 衍生物替代新氮酮，制備的透皮透粘膜局部麻醉止痛劑均具有同樣的優(yōu)點(diǎn) 和特性。詳情略！
在使用本透皮透粘膜局部麻醉止痛劑過程中，本發(fā)明人也使用過包 括恩納乳膏在內(nèi)的多種其他局部麻醉劑。恩納乳膏起效時(shí)間至少要半個(gè)小 時(shí)，藥效持續(xù)時(shí)間不超過1小時(shí)。本透皮透粘膜局部麻醉止痛劑起效快、 作用強(qiáng)、維持時(shí)間久、副作用少，各方面都比恩納乳膏等現(xiàn)有局麻劑優(yōu)越。
權(quán)利要求
1、一種透皮透粘膜局部麻醉止痛劑，包括布比卡因類化合物、氮酮類化合物和薄荷醇，所述布比卡因類化合物包括鹽酸布比卡因、鹽酸左布比卡因、羅呱卡因及它們的衍生物；氮酮類化合物包括氮酮、月桂氮卓酮、新氮酮及它們的衍生物。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的透皮透粘膜局部麻醉止痛劑，其特征在于每100 ml本透皮透粘膜局部麻醉止痛劑中含有2 5克布比卡因類化 合物、2克氮酮類化合物、1克薄荷醇。
3、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的透皮透粘膜局部麻醉止痛劑，其特征在于所述布比卡因類化合物優(yōu)選為鹽酸左布比卡因、所述氮酮類化合物 優(yōu)選為新氮酮。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1或2或3所述的透皮透粘膜局部麻醉止痛劑，其特征在于其為含有適量乙醇、丙二醇的水溶性的局部麻醉用透皮粘 膜制劑。
5、 根據(jù)權(quán)利要求3所述的透皮透粘膜局部麻醉止痛劑，其特征在于其為含有適量乙醇、丙二醇、卡波姆，并由氫氧化鈉中和的凝膠性 的局部麻醉用透皮粘膜制劑。6、 一種制備權(quán)利要求5所述的凝膠性透皮透粘膜局部麻醉止痛劑的方法，包括下述步驟1. 將2-5克鹽酸左布比卡因溶入15-20ml水中，得A溶液；2. 向50ml水加入1.5g卡波姆，攪拌溶解，得B溶液；3. 上述A、 B兩液混合搖勻，并加入5ml乙醇、20ml丙二醇， 得溶液C;4. 向溶液C中加入lg薄荷醇、2g新氮酮，搖勻后得溶液D;5. 用質(zhì)量濃度為18%NaOH水溶液中和溶液D至PH=7，并加水至 100 ml，攪拌均勻即可。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種透皮透粘膜局部麻醉止痛劑及其凝膠性制劑的制備方法。本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是如何提供一種起效快、藥效長、不必注射施用的透皮透粘膜局部麻醉止痛劑及其凝膠性制劑的制備方法。本透皮透粘膜局部麻醉止痛劑，包括布比卡因類化合物、氮酮類化合物和薄荷醇，所述布比卡因類化合物包括鹽酸布比卡因、鹽酸左布比卡因、羅呱卡因及它們的衍生物；氮酮類化合物包括氮酮、月桂氮卓酮、新氮酮及它們的衍生物。本透皮透粘膜局部麻醉止痛劑具有起效快、作用強(qiáng)、維持時(shí)間久、副作用少等諸多優(yōu)點(diǎn)。適用于人體皮膚、粘膜的外科手術(shù)、器械檢查時(shí)作麻醉止痛之用，也可用于皮膚、粘膜疾患各種慢性急性疼痛的對癥治療。
文檔編號A61K31/133GK101357116SQ20071002957
公開日2009年2月4日 申請日期2007年8月3日 優(yōu)先權(quán)日2007年8月3日
發(fā)明者譚國梁, 譚曉雯 申請人:譚國梁